El rol del sistema nervioso central  en la homeostasis de la glucosa

La glucosa es un tipo específico de energía y el término homeostasis de la glucosa se refiere a los elementos hormonales y neurales que específicamente controlan  la producción y el uso de  glucosa. Los procesos metabólicos que contribuyen directamente a la producción hepática de glucosa son la glucogenolisis y la gluconeogénesis. El balance entre estos procesos varía con el estatus y la necesidad de nutrientes. Por ejemplo, durante el ayuno, la glucogenolisis hepática disminuye en la medida que los depósitos de glucógeno son depletados. Mientras tanto, la gluconeogénesis aumenta con el aporte de precursores de glucosa al hígado. Las señales hormonales y neurales regulan la producción hepática de glucosa  y la captación de glucosa por los tejidos, de manera que los niveles sanguíneos de glucosa se mantienen estables  a través de un amplio rango  de condiciones fisiológicas. En otras palabras, la homeostasis de la glucosa mantiene la glucemia dentro de un rango relativamente pequeño (70-110 mg/dl), aún en situaciones fisiológicamente extremas  como el ayuno y el ejercicio intenso. Generalmente, la homeostasis energética y la homeostasis de la glucosa tienen el mismo objetivo, esto es, asegurar un flujo de nutrientes adecuado a los tejidos. Los datos recientes sugieren que los dos   sistemas homeostáticos interactúan en el sistema nervioso central, poblaciones de neuronas en el hipotálamo identificadas como cruciales para la regulación  del balance energético son también esenciales para la regulación de la homeostasis de la glucosa.

Para mantener el balance energético,  el sistema nervioso central recibe señales hormonales (insulina y leptina, por ejemplo) que reflejan la disponibilidad de los depósitos de energía en el tejido adiposo y señales de nutrientes que reflejan la disponibilidad aguda  de estos compuestos. Estas señales son procesadas en numerosos núcleos  cerebrales, de los cuales el mejor estudiado es el sistema melanocortina en el núcleo arcuato del hipotálamo.  Este sistema comprende dos poblaciones de neuronas  y sus blancos correspondientes.  Una de las poblaciones neuronales expresa el péptido pro-opiomelanocortina (POMC),  precursor del agonista de los receptores de melanocortina tipo 4 (MC4R),  la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH). La otra población de neuronas expresa  neuropéptido Y (NPY) y proteína relaciona con el agouti (AgRP), antagonista/agonista inverso de los MC4Rs. Estas dos poblaciones de neuronas tienen efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal; la activación de las neuronas POMC provoca  disminución de la ingesta de alimentos y pérdida  de peso, mientras que la activación  de las neuronas NPY/AgRP provoca aumento de la ingesta de alimentos y ganancia de peso.  Los efectos de la activación  de estas neuronas son mediados por los receptores MC4R y NPYR localizados  en otras áreas del hipotálamo como el núcleo paraventricular (PVN), el hipotálamo ventromedial (VMH) y el hipotálamo lateral, por ejemplo.  Los receptores de insulina (IR) y de leptina (OBR o LEPR) son expresados en las poblaciones de neuronas POMC y NPY/AgRP y son necesarios para la regulación normal del peso corporal. Las acciones catabólicas de las dos hormonas son mediadas en parte incrementando la expresión de POMC y simultáneamente reduciendo la expresión  de NPY y AgRP. Algunos aminoácidos (por ejemplo, leucina), la glucosa y los ácidos grasos también regulan la actividad de las neuronas POMC y NPY/AgRP.

La leptina actúa sobre las neuronas POMC y el efecto de estas acciones sobre la producción hepática de glucosa es mediado parcialmente por receptores MC4R en sitios extra-arcuato (por ejemplo, el núcleo paraventricular). La insulina actúa sobre las neuronas NPY/AgRP y al menos parcialmente sobre las neuronas POMC para regular la producción hepática de glucosa; este efecto es independiente de MC4Rs. Las acciones de leptina e insulina sobre las neuronas POMC tienen efectos aditivos sobre la regulación  de la producción hepática de glucosa; posiblemente debido a que actúan sobre diferentes poblaciones de neuronas POMC en el núcleo arcuato. Adicionalmente, las acciones de la insulina sobre una población de  neuronas diferente de las poblaciones POMC y NPY/AgRP resultan en la activación de canales de K⁺ sensibles al ATP (K_ATP), el blanco de rapamicina en los mamíferos (mTOR) y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas-γ (PPAR-γ) para regular la producción hepática de glucosa. La leptina actúa sobre el PPAR-γ para regular la ingesta de alimentos  pero no se conoce si esta ruta  también regula la homeostasis de la glucosa. En resumen, las señales de leptina e insulina en el núcleo arcuato influyen en la producción hepática de glucosa  a través de sus acciones sobre las neuronas POMC y NPY/AgRP. Por otra parte, los MC4Rs están involucrados en la regulación de la homeostasis de la glucosa inducida por  leptina pero no en la inducida por insulina.

Los nutrientes circulantes (especialmente glucosa, leucina y ácidos grasos) actúan sobre el hipotálamo para influir en la homeostasis de la glucosa alterando la expresión  de péptidos y/o la actividad neuronal. Los nutrientes usan diversos receptores y rutas de señalización. El metabolismo de glucosa y leucina, vía  glucólísis  y ciclo de Krebs, incrementa los niveles intracelulares de ATP. En el hipotálamo, esto provoca la inhibición  de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), la activación de mTOR y la activación de canales K_ATP en las neuronas. Los ácidos grasos actúan como ligandos del PPAR-γ hipòtalámico, y su  activación  reduce la producción hepática de glucosa, posiblemente modulando los niveles de especies reactivos de oxígeno (ROS) en las neuronas hipotalámicas, lo cual a su vez modula la actividad  de las neuronas NPY/AgRP y POMC.

Los canales K_ATP, la AMPK y el mTOR son sensores generales de combustibles que detectan los cambios en el estatus energético vía cambios en los niveles de ATP. Estas rutas sensoras de combustibles responden a los cambios agudos (por ejemplo, comidas) en el estatus de combustibles más que a los cambios de larga duración (por ejemplo, adiposidad). Los canales K_ATP constituyen una ruta común a través de los cuales diferentes tipos de nutrientes regulan la homeostasis de la glucosa. Los canales K_ATP responden a los cambios  celulares de los niveles de ATP y están localizados  en diferentes poblaciones de neuronas hipotalámicas. La despolarización de estos canales produce la activación neuronal y los efectos de la despolarización varían según las neuronas activadas. Por ejemplo, la despolarización de canales K_ATP en el núcleo arcuato produce un incremento en la producción hepática de glucosa, mientras que la despolarización de canales K_ATP en las neuronas que liberan hormona concentrante de melanina del hipotálamo lateral inhibe la producción hepática de glucosa. Los canales K_ATP del núcleo arcuato no tienen ningún rol en la regulación de la homeostasis de energía. Estos datos sugieren que los canales K_ATP son sólo un aspecto de las señales de nutrientes que regulan la homeostasis de la glucosa.

Otras dos rutas de señalización dependientes de ATP involucran a la AMPK y al mTOR. AMPK y mTOR son rutas de señalización intracelular que responden a los cambios en los niveles de ATP.  En el hipotálamo, las rutas de señalización AMPK y mTOR regulan la expresión de NPY, AgRP y POMC. En todas las células, el nivel de AMPK activada incrementa en respuesta a la depleción de ATP. El rol de la AMPK en la homeostasis de la glucosa es poco claro  por su efecto en la regulación del peso corporal. El mTOR es una quinasa expresada en la mayoría de células eucariotas. La ruta mTOR es activada por los niveles elevados de ATP generados como resultado de excesos de nutrientes o las acciones de hormonas anabólicas como la insulina. El mTOR hipotalámico (primariamente en el núcleo arcuato) regula la homeostasis de energía y la homeostasis de la glucosa en direcciones  opuestas. La ruta mTOR probablemente regula la homeostasis de la glucosa de una manera compleja que es dependiente de la dieta y el tiempo de exposición  a esa dieta.

Las poblaciones de neuronas fuera del núcleo arcuato tienen roles importantes en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Estas incluyen  neuronas del hipotálamo ventromediaal que expresan al factor de transcripción  SF1 (factor esteroidogénico 1). Las neuronas SF1 expresan IRs y OBRs, Sin embargo, algunas neuronas SF1 que responden a la insulina no responden a la leptina, lo que sugiere que los IRs y los OBRs no están siempre colocalizados en las mismas poblaciones neuronales. Por otra parte, los MC4Rs no sólo son expresados en el hipotálamo, ellos también están localizados en el cerebro posterior, una región del sistema nerviosos central que también es esencial en el control de la homeostasis de la glucosa. Los MC4Rs de las neuronas simpáticas del cerebro posterior regulan tanto la homeostasis de energía como la homeostasis de la glucosa. Se desconoce aún si las neuronas POMC del cerebro posterior o del núcleo arcuato son fuentes de ligandos endógenos para los mC4Rs del cerebro posterior.

Fuente: Grayson BE et al (2013). Wired on sugar: the role of the CNS in the regulation of glucose homeostasis. Nature Reviews Neuroscience 14: 24-38.