Estrógenos: reguladores
metabólicos en el cerebro y el cuerpo de la mujer
Los estrógenos son hormonas esteroides conocidos principalmente por su
papel en la promoción de las características sexuales y la capacidad
reproductiva de la mujer. Hay tres
formas de estrógenos en el cuerpo de la mujer: estrona (E1),
estradiol (E2) y estriol (E3). Durante los años reproductivos, la principal
forma circulante es el estradiol que,
además, es la forma más potente de los
estrógenos. En las mujeres, los estrógenos son producidos principalmente por
los ovarios y las glándulas suprarrenales y tienen efectos en la mayoría de órganos
incluyendo cerebro, glándula mamaria, corazón, vasos sanguíneos, vejiga, piel,
hueso, ovario, útero y órganos del sistema inmune. Además de su rol en la
reproducción, el estrógeno constituye
una molécula de señalización crítica en el cerebro, puede
cruzar la barrera hemato-encefálica y, adicionalmente, el cerebro puede
producir estrógeno a partir del colesterol. Los receptores de estrógenos (ER)
están ampliamente distribuidos en el cerebro
y son expresados en neuronas y glias. Los ER comprenden dos clases
generales: ER nucleares y ER asociados a
la membrana (mER), ambas formas están
presentes en el cerebro. Hay dos isoformas
de los ER nucleares: ERα (o ESR1) y ERβ (o ESR2), funcionalmente
distintos y distribuidos de manera diferente
en el cerebro. Las regiones que codifican para ambos ER se encuentran en el cromosoma 6. Los ER
nucleares existen inicialmente como monómeros y se dimerizan antes de la
translocación al núcleo, donde regulan la transcripción. A diferencia de los ER
nucleares, los mER son monómeros de ERα y ERβ. Adicionalmente, por “splicing”
alternativo, los ERα pueden generar tres variantes y los ERβ pueden generar
once variantes. En el cerebro, estas variantes han sido asociadas con cambios
en la respuesta de los estrógenos. Por otra parte, múltiples laboratorios han establecido la
presencia de ER en las mitocondrias, lo cual enfatiza el rol que los estrógenos
juegan en la regulación de la bioenergética celular. La señal clásica de los
estrógenos ocurre como resultado de la translocación de los ER al núcleo, donde se unen a los
elementos de respuesta para regular la expresión de genes.
Los ERα se distribuyen en
hipotálamo, cerebro anterior, hipocampo y amígdala; los ERβ se concentran
principalmente en hipocampo y corteza cerebral. En el hipocampo, ambas formas
se localizan en las espinas dendríticas que son los sitios de formación de
sinapsis y que muestran un alto grado de
plasticidad. Los ERα y lo ERβ son mediadores de las tareas de aprendizaje
dependientes del hipocampo. En las diferentes áreas del hipocampo, la relación
ERα/ERβ cambia con la edad. En jóvenes, la forma ERβ es dominante en el
hipocampo y la forma ERα está presente en bajas cantidades. Con el
envejecimiento, la localización nuclear de ERα aumenta en el girus dentado y en
CA3, pero disminuye en CA1. La disminución de los niveles y de respuesta de los
ERα ha sido asociada con alteraciones cognitivas y demencia durante el
envejecimiento, los ERβ aunque conservan la respuesta a E2 no son
capaces de compensar la pérdida de ERα. Con el envejecimiento, hay también un
incremento en la expresión de las
variantes de ERα en el hipocampo que tratan de compensar la disminución de los
ERα.
Los mER inician rápidamente las rutas de señalización intracelular cuando
se unen a los estrógenos. Estos receptores activan las rutas Src/PI3K y Ras/Raf/MEKK/ERK, que producen la activación de CREB y son
requeridos para la neuroprotección inducida por E2. También han sido
identificados en el cerebro receptores de estrógenos acoplados a proteína G
como el GPER1 (también llamado GPR30). EL GPER1 tiene alta afinidad por el E2
y activa las rutas AMPc/PKA y PI3K/Akt. El E2 también activa cascadas
de señalización asociadas con la
supervivencia y la función de las
neuronas, incluyendo MAPK, PI3K y PKC. La activación de las rutas MAPK y PI3K
permite la fosforilación de CREB, el
cual regula la transcripción de
genes de supervivencia neuronal,
incluyendo la proteína anti-apoptosis Bcl2. La activación de la ruta PI3K tiene
el potencial de activar simultáneamente
las rutas MAPK, PKC y Akt y esta activación simultánea es mediadora del efecto neuroprotector de E2. Los mER también activan
rutas que regulan la entrada de
calcio a través de canales tipo L, lo
que a su vez activa la cascada PI3K/Src/ERK/CREB. El incremento de la expresión de Bcl2 inducido
por el E2 potencia la captación de Ca2+ en las
mitocondrias, lo cual protege a la neurona contra las consecuencias adversas
del exceso de calcio citoplasmático.
Los estrógenos ejercen efectos beneficiosos en el sistema bioenergético del
cerebro a nivel del transporte de glucosa, la glucolisis, el ciclo de Krebs, la
fosforilación oxidativa y la producción de ATP. Los transportadores de glucosa
(GLUT) actúan como mediadores del
transporte de glucosa en el cerebro. El GLUT-1 es un transportador de baja
afinidad, pero altamente sensible a los cambios en los niveles de glucosa y
se expresa en dos isoformas
glucosiladas: una isoforma de 55KD que
regula el transporte de glucosa de los
vasos sanguíneos al cerebro y una isoforma de 45 KD que regula el transporte de
glucosa del cerebro a las glias. Los niveles de expresión son regulados por la
disponibilidad y la demanda de glucosa; en particular, la hipoglucemia aumenta
la expresión de GLUT-1 en la barrera hemato-encefálica. El GLUT-3 es un
transportador de alta afinidad que es expresado en la membrana neuronal y
permite el transporte de glucosa en la neurona. El GLUT-4 también es expresado en la membrana neuronal
y su translocación del compartimento citoplasmático a la membrana celular es regulada
por la insulina. La regulación de los GLUT-4 por los estrógenos es particularmente interesante, requiere de
un incremento simultáneo de los niveles
de E2/ER y de insulina/receptor de insulina.
En el cerebro de roedores, el acoplamiento entre estrógeno e insulina
involucra al factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) y su receptor
(IGF-1R). El IGF-1R y el ERα pueden formar un complejo macromolecular capaz de
activar la ruta de señalización PI3K que produce la fosforilación y activación
de Akt. La forma fosforilada
(activa) de Akt se colocaliza con
GLUT-4 en las neuronas que expresan
IGF-1 y aumenta el transporte de glucosa
a través de la regulación de los GLUT-4. Además de facilitar el
transporte de glucosa, el estrógeno también promueve la glucólisis en las
neuronas. El E2 incrementa la actividad de las enzimas glucolíticas:
hexoquinasa (soluble y unida a la membrana), fosfofructoquinasa y piruvato
quinasa. Las hexoquinasas se unen al
canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) en la membrana externa
mitocondrial para acoplar el metabolismo de la glucosa con la síntesis de ATP
en la mitocondria. Este acoplamiento es regulado por la Akt que se asocia con
la hexoquinasa II. La actividad de la hexoquinasa II es también requerida para
los efectos anti-apoptosis de la Akt. El E2 actúa sobre este
sistema activando la Akt e incrementando
la actividad de la hexoquinasa II. Por tanto, es plausible pensar que el
estrógeno puede tener un rol en la promoción de la asociación de la hexoquinasa
II y el VDAC en las neuronas.
La regulación del transporte de glucosa y la glucólisis mediada por
estrógenos se complementa con la potenciación de la bioenergética mitocondrial.
El estrógeno produce una respuesta coordinada
de las enzimas mitocondriales, lo cual incrementa la producción de ATP
en el cerebro. Particularmente, el E2 regula la actividad y los
niveles de expresión de varias enzimas
metabólicas incluyendo a la piruvato deshidrogenasa, la aconitasa y la
sintetasa de ATP. El E2
también incrementa la actividad y expresión de los complejos I, IV y V. La
acción del estrógeno en la mitocondria
se extiende a la protección contra el estrés oxidativo. Debido a que las
mitocondrias son la principal fuente de
producción de especies reactivas del oxígeno (ROS), ellas también sufren los
efectos del estrés oxidativo cuando las ROS son producidas en exceso. El
estrógeno incrementa la expresión de varias enzimas antioxidantes
(peroxirredoxina 5, glutarredoxina y MnSOD) y también protege contra el daño de
ADN inducido por peróxido de hidrógeno.
El estrógeno, además del cerebro, activa rutas de señalización intracelular en casi todos los tejidos del cuerpo. Los ERs
están presentes en el adipocito y pueden mediar de manera diferente los efectos del estrógeno en
el tejido adiposo. El ERα regula positivamente la homeostasis y el metabolismo
del tejido adiposo vía crecimiento y proliferación de los adipocitos y el ERβ
regula la distribución del tejido adiposo
de una manera sexo-específica. El dimorfismo sexual en la distribución de ERα y ERβ en el tejido adiposo ha sido
reportado por varios estudios. En el adipocito maduro humano, la expresión de
ERα es idéntica entre los dos sexos, pero los niveles de ERβ son mayores en la
mujer. Por otra parte, el hombre está más predispuesto a la regulación dominada
por ERα, mientras la mujer antes de la menopausia tiene una regulación más
balanceada entre ERα y ERβ, lo cual
podría explicar los patrones de
distribución de tejido adiposo
sexo-específicos. Después de la menopausia, sin embargo, ocurre un
cambio en la relación ERα/ERβ hacia un predominio ERβ que podría mediar el incremento de peso
postmenopáusico de la mejer.
La leptina es una adipoquina secretada por el tejido adiposo que tiene un
fuerte efecto sobre la ingesta y el gasto de
energía. En el hipotálamo, la leptina produce una inhibición aguda del apetito. Las mujeres pre y
postmenopaúsicas tienen mayores niveles
de leptina que los hombres, lo
cual puede obedecer a los niveles endógenos
de estrógeno o a la distribución del
tejido adiposo. En las mujeres premenopaúsicas, los niveles de leptina
se correlacionan con los niveles plasmáticos de estrógeno, esta
correlación desaparece después de la
menopausia cuando es alterada por un aumento de obesidad. Tanto los receptores de leptina como los ERs
son expresados en el hipotálamo, aunque la expresión de ERα es mayor que la
ERβ. La evidencia acumulada sugiere que los niveles de estrógeno regulan la
expresión del receptor de leptina. El
resultado de esta regulación es que la
sensibilidad a la leptina es mayor cuando lo niveles de estrógeno son altos.
La adiponectina, la principal adipoquina en la regulación del metabolismo
corporal, es producida por el tejido adiposo
y regula los niveles periféricos de glucosa e insulina. Los niveles
plasmáticos de adiponectina se correlacionan inversamente con los niveles de
glucosa e insulina y son mayores en mujeres que en hombres pero incrementan con
la edad en ambos sexos. El ERα es un regulador positivo de los niveles de
adiponectina en el tejido adiposo. Por otra parte, la señal ERβ produce la inhibición del receptor
activado por el proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ), el cual regula la
secreción de adiponectina
La ghrelina, producida principalmente por el estómago, es la contraparte de
la leptina y por tanto actúa estimulando el apetito. Hombres y mujeres muestran
una diminución en los niveles plasmáticos de ghrelina relacionada con la edad. La ghrelina
disminuye la resistencia a la insulina y también disminuye la
fosforilación tau a través de la activación de GSK3β. Adicionalmente, la ghrelina puede
proteger contra la pérdida sináptica y la degeneración neuronal en el
hipocampo. En el hipocampo, la ghrelina también incrementa la densidad de
espinas dendríticas y promueve la potenciación de larga duración. La ghrelina
se colocaliza con el ERα en el estómago y estudios recientes sugieren que el estrógeno es un regulador
negativo de la síntesis de ghrelina y por consiguiente los niveles de ghrelina podrían aumentar después de la
menopausia.
La regulación por estrógeno de la
homeostasis de insulina y glucosa es
mediada a través de ERs, los cuales son expresados, además del tejido adiposo,
en el hígado, las células β del páncreas y el músculo esquelético. Esto permite
coordinar las señales que regulan la homeostasis metabólica en respuesta al medio hormonal. En las
células β del páncreas, el ERα regula la producción de inulina y tiene un
efecto antidiabético. Sin embargo, la
relación entre niveles de estrógeno y diabetes después de la menopausia es
complicada. Un asunto sin respuesta
convincente es si la terapia de
reemplazo tiene un efecto directo sobre
el riesgo de diabetes a través de la regulación
de la señal ERα en el páncreas o
un efecto indirecto a través de la
disminución de la obesidad. Los niveles de insulina y glucosa en ayunas aumentan en la medida que
los niveles de estrógenos disminuyen durante la transición menopaúsica, pero
esto ha sido considerado como una respuesta secundaria al cambio en la
distribución de grasa en el cuerpo y no debido a un efecto directo de la disminución de estrógeno. Varios
estudios han sugerido que la mujer
postmenopaúsica tiene una menor producción de insulina pero con una eliminación
más lenta.
En conclusión: el E2 es un regulador fundamental del sistema metabólico de
la mujer a nivel cerebral y corporal. En
el cerebro, regula el transporte de glucosa la glucólisis y la función
mitocondrial y, en el cuerpo, protege
contra la adiposidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II. El E2
coordina el metabolismo cerebral y corporal de tal manera que el estado metabólico periférico puede
indicar el estatus bioenergético del cerebro.
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