El eje oxitocina-hueso

La oxitocina es un neuropéptido sintetizado en el hipotálamo  -y en tejidos reproductivos durante el embarazo-  conocido sobre todo por su acción en el parto y la eyección de leche en la lactancia.  Sin embargo, en la última década, varios estudios sobre la distribución, el significado biológico y la regulación de los receptores de oxitocina   han revelado  otras funciones importantes. Los receptores de oxitocina  son expresados en hipófisis, cerebro, riñón, ovario, testículo, timo, corazón, endotelio vascular, osteoblastos, osteoclastos, mioblastos, células de los islotes pancreáticos, adipocitos y otros tejidos.  Estos receptores inducen varias rutas de señalización intracelular en respuesta a la oxitocina cuya relevancia en términos de las funciones fisiológicas  no ha sido establecida completamente. Los resultados de los estudios en animales  sugieren roles para la oxitocina en la función hipofisiaria, la fertilidad masculina y femenina, la función de las células T, el control cardiovascular, la formación de músculo y el control del crecimiento de ciertas células cancerosas. En el cerebro,  la oxitocina  es un neurotransmisor central con roles en las conductas reproductiva y social, la memoria y la ingesta de alimentos.  En particular, la oxitocina es mediador de la conducta maternal, la receptividad sexual y el apareamiento. Adicionalmente, estudios recientes han demostrado roles relevantes de esta hormona en la homeostasis ósea.

La oxitocina tiene una acción directa sobre el esqueleto que es mediada a través  de la estimulación  de la formación de los osteoblastos  y la modulación de la formación y función de los osteoclastos. Las cascadas de señalización  que median la acción de la oxitocina sobre las células óseas liberan Ca²⁺ de los depósitos intracelulares y disparan la señal de la proteína kinasa ERK. La oxitocina estimula la diferenciación de los osteoblastos a un fenotipo mineralizado  regulando el incremento  de la proteína morfogenética de hueso-2 (BMP-2)  a través de las rutas Schunrri-2 y ATF-4. En los osteoblastos maduros, la oxitocina reduce la expresión de OPG (osteoprotegerina) al tiempo que incrementa la expresión de RANKL  (receptor activator  nuclear factor-kappaB ligand), lo que resulta en la  estimulación de  la diferenciación de los osteoclastos.  La oxitocina tiene un efecto dual sobre los osteoclastos, por una parte  incrementa la formación de osteoclastos directamente a través de la activación del factor nuclear-κB y de la  proteína kinasa activada por mitogenos (MAPK)  e indirectamente  a través del incremento de RANKL y, por otra parte, disminuye la resorción ósea a través de estimulación de la liberación de Ca²⁺ citoplasmático y la síntesis de óxido nítrico.

La aparente paradoja  de osteoclastogénesis aumentada  acoplada con disminución de la resorción ósea puede ser explicada considerando la actividad cíclica de la hormona  como resultado de la regulación hacia abajo de los receptores. El significado fisiológico podría ser  la disponibilidad cíclica de altos niveles circulantes de calcio en períodos como la  fase final del embarazo y después del parto cuando  se requieren mayores cantidades del ión para la mineralización del esqueleto y la lactancia. Estos períodos corresponden a las etapas de crecimiento óseo acelerado del feto y el recién nacido  en las cuales la madre puede perder hasta 120 gramos  del calcio de su esqueleto. Las adaptaciones hormonales en la madre incluyen bajos niveles de estrógenos  y elevados niveles de la proteína relacionada con hormona paratiroidea (PTHrP), lo cual facilita la resorción ósea y la transferencia de calcio. Sin embargo, es sorprendente que después de estos períodos de gran pérdida ósea, el esqueleto de la madre se recupere rápidamente. El mecanismo de esta dramática recuperación  por mucho tiempo permaneció  pobremente entendido hasta  que se reveló el rol de la oxitocina  sobre el esqueleto  durante el embarazo y/o la lactancia.  La oxitocina puede ser responsable, principalmente durante el embarazo y la lactancia, del mantenimiento de una alta tasa de actividad celular en el hueso, estimulando tanto la formación como  la resorción,  pero controlando la cantidad de hueso resorbido.

La oxitocina y su receptor son regulados por los esteroides sexuales y por la misma oxitocina. Un estudio reciente ha demostrado que los osteoblastos, por acción del estradiol,  son capaces de sintetizar y secretar  oxitocina y que el estradiol regula la actividad  de los osteoblastos a través de la oxitocina. La oxitocina y el receptor de oxitocina en los osteoblastos son regulados positivamente por los estrógenos  vía mecanismos no genómicos y genómicos, respectivamente. El receptor de oxitocina y la producción de oxitocina inducidos por los estrógenos amplifican la señal autocrina de la oxitocina y aumentan la diferenciación de los osteoblastos. La oxitocina liberada puede también disparar una señal autocrina para coordinar la diferenciación  de los osteoblastos adyacentes.  La expresión de oxitocina  requiere una ruta de transducción de la señal MAPK intacta  porque  la inhibición de la MAPK reduce la síntesis de oxitocina. Los osteoblastos producen abundante oxitocina lo que sugiere que la hormona liberada localmente puede ser un regulador  autocrino de la formación de hueso y de la masa ósea. En este circuito local, la oxitocina producida por los osteoblastos en repuesta al estrógeno actúa sobre su receptor para estimular la liberación de más hormona, lo cual amplifica la acción del estrógeno. Fisiológicamente, el circuito autocrino de la oxitocina puede servir para coordinar la actividad formadora de hueso de los osteoblastos.

La osteoporosis se caracteriza por el incremento de la fragilidad del esqueleto. El  incremento de la resorción ósea es considerado el principal responsable de la pérdida ósea.  La  pérdida ósea se acompaña de un incremento en la adiposidad de la médula ósea.  Los osteoblastos y los adipocitos tienen el mismo precursor celular pero existe una  relación inversa entre los dos linajes. La ruta de señalización mediada por el receptor de oxitocina funciona como regulador del balance osteoblasto/adipocito en las “stem cells”multipotentes de la médula ósea humana. Clínicamente, los niveles plasmáticos de oxitocina son significativamente más bajos en las mujeres postmenopáusicas que desarrollan osteoporosis  que en la contraparte saludable. Estos datos sugieren que los niveles plasmáticos de oxitocina podrían representar  un nuevo marcador diagnóstico de la osteoporosis.  

En resumen, la oxitocina, como péptido circulante, es responsable de la homeostasis del esqueleto principalmente  a través  de la estimulación  de la formación de osteoblastos y de la modulación recíproca de la formación y función de los osteoclastos. La oxitocina incrementa la formación de osteoclastos directamente activando la señal del factor nuclear κB y la MAPK, e indirectamente a través de la regulación de la síntesis de RANKL por los osteoblastos. Por otra parte, inhibe la resorción ósea disparando la liberación de Ca²⁺ citoplasmático y la síntesis de óxido nítrico en los osteoclastos maduros.  Adicionalmente, la  oxitocina, producida localmente por los osteoblatos,  actúa como regulador paracrino/autocrino  de la formación de hueso modulada por los estrógenos. La oxitocina puede jugar un rol  en la movilización inicial y la posterior restauración  del esqueleto materno durante los períodos de mayor requerimiento de calcio en el embarazo y la lactancia.

Fuente: Colaianni G et al (2014). The oxytocin-bone axis. Journal of Neuroendocrinology 26: 53-57.