Función endocrina del tejido adiposo

En 1994, la leptina fue identificada como una hormona (adipoquina) secretada por el tejido adiposo que exhibe potentes efectos anoréxicos. Esto definió como un órgano endocrino al tejido adiposo blanco, el más efectivo sitio de almacenamiento de lípidos del cuerpo. En las dos décadas siguientes, otras adipoquinas (adiponectina, resistina, etc.) fueron identificadas como reguladores críticos  de la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Actualmente la lista  de adipoquinas continúa  creciendo. Las adipoquinas median  las relaciones del tejido adiposo con otros órganos metabólicos  como el hígado, el músculo, el páncreas y el sistema nervioso central.  A finales del siglo XX se demostró que el tejido adiposo también secreta factor de necrosis tumoral α (TNFα), una citoquina proinflamatoria típicamente producida por células inmunes, que juega un rol directo en la resistencia a la insulina inducida por la obesidad. Este hallazgo fue el primer vínculo funcional entre la obesidad y la inflamación, marcando el inicio del concepto de inflamación metabólica, ampliamente aceptado actualmente como una importante conexión entre la obesidad y sus complicaciones.  Después del TNFα, se demostró que el tejido adiposo produce un conjunto de citoquinas y quimioquinas  como la IL6 y el MCP1 que regulan, positivamente o negativamente, el metabolismo sistémico de la glucosa y los lípidos. En vista de que algunas adipoquinas también exhiben características de citoquinas, estos dos grupos  de factores derivados del tejido adiposo  a menudo son referidos colectivamente como adipocitoquinas.

En el año 2003, dos estudios simultáneos  reportaron que la obesidad, en ratones y humanos, induce la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, lo cual no sólo proporcionó una explicación para la fuente de  citoquinas derivadas del tejido adiposo sino que también demostró la asociación entre células inmunes y células metabólicas en un órgano metabólico.  Los macrófagos residentes en el tejido adiposo son clasificados en dos subtipos muy diferentes, M1 o activados clásicamente  y M2 o activados alternativamente. Los macrófagos M1 secretan citoquinas proinflamatorias como el TNFα y la IL6, producen  especies reactivas de oxígeno (ROS) y causan resistencia a la insulina.  Los macrófagos M2 producen IL10 y arginasa-1 que han sido implicadas en la remodelación tisular. La obesidad causa  la desviación de los subtipos de macrófagos en el tejido adiposo de M2 a M1 provocando un incremento de los niveles de citoquinas proinflamatorias y ROS, lo cual induce resistencia a la insulina. Por otra parte, la pérdida de ciertos efectos beneficiosos  asociados con los macrófagos M2 también puede contribuir al deterioro metabólico  en la obesidad.  Por ejemplo, los macrófagos M2 producen catecolaminas que sostiene la termogénesis adaptativa,  y la lipólisis durante el ayuno recluta macrófagos que tamponan el incremento local de lípidos y protegen la función del tejido adiposo.  Casi todos los tipos  de células inmunes identificados en el tejido adiposo en los años recientes están involucrados activamente en la función endocrina  del tejido adiposo.

Hay varias causas potenciales que subyacen a la inflamación del tejido adiposo inducida por la obesidad. La expansión del tejido adiposo en el desarrollo de la obesidad  puede causar hipoxia la cual induce una angiogénesis compensatoria y los macrófagos son reclutados en el sitio para facilitar el proceso de vascularización. Una función similar de las células inmunes ha sido demostrada en otros tejidos metabólicos como el hígado donde el TNFα y la IL6 secretados por las células de Kupffer  son requeridos para la eficiente regeneración del órgano. La infiltración de macrófagos  en el tejido adiposo también ha sido propuesta  como un mecanismo para remover células apoptóticas. Adicionalmente, la endotoxemia asociada con la alteración de la permeabilidad del intestino y la obesidad puede potenciar la inflamación del tejido adiposo. No toda inflamación metabólica es perjudicial para la homeostasis metabólica. Por ejemplo, La inflamación asociada con la expansión o reparación  del tejido adiposo puede ser necesaria para la adaptación del cuerpo al exceso de energía y al mantenimiento  de la homeostasis metabólica. Por otra parte,  ciertas citoquinas estimulan  el gasto de energía y reducen la ingesta de alimentos, lo cual puede ayudar a contrarrestar la obesidad.

La leptina, estructuralmente similar a las citoquinas clase 1,  es una de las adipocitoquinas más potentes en la regulación metabólica, regula el peso corporal interviniendo en el estatus metabólico de otro órganos como el hipotálamo que produce neuropéptidos y neurotransmisores que modulan la ingesta de alimentos y el gasto de energía. La leptina también tiene un efecto antidiabético que es independiente de la regulación del peso corporal y la ingesta de alimentos. La leptina regula la lipogénesis hepática suprimiendo la expresión de enzimas claves en la síntesis de ácidos grasos y aumenta la oxidación de ácidos grasos en el músculo activando la AMPK, un sensor energético crítico.  El receptor de leptina tiene varias isoformas pero  es la isoforma larga la que interviene en  las acciones conocidas de la leptina. Este receptor dispara varias rutas de señalización, cada una de ellas media aspectos diferentes  de las actividades de la leptina.  Sin embargo, la principal ruta de señalización es la JAK-STAT que regula la expresión de neuropéptidos anoréxicos.  Esta ruta es esencial para la regulación del balance energético pero no para los efectos de la leptina sobre la reproducción. El efecto antidiabético de la leptina es mediado centralmente   a través de la activación  de la ruta fosfatidilinositol-3-kinasa  (PI3)/Akt que estimula la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos. La expresión  de leptina puede ser inducida por endotoxinas  o por el TNFα y la leptina  actúa sobre  células T, macrófagos y otras células inmunes para estimular la producción de varias citoquinas. Esta acción proinflamatoria de la leptina puede contribuir a su efecto en la regulación  del peso corporal.

Varios grupos de investigadores identificaron casi simultáneamente a la adiponectina como una adipoquina secretada abundantemente en el tejido adiposo. La adiponectina aumenta la acción de la insulina, tiene efectos anti-aterogénicos y exhibe actividad cardioprotectora en la enfermedad cardíaca isquémica a través  de las rutas AMPK y ciclooxigenasa 2. La señal adipponectina es mediada por dos receptores, adipoR1 y adipoR2. El addipoR1 es expresado ubicuamente  pero el adipoR2 es predominantemente expresado en el hígado. La activación del adipoR1 en el hígado y el tejido muscular incrementa la actividad AMPK, la cual media el efecto de la adiponectina sobre la sensibilidad a la insulina y también aumenta la oxidación de ácidos grasos.  La ruta  del adipoR2 en el hígado incrementa la expresión de PPARα y sus genes blancos, lo cual resulta en un aumento de la oxidación de ácidos grasos. La adiponectina también tiene efectos anti-inflamatorios que contribuyen a su rol protector contra el estrés metabólico en la obesidad.  Algunos de los efectos anti-aterogénicos de la adiponectina también son mediados por su rol en la supresión de la respuesta inflamatoria. La adiponectina inhibe la actividad  del factor nuclear κB (NFκB) y las móleculas de adhesión con lo que reduce la adhesión de monocitos  a las células endoteliales.  Adicionalmente, la adiponectina ejerce una actividad protectora  vascular suprimiendo la apoptosis de células endoteliales.

Una proporción significativa  del TNFα del tejido adiposo  deriva de los macrófagos y otras células inmunes. Los ácidos grasos libres estimulan la producción de TNFα en los macrófagos y a su vez, el TNFα estimula la lipólisis incrementando la liberación de ácidos grasos  de los adipocitos. Este ciclo ácidos grasos libres-citoquina sugiere que la inflamación metabólica, una vez iniciada, puede usar este mecanismo  de auto-perpetuación para llevar a cabo sus efectos inhibitorios sobre la señal insulina  y el metabolismo energético. Adicionalmente, el TNFα estimula directamente la lipogénesis hepática  y también constituye un enlace  entre la obesidad y el cáncer.  El TNFα ejerce sus efectos  a través  de dos receptores diferentes, p55 y p75, los cuales activan la ruta JNK1 e inhiben la ruta IκB kinasa (IKK)/NFκB. La JNK1  puede inhibir directamente  la señal insulina a través  de la fosforilación   de los residuos serina del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1) y también puede potenciar la producción de citoquinas inducida por ácidos grasos.  La IKK  activa al NFκB  en órganos metabólicos y mieloides para la producción de citoquinas inflamatorias. EL TNFα también induce la expresión  del supresor de la señal citoquina 3 (SOCS3) que actúa inhibiendo la señal insulina a través de la degradación de IRS1  e IRS2.  Un estudio reciente reporta que el TNFα incrementa la expresión  el receptor de leptina, pero la relevancia fisiológica de este hallazgo  aún se desconoce.

La resistina es una adipoquina que interviene en la relación de la obesidad  con la resistencia a la insulina. En ratones, la resistina contribuye a la aterogénesis porque  incrementa la expresión  de citoquinas y moléculas de adhesión  en las células endotelialaes  vasculares.  La resistina  circula en dos estados diferentes, los cuales exhiben  actividades diferentes  en la regulación metabólica. Sin embargo, entender la relevancia de la resistina en la enfermedad humana es complicado  por el hecho que resistina de roedores  es producida en los adipocitos mientras que  en los humanos es producida principalmente  en los macrófagos que invaden al tejido adiposo. La resistina  de ambas especies solamente  tiene 59% de identidad a nivel de aminoácidos, un valor relativamente bajo comparado con otras hormonas. Es interesante señalar que la resistina humana, cuando es expresada en macrófagos de ratón, también induce resistencia a la insulina, lo que sugiere que la resistina de ambas especies puede tener una función similar a pesar  de sus diferentes sitios de producción. En humanos, los estudios epidemiológicos han asociado los elevados niveles circulantes de resistina con  un mayor riesgo  de diabetes tipo 2, infarto de miocardio y ateroesclerosis. Estos datos apoyan la propuesta que los niveles de resisitina podrían   servir  como marcador informativo  de enfermedad metabólica en los humanos.

La IL6 es una  citoquina pro-inflamatoria  cuyo nivel de expresión  aumenta en el tejido adiposo de las personas  obesas y es requerida para el mantenimiento del metabolismo de la glucosa   y la homeostasis metabólica. Durante el ejercicio, la IL6 es liberada en el músculo esquelético y promueve algunos de los efectos beneficiosos asociados con el ejercicio, incluyendo la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos,  a través de la activación  de la AMPK. En estudios  con pacientes, los niveles elevados de IL6 se correlacionan con obesidad y resistencia a la insulina. Sin embargo, el mecanismo de acción de la IL6  en el metabolismo humano requiere de más estudio para entender su potencial terapéutico, debido en gran parte a  la baja similitud entre la IL6 de humano y de ratón. Por lo tanto, la información generada a partir de estudios con ratones  no puede ser aplicada rápidamente  a los humanos.

El Rbp4 es una proteína transportadora  de retinol en la circulación sistémica. Es producido principalmente por el hígado pero  también es expresado en el tejido adiposo blanco.  En humanos, los niveles elevados de Rbp4 están asociados  con resistencia a la insulina  en sujetos adultos obesos y diabéticos. Sin embargo, los estudios clínicos con niños y adolecentes han sido más consistentes en apoyar un rol del Rbp4 en la obesidad y la resistencia a la insulina, lo que sugiere que esta adipoquina  puede estar  involucrada en los estadios iniciales del síndrome metabólico.

Recientemente, la proteína secretada relacionada con “frizzled” 5 (Sfrp5) ha sido identificada como una adipocitoquina anti-inflamatoria. Los resultados de los estudios en humanos  sobre la función de la Sfrp5 en la enfermedad metabólica son conflictivos. No obstante, está claro que la Sfrp5 regula múltiples proteínas Wnt que juegan un papel crucial en la adipogénesis. La red Sfrp5/Wnt en el tejido adiposo podría ayudar a explicar el mecanismo autocrino/paracrino  de la inflamación metabólica, el cual es aún pobremente entendido.

La aP2 ha sido extensamente estudiada en las dos últimas décadas  como un regulador intracelular del metabolismo  de los lípidos  y de la inflamación en la enfermedad metabólica. Su identificación como adipoquina activada por lípidos  ha sido un hallazgo sorprendente y excitante. La aP2   es un miembro de la familia de proteínas ligadoras de ácidos grasos y su secreción por los adipocitos es regulada por la lipólisis, lo cual podría explicar los elevados niveles circulantes de aP2 en la obesidad.  La aP2 circulante  actúa sobre el hígado para estimular la gluconeogénesis y por consiguiente aumenta la producción hepática de glucosa. La aP2 es la primera adipoquina cuya secreción es fuertemente regulada por los ácidos grasos  liberados por lipólisis, lo cual sugiere que puede funcionar como un sensor de lípidos en el adipocito y puede también llevar lípidos en el plasma hacia órganos específicos.  Por lo tanto, como ocurre con otras adipocitoquinas, es posible que la aP2 secretada pueda actuar sobre otros órganos como cerebro y corazón para  regular la homeostasis metabólica. La evidencia acumulada sugiere  que la aP2 circulante está implicada en el síndrome metabólico en humanos. Adicionalmente, la aP2 circulante ha sido asociada con la ateroesclerosis y con el hígado grasos no alcohólico.

En conclusión, hay evidencia de que el tejido adiposo secreta  un conjunto de hormonas que actúan sobre órganos claves de la homeostasis metabólica.   Estas adipocitoquinas  juegan un rol principal en la homeostasis metabólica de sujetos sanos y  la deficiencia de estos factores, causada por exceso de adiposidad  y disfunción del adipocito es un  componente central  en la patogénesis  de la constelación de enfermedades asociadas con la obesidad.  La obesidad induce  la producción de citoquinas proinflamatorias y la infiltración  de células inmunes en el tejido adiposo, lo cual crea un estado de inflamación crónica. La inflamación metabólica ha sido reconocida como un mecanismo  que relación a la obesidad con un amplio espectro de condiciones patológicas.

Fuente: Cao H (2014). Adipocytokines in obesity and metabolic disease. Journal of Endocrinology 220: T47-T59.