Las adipoquinas y la acción de la insulina

Las diversas funciones sistémicas del tejido adiposo son mediadas por hormonas y citoquinas –colectivamente conocidas como adipoquinas- derivadas de los adipocitos o de las células vasculares del estroma de la matriz  del tejido adiposo incluyendo pre-adipocitos, fibroblastos y macrófagos.  Varias adipoquinas han sido asociadas con el desarrollo de  resistencia a la insulina  y por consiguiente  con la fisiopatología de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2.  El factor de necrosis tumoral–α (TNF-α) es una citoquina proinflamatoria derivada principalmente de los macrófagos y asociada con  la resistencia a la insulina en roedores y humanos.  La desregulación  de la señal de la insulina y del metabolismo de los ácidos grasos son mecanismos que subyacen  a la resistencia a la insulina inducida por el TNF-α.  La resistina  es una hormona asociada con  hiperglucemia,  inflamación y  secreción de otras citoquinas como la interleuquina 6 (IL-6) que, a su vez, es una adipoquina  capaz de inducir resistencia a la insulina in vitro e in vivo en roedores.  En los humanos, el rol de la resistina es controversial y muchos estudios han fracasado en su intento de demostrar una asociación de los niveles circulantes de resistina con resistencia a la insulina.  Mientras estas adipoquinas pro-inflamatorias son asociadas con la resistencia a la insulina, otras adipoquinas –leptina, adiponectina y adipolina-  son asociadas positivamente  con la sensibilidad a la insulina.

La insulina interviene en la mayoría  de procesos metabólicos pero su principal rol es en la homeostasis de la glucosa. La insulina, secretada en respuesta a los niveles elevados de glucosa sanguínea por las células β del páncreas, actúa  estimulando la captación de glucosa en tejidos blanco (músculo, hígado y tejido adiposo) y suprimiendo la producción hepática de glucosa para restablecer los valores normales de la glucemia. En el estado fisiológico normal, la insulina se une  y activa receptores en la superficie celular lo que  provoca la fosforilación de los sustratos  del receptor de insulina (IRS 1 y 2). Las proteínas IRS fosforiladas se asocian con -y activan-  la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)  lo que permite a la subunidad catalítica de la kinasa  convertir al IP₂ en IP₃. El IP₃ activa la proteína kinasa dependiente de  3-fosfoinositido-1/2 (PDK ½) para iniciar la señal Akt dependiente de PI3K, la cual facilita la captación de glucosa en la célula mediante la translocación de transportadores de glucosa (GLUT4) a la membrana plasmática.  La resistencia a la insulina se caracteriza por  la incapacidad del músculo, el hígado y el tejido adiposo  para responder a la inulina, lo cual resulta en niveles elevados de glucosa sanguínea de una manera sostenida. Defectos en la transducción de la señal de insulina y sus efectos sobre el transporte y el metabolismo celular de la glucosa han sido asociados con el progreso de la resistencia a la insulina.

La leptina  es una proteína (16 kDa) secretada por los adipocitos que regula la ingesta de alimentos y el gasto de energía además de sus efectos sobre la reproducción, la regulación del sistema inmune y  de otros sistemas endocrinos. Los ratones que carecen del gen ob (o lep)  son obesos con un peso hasta  tres veces mayor que el de ratones normales. La inyección de leptina en ratones normales causa reducción de la ingesta de alimentos, pérdida de peso, incremento de la actividad física y termogénesis.   La leptina, es considerada  un “adipostato”,  por cuanto sus niveles circulantes reflejan el grado de adiposidad y su liberación por los adipocitos induce en el cerebro la supresión  de la ingesta de alimentos y el incremento del gasto de energía. Sin embargo, es conveniente señalar que los niveles de leptina pueden actuar como una excelente señal de disminución de los depósitos de energía en el ayuno, pero en el estado obeso los elevados niveles circulantes de leptina ofrecen poca protección contra la obesidad porque el desarrollo de resistencia a la leptina   facilita la ganancia de peso.

La relación precisa entre  leptina y sensibilidad a la insulina es todavía incierta a pesar de que  en los últimos años se han obtenido avances significativos. Insulina y leptina  constituyen el eje adipo-insular que contribuye a la regulación de los nutrientes y el balance energético en el cuerpo. La leptina ejerce un efecto positivo, similar a la insulina, sobre el metabolismo de la glucosa y suprime la secreción de insulina en un asa de retroalimentación negativa donde la insulina estimula la liberación de leptina. Por tanto, la desregulación del eje adipo-insular puede contribuir a la progresión  de la resistencia a la insulina.

Los estudios con roedores han demostrado que la leptina es  un potente supresor del apetito lo que resulta en una considerable pérdida de peso.  Varios estudios han demostrado que la administración aguda de leptina en ratones mejora el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina bajo condiciones diversas, incluyendo ayuno e hiperinsulinemia. Por otra parte, la terapia crónica de leptina en humanos con lipodistrofia severa y resistencia a la insulina  restaura la acción de la insulina y reduce marcadamente los niveles intracelulares de lípidos en hígado y músculo.  Ahora bien, ¿cuánto del efecto de la leptina sobre la sensibilización  a la insulina es mediado centralmente?  Un estudio reciente reporta que la alteración  de la señal PI3K en el hipotálamo podría  ser el mecanismo que subyace al efecto de la leptina  sobre la sensibilidad a la insulina. Adicionalmente,  es bastante conocido que la activación de la proteína kinasa activada por AMP (AMPK) por la leptina, particularmente en músculo,  contribuye significativamente al mecanismo de sensibilización a la insulina y los efectos centrales de la leptina sobre el balance energético  están asociados con la activación de la AMPK hipotalámica. La AMPK es un sensor metabólico regulado a través del estado redox  de la célula  y su activación es estimulada en el estado de ayuno, el ejercicio o el estrés celular por el incremento de la relación AMP/ATP. La AMPK inhibe rutas anabólicas (consumen ATP) a través de la fosforilación  de enzimas metabólicas y la regulación  de la expresión de proteínas y genes.  La acción de la leptina  de reducir   los niveles de lípidos plasmáticos y de los depósitos  de lípidos en los tejidos no adiposos  implica un rol de la leptina  en la prevención de la acumulación ectópica de lípidos que también  puede estar  involucrado en el mecanismo de mejora de la sensibilidad a la inulina.

La adiponectina es codificada por el gen ADIPOQ y la forma de alto peso molecular es conocida como una importante hormona sensibilizadora  de la insulina que actúa a través de dos receptores distintos AdipoR1 y adipoR2. Los estudios en roedores han revelado  que la adiponectina tiene  funciones anti-aterogénica, anti-inflamatoria y sensibilizadora de la insulina. La adiponectina es la adipoquina de mayor expresión  en el plasma, sin embargo, los individuos obesos más que altas concentraciones exhiben niveles relativamente bajos de adiponectina. Esto constituye una paradoja, pues  cabría esperar que una hormona secretada sólo por el tejido adiposo aumentara en la medida que crece la masa de tejido adiposo. La desregulación de la adiponectina en la obesidad sugiere una relación de la hormona con la sensibilidad a la insulina. En efecto, la hipoadiponectinemia  está fuertemente relacionada  con la incidencia de dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2. La adiponectina  funciona en un asa de retroalimentación  con citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α e IL-6 en la que cada uno  regula la expresión  de los otros. La sobre nutrición y la hiperglucemia pueden provocar  la activación de la señal inflamatoria alterando la delicada regulación  de moléculas pro y anti-inflamatorias. El incremento de TNF-α e IL-6 puede reducir la liberación de adiponectina, generando mayor  susceptibilidad al desarrollo  de resistencia a la insulina.

La expresión del gen ADIPOQ es regulada por el PPARγ (peroxisome proliferator activating receptor γ). La regulación del gen de la adiponectina, vía PPARγ, por drogas anti-diabéticas como las tiazolidinedionas (TZDs)  es un mecanismo que contribuye  a mejorar la sensibilidad a la insulina como ha sido demostrado en roedores y humanos tratados con TZDs. La adiponectina, igual que la leptina, estimula la actividad AMPK y la oxidación de ácidos grasos. La adiponectina regula proteínas involucradas  en la oxidación y el transporte de los ácidos grasos lo cual  resulta en la disminución de  los triglicéridos  en músculo e hígado. La pérdida de adiponectina  esta asociada con una reducción  de la oxidación de ácidos grasos y por consiguiente con un incremento de los niveles plasmáticos y tisulares de ceramidas y diacilglicerol, compuestos  que han sido involucrados en  la inhibición de la señal de la insulina.  La adiponectina, además de sus efectos beneficiosos sobre la acción de la insulina, también actúa sobre las células β del páncreas promoviendo su función y supervivencia.

La adipolina (gen FAM132A/TRP12), conocida también como factor derivado del tejido adiposo sensibilizador de la insulina,  es una adipoquina recientemente caracterizada con roles en el control de la glucemia y la sensibilidad a la insulina. La administración de adipolina produce mejora de la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa, así como también reducción de la adiposidad y la inflamación  en  animales obesos y diabéticos. Adicionalmente, la adipolina  reduce la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo y disminuye la presencia de citoquinas pro-inflamatorias implicadas en el desarrollo de resistencia a la insulina. Esto sugiere una acción anti-inflamatoria de la adipolina, contrarrestando la inflamación crónica que a menudo acompaña a la obesidad y la resistencia a la insulina. Los ratones con obesidad inducida por dieta  exhiben niveles elevados  de la pro.proteína  convertasa, furina,  asociada con la inflamación crónica de la obesidad.  El incremento de furina en el tejido adiposo de ratones obesos  resulta en una mayor proporción  de la forma clivada  de la adipolina, la cual es menos efectiva en estimular la señal insulina y por tanto menos efectiva  en mejorar la sensibilidad a la inulina. Es de hacer notar que la citoquina pro-inflamatoria TNF-α es procesada por una enzima convertasa (TACE) que depende de la furina para su maduración. Entonces, los elevados niveles de furina en los ratones obesos facilitan el incremento  de la producción de TNF-α  mediada por la TACE, provocando un estado de inflamación crónica y menor liberación de adipolina y adiponectina. Esto podría ayudar a explicar los sorprendentes bajos niveles circulantes de adiponectina y adipolina en los individuos obesos.

Existen muy pocos estudios sobre  los niveles de adipolina en humanos. Un estudio con niños pre-puberales reporta la reducción  de la expresión del gen FAM132A asociada con obesidad. Otro estudio  revela la disminución de los niveles circulantes  -y la expresión en el tejido adiposo- de adipolina en mujeres con  ovarios poliquísticos, una condición asociada con obesidad y diabetes mellitus tipo 2. La adipolina aumenta la señal  de la insulina dependiente de PI3K incrementando la fosforilación de las proteínas  IRS, Akt  y MAPK. Mientras las rutas de señalización que median la acción de la adipolina son cada vez más  conocidas, menos se sabe acerca del control de los niveles sistémicos de la hormona. Un estudio reciente describe que el promotor FAM132A  está unido y regulado in vivo por el represor transcripcional KLF3 (Krüppel-like Factor 3) por lo que los ratones deficientes en KLF3 exhiben niveles significativamente elevados de adipolina.  El KLF3, como la AMPK, es regulado fuertemente por el estado redox de la célula, por lo que el estímulo de la expresión y secreción de adipolina  mediado por la inhibición del KLF3 puede no ser una simple coincidencia.

Knights AJ et al (2014). Adipokines and insulin action. A sensitive issue.  Adipocyte 3 (2): 1-9.