Acciones reproductivas de la prolactina

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica  perteneciente a la familia prolactina/hormona de crecimiento/lactógeno placentario  (PRL/GH/PL), que incluye proteínas similares a la PRL y proteínas relacionadas con la PRL. En los humanos, la PRL es codificada por un gen localizado en el cromosoma 6. La proteína madura contiene 197-199 aminoácidos dependiendo de la especie, con una masa molecular de aproximadamente 23 kDa. Es sintetizada y secretada principalmente por las células lactotropas  del lóbulo anterior de la hipófisis y liberada en la circulación, ejerce sus efectos sobre diferentes tejidos blancos donde se une a un receptor membrana  y actúa como un modulador endocrino clásico. Adicionalmente,  varios tejidos extra-hipofisiarios producen PRL, en los cuales ejerce acciones autocrinas/paracrinas. Estos sitios incluyen la decidua, la glándula mamaria, la próstata, el cerebro, la piel, el tejido adiposo y las células del sistema inmune.  Se han identificado dos patrones de secreción de PRL en la hipófisis, tónico y pulsátil. La hipófisis exhibe  secreción tónica e PRL bajo el control de factores inhibidores hipotalámicos, con la dopamina como modulador principal. Por otro lado,  la PRL afecta su propia secreción  a través de las neuronas dopaminérgicas vía asa corta de retroalimentación negativa. La secreción pulsátil de PRL presenta un ritmo circadiano con niveles más altos durante el sueño y los niveles más bajos en la mañana  aproximadamente 2-3 horas después de despertar.

El receptor de prolactina (PRLR) es un  miembro de la familia de receptores citoquina clase 1, carece de actividad tirosina quinasa intrínseca y es codificado por un gen localizado en el cromosoma 5.  Este receptor de membrana está compuesto por un dominio extracelular, un dominio transmembrana y dominio intracelular responsable de la transducción de la señal hormonal. El “splicing” alternativo o el clivaje post-transcripcional   del transcripto primario pueden generar múltiples variantes  del receptor. Estas isoformas  exhiben dominios extracelular y transmembrana comunes, pero difieren en el tamaño y la composición del dominio citoplasmático y por tanto son designadas como la forma larga (PRL-RL) y la forma corta (PRL-RS) del receptor de prolactina. La PRLRL es considerada la principal isoforma a través de la cual la PRL transmite su señal mitogénica y de diferenciación. Una  forma intermedia del PRLR ha sido reportada en humanos. El PRLR es expresado de una manera espacio-temporal en los tejidos reproductivos. La expresión de PRL-RL y PRL-RS  ha sido demostrada en células granulosas, intersticiales y luteales del ovario de varias especies. La expresión de las dos isoformas aumenta durante la luteinización, especialmente la PRL-RS. La decidua es otro blanco   de la PRL durante el embarazo y la expresión de PRLR ha sido demostrada en muchas especies incluyendo humanos. Tanto la forma larga como la corta pueden actuar como una señal negativa para prevenir la excesiva señal  de una de las  isoformas.

La activación del PRLR ocurre cuando la PRL se une a dos  homodímeros del PRLR formando un complejo un ligando/dos receptores. Una vez formado, el complejo heterotrimérico es inducido un cambio conformacional en el dominio intracelular del PRLR que permite la unión de la tirosina proteína kinasa JAK2  en la región rica en prolina de cada molécula de PRLR. Esta región es conocida como Box 1 y es conservada en todas las isoformas del receptor. La JAK2  se auto-transfosforila  e induce la fosforilación  de numerosa proteínas  incluyendo al mismo receptor, lo cual produce la activación  de distintas cascadas de señalización intracelular.  Los blancos mejor conocidos de la JAK2 activada son los transductores y activadores  de transcripción (STAT). Las proteínas STAT 5a y STAT 5b son los principales mediadores  de la señal PRL en ovario y glándula mamaria. La PRL también puede activar a otras kinasas como PI3K, la SrcK  la MAPK y la Nek3K.  Con relación a la activación de la ruta JAK2/STAT por el PRL-RS existen reportes contradictorios. Algunos estudios señalan que el PRL-RS no puede activar la señal JAK2/STAT porque carece de la región distal del dominio intracelular requerida para esa activación. Sin embargo, otros estudios han demostrado que si ocurre dicha activación. También existe controversia en cuanto a la función fisiológica del PRL-RS.

Los efectos inducidos por la PRL  han sido reportados en diversos procesos  como  balance de electrolitos, conducta, respuesta al estrés,  crecimiento y diferenciación celular, inhibición de la apoptosis,   y  tumorigénesis.  Sin embargo, los procesos reproductivos  representan el grupo más grande de funciones atribuidos a la PRL. La PRL fue primero identificada  como un factor clave  para el desarrollo y la diferenciación de la glándula mamaria. En roedores, la PRL también juega un rol crítico en el mantenimiento del cuerpo lúteo del ovario,  la producción de progesterona y la maduración del oocito. Adicionalmente, la expresión de PRLR ha sido observada en  las trompas de Falopio donde puede jugar un rol  en el desarrollo de la pre-implantación del embrión. La PRL decidual actúa localmente  e inhibe factores deletéreos  como la IL-6 durante la gestación. Mientras estas acciones en roedores están bien establecidas, en los humanos no está muy claro que la PRL tenga un rol similar en la reproducción femenina. Esto se debe en gran parte al traslape  de funciones de la PRl con el lactógeno placentario y la hormona de crecimiento los cuales  pueden unirse  -y activar-  al PRLR.

En el cuerpo lúteo, la acción de la PRL involucra dos compartimentos celulares, propiamente las células endoteliales y las células luteales esteroidogénicas. Las acciones coordinadas  de los receptores de PRL  son requeridas para la supervivencia y el mantenimiento  del cuerpo lúteo en el embarazo.  La PRL a través del PRL-RS estimula la actividad de factores de transcripción como el HIF-1  e induce genes angiogénicos como el VEGF. En conjunción con otros factores  de crecimiento, el VEGF actúa sobre las células endoteliales para inducir la vascularización, lo cual es crítico para la supervivencia del cuerpo lúteo. Como el PRL-RS es expresado en células endoteliales y luteales, este receptor puede mediar la acción de la PRL en ambos tipos de células. El PRL-RS físicamente está relacionado  con una proteína asociada al receptor de prolactina, la enzima HSD17β-7. Esta asociación estabiliza y aumenta la expresión de la HSD17β-7, la cual  convierte la estrona en estradiol y, por tanto, contribuye a la síntesis local de estradiol. El estradiol producido localmente  actúa sobre las células luteales para  inducir  su hipertrofia y la expresión de VEGF. Por otra parte, la activación del PRL-RL en las células luteales es crítica para la inducción de los genes luteales  involucrados en la producción de progesterona y la inhibición de la enzima 20αHSD. La activación de la ruta JAK2/STAT es crucial para estas funciones de la PRL.  Sin embargo, otras rutas de señalización pueden también estar involucradas.

En conclusión, la PRL impacta varias funciones ováricas incluyendo el desarrollo folicular y el mantenimiento del cuerpo lúteo. PRL-RL y PRL-RS son expresados en diferentes concentraciones  en diversos tipos de células durante el ciclo menstrual y el embarazo. El PRL-RL es el receptor predominante  con una señal activa y positiva mientras el rol fisiológico y la señal del PRL-RS  son controversiales. Sin embargo, evidencias recientes  sugieren que  el PRL-RS puede interactuar con moléculas de señalización, activar rutas específicas y cooperar –o inhibir-  la señal del PRL-RL. Las acciones cooperativas de ambos  receptores son requeridas para la supervivencia del cuerpo lúteo en el embarazo.

Fuente: Sangeeta Devi Y y Halperin J (2014). Reproductive actions of prolactin mediated through short and long receptor isoforms. Molecular and Cellular Endocrinology 382: 400-410.