Efectos fisiológicos del péptido C

El péptido C (31 aminoácidos), descubierto en 1967,  es secretado por las células β del páncreas  en concentraciones equimolares con la insulina. Desde mediados de los años 70s del siglo XX, el péptido C ha sido usado  como un indicador de la función de las células β del páncreas. Por otra parte, diversos estudios han demostrado que el tratamiento con péptido C en concentraciones fisiológicas resulta en mejoras significativas de varias anormalidades funcionales inducidas por la diabetes. Estos hallazgos han  propiciado un mayor interés  en la fisiología del péptido C y la información disponible actualmente incluye estudios de la interacción del péptido con las membranas celulares y sus propiedades de señalización intracelular. Estudios in vivo en modelos animales de diabetes tipo1 han definido una influencia beneficiosa del péptido C en las anormalidades funcionales y estructurales de riñón, vasos sanguíneos, nervios periféricos y sistema nervioso central.

La unión específica del péptido C a varios tipos de células humanas ha sido descrita por varios investigadores. La saturación completa de la unión del péptido C ocurrió con una concentración de 0.9 mmol/L; este hallazgo es consistente   con la noción  de que en concentraciones fisiológicas  todos los sitios de unión  son completamente ocupados por el péptido. En consecuencia, en sujetos sanos con niveles normales  de péptido C no se presenta una respuesta mayor después de la administración  de péptido C exógeno. La estructura de la membrana celular con la que interactúa el péptido C depende de la función de un receptor acoplado a proteína G. Varios estudios han reportado la internalización  del péptido C después de su unión a la membrana celular. En humanos, la internalización del péptido C ha sido demostrada en células endoteliales de  aorta y músculo liso de arteria umbilical con localización inicial en endosomas antes de ser degradado en los lisosomas.  Un hallazgo adicional del péptido C intracelular  es su localización  en el nucléolo, donde promueve la transcripción de genes que codifican ARN ribosomal.  Estas observaciones proporcionan un mecanismo por el cual el péptido C puede ejercer efectos transcripcionales y los hallazgos demuestran que el péptido puede ejercer actividad como factor de crecimiento.

Una variedad de tipos de células responden al péptido C con la activación de rutas de señalización intracelular específicas. La interacción del péptido C con las membranas celulares es acompañada por la activación  de una proteína G. Posteriormente, hay entrada de Ca²⁺ y activación de la isoforma endotelial de la sintetasa de óxido nítrico  (eNOS) con formación de NO. La fosfolipasa C (PLC) y varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC) también son activadas así como  uno o varios componentes del  sistema de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), frecuentemente involucrados en la traslocación de moléculas del citoplasma al núcleo. Como resultado, hay activación e inducción de la Na⁺K⁺-ATPasa y expresión de varios de factores  de transcripción. También es activada la fosfatidilnositol 3-quiinasa γ (PI3Kγ) dando origen a la actividad transcripcional mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisoma γ (PPAR-γ). Adicionalmente, hay evidencia de que el péptido C puede interactuar sinérgicamente  con la ruta de señalización de la insulina a nivel del receptor de insulina. El péptido C activa al receptor de insulina y la fosforilación del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) favoreciendo la movilización de los glucotransportadores (GLUT), la captación de aminoácidos y la síntesis de glucógeno.

La inflamación es un factor  que contribuye al daño vascular en los pacientes con  diabetes y el péptido C tiene múltiples efectos sobre el proceso inflamatorio. Un evento temprano en el desarrollo del daño vascular relacionado con la diabetes es la adhesión de los leucocitos circulantes  a la célula endotelial y su migración en la pared del vaso. El péptido C reduce la expresión de moléculas de adhesión (por ejemplo, selectina-P, molécula de adhesión intercelular 1 y molécula de adhesión vascular 1) en la superficie de la célula endotelial. De esta manera, el péptido C puede atenuar la interacción leucocito-endotelio. Una etapa posterior en el desarrollo de las lesiones vasculares es la secreción de quimioquinas que inducen la adhesión de los   leucocitos y su migración en la pared vascular. En este punto, el péptido C reduce la secreción de las interleuquinas 6 y 8 (IL 6, 8) y de la proteína quimioatrayente de monocitos mediante la supresión de la translocación nuclear del NF-κB en las células endoteliales y en los monocitos. La activación del NF-κB también es capaz de acelerar la apoptosis de células endoteliales. Otra etapa importante en la formación de la ateroesclerosis es la proliferación y migración  de células de músculo liso vascular inducida por la hiperglucemia o la hiperinsulinemia. Aquí, el péptido C en concentraciones fisiológicas ejerce un efecto protector contra la migración de esas células. Más específicamente, el péptido C es capaz de prevenir la formación  de neoíntima a través de un efecto inhibitorio sobre  el SREBF-1.Sin embargo, algunos estudios reportan evidencia contrastante que sugiere que los niveles elevados de péptido C pueden estimular la proliferación de células de músculo liso arterial e inducir actividad quimiotáctica similar al efecto de las quimioquinas conocidas.  En resumen, el péptido C es capaz  de antagonizar la expresión de moléculas de adhesión, la secreción de citoquinas inflamatorias y la exposición de leucocitos en las células endoteliales.

La disfunción endotelial  y la circulación microvascular comprometida  son denominadores comunes  en el desarrollo de las complicaciones microvasculares de la diabetes tipo1. La liberación disminuida de NO en el endotelio vascular y alteración de la reología sanguínea  que disminuye la deformabilidad de los eritrocitos son factores que contribuyen a la alteración de la microcirculación. Ambos factores son influenciados por el péptido C.  Concentraciones fisiológicas del péptido activan e inducen la eNOS y aumentan la liberación de NO de las células endoteliales. Adicionalmente, el péptido C reduce o normaliza la anormalidad de la elasticidad del eritrocito que caracteriza a la diabetes tipo1.  La deformabilidad del eritrocito es mejorada por el péptido C a través del aumento de la actividad de la Na⁺ K⁺ ATPasa. La interacción entre el  péptido C y los eritrocitos, además del efecto beneficioso sobre la deformabilidad,  produce en el eritrocito incremento de la captación de glucosa y liberación de ATP. La liberación intravascular de ATP  estimula la síntesis de NO en las células endoteliales vía señalización de receptores purinérgicos  con la consiguiente dilatación de los vasos de resistencia,  por relajación de las células de músculo liso,  y el incremento  del flujo sanguíneo regional. 

Los signos iniciales de la nefropatía diabética incluyen la hiperfiltración glomerular y el agrandamiento de los glomérulos, primariamente como resultado  de la expansión de la matriz mesangial y la pérdida de albumina por la orina. Un buen número de estudios sugieren que el péptido C lleva a cabo efectos beneficiosos sobre los diferentes aspectos de la disfunción renal relacionada con la diabetes. Los efectos del péptido C en el estado diabético son diferentes de los observados  en condiciones de normoglucemia y representan una influencia inhibitoria más que estimuladora sobre la eNOS arteriolar y la Na⁺ K⁺ ATPasa glomerular y tubular. Este hallazgo ayuda a explicar la reducción de la hiperfiltración glomerular y la disminución de la excreción urinaria de albúmina en el estado diabético. El incremento en el volumen de la matriz mesangial  es inhibido por el péptido C que antagoniza los efectos de la citoquina profibrótica   TGF-β1 y la apoptosis inducida por el TNF-α.

La neuropatía periférica diabética, la complicación más común de la diabetes, se manifiesta como una pérdida sensorial en las extremidades con severas implicaciones  que potencialmente llevan a la ulceración del pie. El péptido C tiene la capacidad para mejorar la función nerviosa y prevenir o revertir el desarrollo de los cambios  estructurales del nervio. Los efectos del péptido C sobre las anormalidades que subyacen a la naturaleza progresiva de la neuropatía periférica diabética han sido estudiados en modelos animales de diabetes tipo1. La disminución de la actividad Na⁺K⁺-ATPasa y de la producción de NO son las anormalidades metabólicas claves responsables de la reducción de la velocidad de conducción del nervio. El defecto en la Na⁺K⁺ -ATPasa influye en la permeabilidad del Na⁺ en el nodo de  Ranvier, lo que resulta en potenciales transmembrana disminuidos, acumulación de Na⁺ intra-axonal y disminución de la velocidad de conducción. Otro mecanismo implicado en el enlentecimiento de la conducción nerviosa es la disminución del flujo sanguíneo endoneural  como resultado de la reducción en la liberación  endotelial de NO. La terapia de reemplazo con péptido C restaura  la actividad Na⁺K⁺-ATPasa y mejora la disponibilidad de NO con el consiguiente efecto beneficioso sobre el flujo sanguíneo endoneural y la velocidad de conducción del nervio, aun en presencia de niveles elevados de glucosa. Adicionalmente, el péptido C tiene efectos sobre la regulación de genes a través de  los factores de transcripción  c-jun, c-fos, NF-κB y CREB, lo cual  resulta en la corrección de varios factores neurotróficos y sus receptores como el IGF-I, el factor de crecimiento del nervio (NGF), la neurotrofina 3 y el receptor de insulina.

Fuente: Wahren J et al (2012). The clinical potential of C-peptide replacement in type 1 diabetes. Diabetes 61: 761-772.