Las orexinas y la transición sueño-vigilia

Las orexinas, también conocidas como hipocretinas (Hcrt),  son péptidos esenciales para la estabilidad del despertar.  Poco tiempo después de su descubrimiento en 1998 se describió la asociación entre la deficiencia de orexina y la narcolepsia, los pacientes que sufren  de narcolepsia mas cataplejía tienen niveles muy bajos de orexina-A en el líquido cerebro espinal. Esta deficiencia es causada por una degeneración selectiva de las neuronas orexina. El sistema orexina también ha sido involucrado en una diversidad de procesos patológicos incluyendo  enfermedad de Parkinson,  enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad y depresión.  Las neuronas orexina se activan espontáneamente y responden a múltiples estímulos. Estudios con microdiálisis  revelaron una modulación circadiana de la concentración de orexinas en el cerebro. Por otra parte, estudios recientes reportan que la actividad orexina es principalmente fásica y precede a  la transición sueño-vigilia por 10-20 segundos. La pregunta que surge es sí esta actividad fásica de las neuronas orexina es permisiva o instructiva para el despertar.  En estudios con animales se encontró que la activación de las neuronas orexina, inducida por fotoestimulación, incrementa la probabilidad de las transiciones del sueño a la vigilia. Esta inducción es dependiente de la  frecuencia pues solamente las frecuencias mayores de 5Hz incrementaron la probabilidad de despertar. Estos hallazgos fueron validados en estudios con técnicas fármaco-genéticas que permiten la modulación  de la actividad neural  con resolución temporal de varias horas. .Sobre la base de estos resultados se ha propuesto que el sistema orexina  actúa como un regulador de los estados de conducta modulando el umbral del despertar, de manera que el organismo pueda mantener un alerta apropiado y adecuado para responder a las fluctuaciones   ambientales  externas e internas.

Los dos tipos de receptores de orexina, Hcrt-R1 y Hcrt-R2, son esenciales en el proceso de estabilización  del ciclo sueño/vigilia, con una mayor contribución del Hcrt-R2. Un estudio reciente revela que los dos receptores están asociados con la supresión del sueño  con movimientos oculares rápidos (REM). Sin embargo, otro estudio  con resonancia magnética funcional  reveló que los antagonistas de Hcrt-R2, pero no los de Hcrt-R1, incrementan el tiempo de sueño REM, sueño no Rem y sueño total, lo que sugiere que los dos receptores tiene roles diferentes. Adicionalmente, el desarrollo reciente de antagonistas selectivos de receptores Hcrt demostró que el bloqueo del Hcrt-R1 atenúa el antagonismo del Hcrt-R2 y reveló interacciones complejas entre ambos receptores.

La evidencia anatómica y electrofisiológica acumulada en los últimos años indica que por lo menos 10 hormonas y/o neurotransmisores  son “sensados” por las neuronas orexina. Las neuronas orexina reciben información relacionada  con la excitabilidad general y la vigilia (glutamato, GABA, noradrenalina, acetilcolina y serotonina) y la alimentación y el estado metabólico (neuropéptido Y, ghrelina, leptina y colecistoquinina). El estudio de las aferentes anatómicas  ha revelado que varias áreas claves del cerebro envían axones  a las neuronas orexina incluyendo al núcleo del lecho de la estría terminal, la amígdala y el septum medial, lo cual sugiere  un papel del sistema límbico en la regulación de la repuesta orexina.

 En el cerebro, las monoaminas estimulan neuronas de la  neocorteza  e inhiben los centros del sueño para promover la vigilia. Estas neuronas histaminérgicas (núcleo tuberomamilar), noradrenérgicas (locus coeruleus), serotoninérgicas (núcleos del rafe dorsal) y dopaminérgicas (sustancia gris periacueductal ventral)  reciben proyecciones  de las neuronas orexina de acuerdo con la distribución de los receptores Hcrt-Rs.  Las neuronas del locus coeruleus expresan principalmente Hcrt-R1, las neuronas del núcleo tuberomamilar expresan mayoritariamente Hcrt-R2 en tanto que las neuronas de los núcleos del rafe dorsal expresan ambos tipos de receptores. Más aún, las neuronas orexina exhiben patrones de descarga paralelos con las neuronas monoaminérgicas, esto es, descarga tónica durante la vigilia (especialmente durante la vigilia activa), descarga débil durante el sueño de ondas lentas y son silentes durante el sueño  REM (excepto por su intensa descarga en la transición hacia el despertar). Estos datos son consistentes con la oscilación de la concentración extracelular de orexinas que alcanzan un pico durante el estado de vigilia y cae aproximadamente a la mitad del nivel máximo durante el sueño.  Por  otra parte, las neuronas orexina reciben inervación inhibitoria de parte de las neuronas noradrenérgicas, serotoninérgicas y dopaminérgicas, en tanto que  las neuronas histaminérgicas tienen poco  o ningún efecto sobre las neuronas orexina.  Sin embargo, el rol de la inervación noradrenérgica sobre las neuronas orexina es controversial pues algunos reportes señalan  efectos excitatorios  en ratas y otros reportes demuestran  una acción inhibitoria.  Las neuronas colinérgicas del núcleo tegmental pedunculopontino/núcleo tegmental laterodorsal disparan rápidamente  durante la vigilia y el sueño REM pero disparan lentamente  durante el sueño no REM, lo que sugiere que ellas ayudan  a mantener la activación cortical durante  los estados de vigilia y  sueño REM. La aplicación de orexina en el núcleo tegmental laterodorsal  produce un incremento significativo de la cantidad más que de la duración del sueño REM. Adicionalmente, estudios in vitro han demostrado que el carbacol, un agonista colinérgico, excita las neuronas orexina. En resumen, el despertar inducido por orexina no sólo es modulado por neuronas monoaminérgicas sino que también necesita  de la participación de neuronas colinérgicas.  

El sistema orexina  puede ser modulado por el reloj circadiano  y los estados homeostáticos. Aunque no hay  evidencia de una conexión sináptica directa entre el núcleo supraquiasmático  y las neuronas orexina, el reloj circadiano maneja al sistema orexina a través de los circuitos eferentes del núcleo supraquiasmático. La maquinaria molecular  del reloj interno de las neuronas orexina también puede influir en la excitabilidad neuronal durante el ciclo luz/oscuridad.  Adicionalmente, las neuronas orexina juegan un rol central en la integhración de la información  de los estados metabólicos. La modulación local  de las neuronas orexina por la hormona concentradora de melanina (MCH) o la leptina puede también ser importante en la estabilización circadiana del ciclo sueño/vigilia. Si las variables fisiológicas son favorables para  el sueño (ej: tiempo circadiano apropiado, bajas demandas de energía), las neuronas orexina son silentes y esto podría ser interpretado por los circuitos corticales como una señal de mantenimiento del sueño.   Los mecanismos intrínsecos de plasticidad  pueden regular la tasa  de disparo de las neuronas orexina durante el día y la noche. Durante el período de vigilia, la excitación tónica de las neuronas orexina puede aumentar cuando el organismo está sometido a ciertos estresores  como la estimulación emocional.  Los mecanismos de plasticidad en las neuronas orexina tienen un papel  crítico en la conexión entre el  alerta, el metabolismo y la función cerebral de recompensa. En este contexto, se ha propuesto que las orexinas ejercen diferentes funciones en diferentes escalas de tiempo: actividad fásica (1-10 segundos) que podría ser responsable  de los estados de transición  y una oscilación regulada por el reloj circadiano  que podría codificar información acerca del metabolismo y el estado circadiano. 

Las neuronas orexina envían información a una red  de sistemas con diferentes roles en la dinámica de un despertar. Sin embargo, muy pocas proyecciones de las neuronas orexina han sido estudiadas en detalle. El locus coeruleus recibe una densa red  de terminales axónicos de las neuronas orexina  y la conectividad con las neuronas del locus coeruleus es monosináptica. La liberación de orexinas  –sináptica o extrasináptica- incrementa la excitabilidad de las neuronas del locus coeruleus. Un corto período (≥10 segundos) de actividad fásica de las neuronas orexina  aumenta la excitabilidad  de las neuronas postsinápticas del locus coeruleus a través de conductancias que elevan la concentración intracelular de Ca²⁺ con el consiguiente aumento de la probabilidad de alcanzar el umbral de un despertar. Además del locus coeruleus, las rutas serotoninérgicas, histaminérgicas, colinérgicas y dopaminérgicas también pueden aumentar la probabilidad de despertar. La información  estas rutas alternas  conforma  sistemas que tienen roles diferentes en la dinámica  de las transiciones del sueño a la vigilia.  Por ejemplo, un alto tono serotoninérgico inhibe el sueño REM. Las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar disparan durante la vigilia y regulan la duración de los períodos de sueño  y vigilia. Las neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal y las neuronas dopaminérgicas proporcionan inervación directa a la neocorteza. Las neuronas colinérgicas proporcionan excitabilidad significativa y ritmo gamma a las neuronas corticales y un incremento en el tono dopaminérgico aumenta la actividad teta, lo cual, dependiendo de otras condiciones,  puede ser suficiente par inducir un despertar.  Por otra parte, las neuronas  noradrenérgicas del locus coeruleus proporcionan inervación excitatoria difusa a la neocorteza y promueven eficientemente el despertar.  Como se mencionó anteriormente las neuronas orexina son silentes durante el sueño REM, lo que sugiere que la activación de esas neuronas no es indispensable para la desincronización cortical y la excitación colinérgica. El hecho que la estimulación  orexina suprima el sueño REM sugiere varios mecanismos posibles: (i) excitación directa  de las neuronas serotoninérgicas en el rafe; (ii) modulación  de la actividad colinérgica,  y (iii) excitación/inhibición reciproca de las neuronas MCH, recientemente demostrada  en el mantenimiento del sueño REM.

 En conclusión, la acción combinada  de los componentes de una red de neuromoduladores (incremento del tono colinérgico, disminución de la actividad serotonina, etc.) puede predisponer a la neocorteza en un estado de transición. Las neuronas  orexina integran señales metabólicas, circadianas y límbicas y dirigen esta información a la red de neuromoduladores, cada uno de los cuales tiene un rol diferente en la dinámica de las transiciones del sueño a la vigilia.

Fuente: Lecea L y Huerta R (2014). Hypocretin (orexin) regulation of sleep-to-wake transitions. Frontiers in Pharmacology 5, Article 16.