El glucagón en el estrés y el balance energético

Las respuestas fisiológicas y conductuales al estrés agudo resultan de la activación  de rutas neurales y hormonales en reacción a la presencia  de una variedad de estímulos adversos. Los diferentes estresores físicos desencadenan una serie común de repuestas fisiológicas adaptativas. Las hormonas del estrés mejor conocidas son los glucocorticoides y las catecolaminas, porque son liberadas en el contexto de estrés y median elementos de una respuesta adaptativa a él. Sin embargo, el glucagón también encaja con  esta definición, además de su papel protector contra la hipoglucemia, otra importante forma de estrés. La liberación de glucagón aumenta considerablemente en muchas formas fisiológicas de estrés en las que la hipoglucemia no es una característica. La hiperglucagonemia produce respuestas fisiológicas y conductuales como el incremento en la disponibilidad  de sustratos y mejorías en el rendimiento cardiovascular que son características de la respuesta al estrés.

Grandes elevaciones en el glucagón plasmático se han observado en modelos animales  inmediatamente después de la aplicación aguda de un estresor. La hiperglucagonemia también ha sido reconocida  en pacientes bajo diferentes estados  de estrés como trauma, quemaduras, cirugía, sepsis, hemorragia, infarto del miocardio, paro cardiaco e hipoxia. En todos estos escenarios patológicos, sorprendentemente, la hipoglucemia no es el disparador primario  de la secreción de glucagón. Los receptores adrenérgicos α₁ y β están presentes en las células α del páncreas y, cuando son estimulados, inducen la secreción de glucagón. Este efecto ocurre con concentraciones plasmáticas de glucosa que ordinariamente podrían inhibir la liberación de glucagón. Esta ruta podría ser activada durante el estrés por la inervación simpática  de los islotes pancreáticos o a través de una respuesta a las catecolaminas circulantes. La evidencia disponible sugiere que la regulación neural  puede ser la responsable. Así, por ejemplo, la hiperglucagonemia que resulta  de la estimulación del nervio esplácnico  en animales adrenalectomizados es atenuada significativamente por la desnervación selectiva del páncreas. Por otra parte,  existen proyecciones directas entre los núcleos hipotalámicos sensores del estrés y el páncreas. La estimulación del núcleo ventromedial del hipotálamo en el estrés provoca la liberación de glucagón, mientras que las lesiones  de la misma área  la inhiben,  y el efecto persiste después de la adrenalectomía. La implicación es que la inervación simpática de los islotes es la influencia primaria que controla la liberación de glucagón. Sin embargo,  a pesar de esta base anatómica y fisiológica  de la liberación de glucagón a través de la activación simpática generalizada durante el estrés,  son muy pocos los estudios realizados bajo condiciones de estrés no hipoglucémico para examinar esta hipótesis. En perros, los nervios autónomos pancreáticos son responsables  de la liberación de glucagón en el estrés neuroglucopénico pero no en el estrés hipotensivo o hipóxico. Por otro lado, el estrés inducido por el ejercicio provoca secreción persistente de glucagón en ratas adrenalectomizadas pero no en las ratas simpatectomizadas. Por tanto, actualmente no está definitivamente demostrado  si los mecanismos neurales  o sistémicos son los responsables primarios de la liberación de glucagón en el estrés agudo.

Ahora bien,  así  como las catecolaminas estimulan la secreción de glucagón,  éste también estimula la secreción de catecolaminas. El glucagón además tiene la capacidad de estimular la liberación de cortisol inducida por la ACTH. Entonces, independientemente de cualquier efecto directo, el glucagón es capaz de aumentar indirectamente la respuesta al estrés agudo a través de otras hormonas del estrés. Sin embargo, la amplia expresión del receptor de glucagón en hígado, riñón, tejido adiposo, páncreas, corazón, cerebro, tracto gastrointestinal y glándulas suprarrenales sugiere que la hormona es más que un intermediario en una respuesta dominada por las catecolaminas.

El efecto mejor caracterizado del glucagón es el incremento de la salida de glucosa en el hígado a través de la estimulación de la glucogenolisis, lo cual es crítico  en la protección contra la hipoglucemia. El incremento en la disponibilidad de glucosa es también una respuesta adaptativa. El mecanismo celular involucra la unión del glucagón a su receptor acoplado a proteína G en los hepatocitos lo que conlleva a la activación de la adenil ciclasa y a la inhibición de la fofodiesterasa, produciéndose un aumento del AMPc intracelular y consecuentemente un incremento en la actividad de la fosforilasa de glucógeno a través de la activación de la proteína quinasa A. El efecto hiperglucémico del glucagón es independiente de las otras hormonas del estrés. Sin embargo, es posible la sinergia del glucagón con las otras hormonas del estrés. Por ejemplo, el glucagón en dosis bajas puede potenciar la salida de glucosa en el hígado en respuesta a la adrenalina o facilitar un incremento en la gluconeogénesis inducida por el cortisol.

El glucagón tiene efectos inotrópico y cronotrópico positivos en el miocardio. El efecto se nota a los pocos minutos  de la administración de glucagón y no es abolido por el bloqueo de la inervación simpática, lo que sugiere una acción específica del glucagón sobre el corazón independiente de la inervación simpática. El receptor de glucagón es expresado en los miocitos cardiacos, donde facilita un incremento en la contractilidad a través del aumento de la producción de AMPc y la consiguiente liberación de Ca²⁺. Los elevados niveles de glucagón requeridos  ha sido usado como argumento para   proponer que los efectos cardiacos  podrían ser farmacológicos más que fisiológicos. Sin embargo, el estrés agudo  puede producir concentraciones plasmáticas de glucagón considerablemente mayores  que las observadas durante el ayuno (500 pmol/l) y aproximadamente similares a las usadas experimentalmente para examinar el efecto del glucagón sobre el corazón perfundido (1000 pmol/l). Por otro lado, los niveles fisiológicos de glucagón (100 pmol/l) facilitan la captación de glucosa en el miocardio, lo que  sugiere que el glucagón tiene un papel clave  en la regulación de la función cardiaca.

El glucagón genera un balance energético negativo neto a través de una reducción en la ingesta de alimentos  y un incremento en el gasto de energía. Tales respuestas podrían parecer una mala adaptación tomando en cuenta que el rol primario del glucagón  es aumentar  la glucosa sanguínea. Sin embargo,  pueden ser vistas como respuestas adaptativas  en el contexto de ciertas situaciones estresantes como la exposición al frío extremo o las infecciones  en las que la generación de calor podría ser beneficiosa. El glucagón inhibe la ingesta de alimentos debido primariamente a un efecto sobre la saciedad pero no se pueden descartar otros aspectos de la conducta alimenticia como la frecuencia de las comidas y la tasa de ingestión de los alimentos. El mecanismo por el cual el glucagón reduce la ingesta de alimentos es aún  incompletamente entendido. Un efecto podría ser  el retardo  del vaciamiento gástrico o a través de un mecanismo mediado centralmente.  

La secreción de glucagón es provocada por la aclimatación al frío. En este punto, el rol adaptativo del glucagón  ha sido sugerido por las observaciones   repetidas de que el glucagón es termogénico e incrementa el consumo de oxígeno cuando es administrado exógenamente. El proceso fisiológico que subyace a estos cambios no ha sido establecido de una manera concluyente. No obstante, se ha propuesto  que podrían ocurrir por un incremento en la termogénesis por el tejido adiposo marrón. Los receptores de glucagón están presente en el tejido adiposo marrón y la evidencia disponible incluye incrementos en la temperatura y el flujo sanguíneo del tejido adiposo marrón en el contexto de un incremento de la tasa metabólica después de la administración de glucagón. Por el contrario, otros datos sugieren que los efectos observados  son mediados indirectamente  a través de las catecolaminas.  

Fuente: Jones BJ et al (2012). Glucagon in stress and energy homeostasis. Endocrinology 153: 1049-1054.