Roles de los osteocitos en el metabolismo de fosfato

Los osteocitos, células terminalmente diferenciadas de los osteoblastos, son células dendríticas embebidas en la matriz ósea mineralizada. Aunque los osteocitos son los más abundantes entre todas las células del hueso, su localización e inaccesibilidad ha retardado el entendimiento de su función a nivel molecular. La evidencia indica que los osteocitos juegan roles importantes en la homeostasis ósea. Ellos producen esclerotina, un potente supresor de la formación de hueso.

   El fosfato es un nutriente esencial que media la mayoría de procesos fisiológicos. El factor de crecimiento de fibroblasto 23 (FGF23) funciona como regulador central del metabolismo de fosfato en los mamíferos y es producido principalmente por los osteocitos. Además del FGF23, otras moléculas responsables de la homeostasis del fosfato son expresadas en los osteocitos, incluyendo endopeptidasa del gen regulador de fosfato en el cromosoma X (PHEX), proteína de la matriz de dentina 1 (DMP1), y el miembro C de la familia consecuencia similar 20 (FM20C), los genes responsables de la hipofosfatemia hereditaria.

   Los osteocitos constituyen 90-95% de las células óseas en el hueso adulto y tienen la mayor duración de vida. En el proceso de la osteocitogénesis, una subpoblación de osteoblastos productores de matriz en la superficie ósea, los cuales son embebidos en proteínas de la matriz, producen y se diferencian en osteocitos con una  disminución en la producción de matriz ósea, marcados cambios en morfología y la expresión de genes que constituyen la firma de  osteocitos. Aproximadamente 5-20% de los osteoblastos maduran en osteocitos, mientras el resto mueren por apoptosis o forman parte de las células de la superficie. Durante la maduración de osteoblastos en osteocitos, la morfología de la célula cambia a una forma estrellada con procesos largos. Los osteocitos residen en lagunas con matriz ósea mineralizada e interconectados unos con otros  en la superficie ósea por sus largos procesos citoplasmáticos a través de canalículos. Un osteoblasto diferenciado en osteocito adquiere la expresión de moléculas que regulan la homeostasis ósea y el metabolismo de fosfato.

   Los osteocitos embebidos en la matriz ósea son sensores de señales mecánicas y regulan la formación de hueso y la resorción ósea. La esclerostina, codificada por el gen SOST, es secretada por los osteocitos y suprime la formación de hueso. La esclerostina se une a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5 (LRP5) y LRP6 para inhibir la señal Wnt/β- catenina, la cual juega un rol crítico en el control de la masa  ósea promoviendo células progenitoras y diferenciación de osteoclastos. La señal mecánica suprime la expresión de esclerostina, lo cual promueve la formación de hueso por aumento de la señal Wnt/β-catenina. El canal mecano-sensor Piezo1está involucrado en la supresión de SOST por fuerza mecánica. Los efectos anabólicos de la hormona paratiroidea (PTH) también son mediados por la regulación a la baja de SOST. Los osteocitos también regula la resorción ósea produciendo RANKL. Por tanto, los osteocitos juegan roles críticos en la homeostasis ósea controlando la formación de hueso y la resorción ósea en la vida postnatal.

   Como los osteoblastos maduran en osteocitos, ellos adquieren la expresión de varias moléculas involucradas en la homeostasis de fosfato, incluyendo los genes responsables de enfermedades hipofosfatémicas hereditarias. La alta expresión de estas moléculas indica que los osteocitos juegan roles esenciales en la regulación del metabolismo del fosfato y en el control de la masa ósea. El FGF23 es un regulador clave del metabolismo de fosfato, consiste en 251 aminoácidos incluyendo una secuencia señal amino-terminal de 24 aminoácidos. Es producido principalmente por los osteocitos y ejerce sus efectos en órganos distantes como los riñones. Su función endocrina es conferida por su baja afinidad de unión a heparina/heparan sulfato. En los riñones, blanco principal del FGF23, incrementa la excreción de fosfato reduciendo la expresión de los co-transportadores sodio/fosfato (Na+/Pi) tipos IIa y IIc (designados  como NaPi-IIa y NaPi-IIc, respectivamente). Adicionalmente, el FGF23 reduce la producción de 1,25-dihidroxivitamina D  [1,25(OH)₂D], un metabolito activo de la vitamina D, mediante la supresión de la expresión de 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa e induciendo la 24-hidroxilasa, la cual provoca la disminución de la absorción de fosfato en los intestinos.  El FGF23 requiere una proteína transmembrana, αkloto, como un co-receptor para la transcripción de la señal a través del receptor FGF (FGFR). El FGF23 es inactivado por acción proteolítica entre Arg179 y Ser¹⁸⁰. Esta acción es prevenida por la O-glucosilación de FGF23 en Thr¹⁷⁸, un proceso que es mediado por UDP-N-acetil-D-Galacosamina: polipéptido N-acetilgalactosamiltransferasa 3 (GalNacT3).

   PHEX, DMP1 y FAM20C son altamente expresados en los osteocitos. Las variantes inactivantes de estos genes causan sobre producción de FGF23 en los osteocitos. Por lo que se considera que funcionan como reguladores negativos locales de la producción de FGF23 en los osteocitos. El gen PHEX es responsable del raquitismo hipofosfatémico relacionado con  el cromosoma X (XLH), la forma más común de hipofosfatemia hereditaria. El DMP1 codifica una proteína de la matriz extracelular perteneciente al ligando de unión a integrinas, familia de glucoproteínas unidas a N (SIBLING) y sus variantes inactivantes causan raquitismo hipofosfatémico recesivo autosómico tipo 1 (ARHR1). En humanos, la displasia osteoglofónica causada por variantes inactivantes de FGFR1 a menudo está asociada con hipofosfatemia debida a los elevados niveles de FGF23. El gen FAM20C codifica  una quinasa secretada que  fosforila un amplio rango de sustratos incluyendo FGF23 y proteínas de la familia SIBLING como DMP1.  El FAM20C fosforila directamente al FGF23 en Ser180, lo cual inhibe la O-glucosilación del FGF23 por GalNAc-T3. Por tanto, la inactivación de FAM20C puede incrementar los niveles del FGF23 intacto reduciendo su degradación enzimática.

   La esclerostina también puede funcionar como un regulador local de FGF23, lo cual sugiere una conexión entre las dos funciones importantes de los osteocitos: el control de la masa ósea y la regulación del metabolismo de fosfato. La liberación en la circulación sanguínea  de FGF23 producido por los osteocitos es acelerada en asociación con la resorción ósea. Además de los reguladores locales, la producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por varios factores sistémicos, de los cuales el principal parece ser el 1,25-(OH)₂D que incrementa la expresión de FGF23 en células  del linaje osteoblasto a través de la transactivación de su gen mediada por el receptor de vitamina D (VDR). La PTH también estimula la producción de FGF23. El mismo fosfato  regula la producción de FGF23 en los osteocitos.

    Estudios recientes demuestran que la señal insulina suprime la producción de FGF23 por los osteocitos a través de la activación de la ruta ATK y la inhibición de las rutas  forkhead box proteína 1 (FOXO1) y mTORC1. Por otra parte, la deficiencia de hierro incrementa la producción de FGF23 a través de la transactivación del gen mediada por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). La activación de la ruta HIF promueve la producción de la hormona eritropoyetina, la cual incrementa la producción de FGF23. Niveles aumentados de FGF23 en suero pueden ser observados en pacientes con enfermedades inflamatorias y varias citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral α, IL-1β e IL-6 incrementan la expresión de FGF23.

   Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños que en adultos, lo cual puede deberse a la alta necesidad de fosfato para el crecimiento del esqueleto y tejidos blandos. Para mantener la homeostasis de fosfato, los organismos necesitan sensores de niveles internos y ambientales de fosfato. La respuesta de las células a los elevados niveles de fosfato extracelular indica que la disponibilidad de fosfato es detectable por las células a nivel individual. Las glándulas paratiroides también responden a los niveles extracelulares de FGF23 alterados. La secreción de PTH es estimulada por fosfato y un estudio reciente sugiere que este proceso es mediado por una acción directa del fosfato sobre el receptor sensor de calcio. El receptor sensor de calcio puede funcionar como un sensor de fosfato en las glándulas paratiroides.

   En conclusión, los osteocitos embebidos en la matriz ósea mineralizada juegan roles centrales en la regulación del metabolismo de fosfato y el control de la masa ósea. Ellos controlan la formación de hueso y la resorción ósea produciendo esclerostina y RANKL, respectivamente. El FGF23 producido principalmente por los osteocitos, funciona como un regulador clave de la homeostasis de fosfato, incrementa la excreción renal de fosfato y disminuye la síntesis de 1,25(OH)₂D. La producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por múltiples factores locales y sistémicos. Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños debido a las altas necesidades de fosfato durante el crecimiento. Como los osteocitos gobiernan la homeostasis de fosfato, ellos pueden ser responsables de sensar la disponibilidad de fosfato en el cuerpo entero.

Fuente: Michigami T (2022). Roles of osteocytes in phosphate metabolism. Frontiers in Endocrinology  13: 967774.

 

El eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento y balance energético

La hormona de crecimiento (HC) (también llamada somatotropina) fue aislada por primera vez de hipófisis de bovino como un extracto crudo en 1920 y se demostró que acelera el crecimiento en varias especies. En humanos, la disrupción del eje hipotálamo-hipófisis-hormona de crecimiento (HHHC) o eje del crecimiento ocurre como consecuencia de sobre producción de HC, tumores de la hipófisis o deficiencia de HC congénita o adquirida.

   La HC es liberada por la hipófisis anterior, estimulada por la hormona liberadora de HC (GHRH) e inhibida por la somatostatina (también llamada factor inhibidor de la liberación de somatotropina, SRIF). GHRH y somatostatina son secretadas por neuronas del núcleo arqueado (ARC) y el núcleo periventricular (PeVN) del hipotálamo, respectivamente, y alcanzan la hipófisis anterior a través del sistema portal sanguíneo hipofisario y la eminencia media. La secreción pulsátil de HC por las células somatotropas de la hipófisis anterior alcanza un pico en amplitud y frecuencia durante la noche y la amplitud de los pulsos de HC aumenta con la edad hasta la pubertad, cuando el crecimiento es más rápido. La HC actúa a través del receptor de HC, un receptor  citoquina clase I, ampliamente expresado en el cuerpo y cuyas acciones son mediadas por la señal JAK/STAT. El eje de crecimiento es un eje endocrino inusual y algunos de los efectos sobre el crecimiento son mediados por el factor similar a insulina-1 (IGF-1) producido en el hígado y con vida media significativamente más larga que la HC. Sin embargo, el IGF-1 no siempre es requerido para la acción de la HC sobre el crecimiento somático. HC e IGF-1 estimulan el crecimiento somático y ejercen retroalimentación negativa sobre el eje del crecimiento incrementando la secreción de somatostatina por el PeVN. El principal efecto de HC e IGF-1 es estimular el crecimiento somático, con la notable excepción del tejido adiposo, donde su acción es catabólica. La HC actúa para causar lipólisis y aumentar la disponibilidad de ácidos grasos para el metabolismo de lípidos y, por tanto, tiene efectos opuestos a la insulina.

   El eje del crecimiento tiene un rol en la función del tejido adiposo. La HC es lipolítica y su incremento en la circulación sanguínea a menudo provoca disminución de la masa grasa. La naturaleza de la secreción pulsátil de HC es también un determinante de la distribución de masa  corporal y grasa en humanos. Los bajos niveles inter-pulso de HC están asociados con menor índice de masa corporal (IMC), indicador indirecto de adiposidad. Los niveles de HC e IGF-1 se correlacionan negativamente con adiposidad en humanos obesos. La acción de HC generalmente es considerada diabetogénica y agudamente estimula la lipólisis e incrementa los ácidos grasos libres (AGL) en la circulación sanguínea. Un trabajo reciente con ratones transgénicos demuestra que la HC actúa en adipocitos para promover la adipogénesis, pero también suprime la expresión de reguladores claves de la adipogénesis como la proteína específica de grasa-27 (FSP27) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPARγ). La acción diabetogénica de la HC no es solo  a través de la disrupción de  la fisiología del tejido adiposo. Como la HC tiene efectos opuestos a la insulina en el tejido adiposo, la sobre secreción de HC provoca resistencia a la insulina. Sin embargo, la HC también promueve resistencia a la insulina en otros tejidos metabólicamente activos a través de múltiples mecanismos como disrupción de la señal insulina.

   La liberación de HC por la hipófisis generalmente es regulada por la secreción pulsátil de GHRH por las neuronas del ARC cuando la secreción de somatostatina por el PeVN es baja. Estos neuropéptidos son liberados por neuronas en el ARC y el PeVN que se proyectan a la eminencia media para alcanzar las células somatotropas de la  hipófisis anterior a través del sistema sanguíneo porta hipofisario. Sin embargo, las neuronas somatostatina también están presentes en el ARC,  no parecen responder a la HC  y se proyectan a neuronas GHRH en el ARC, por lo que el rol de las neuronas somatostatina en el ARC  es regular directamente la liberación GHRH.

   La HC estimula varias neuronas orexigénicas y anorexigénicas del hipotálamo. En particular, interacciones con neuronas orexigénicas que co-expresan el péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY). En humanos, los pacientes con acromegalia tienen altos niveles de AgRP en plasma que se correlacionan positivamente con los niveles plasmáticos de HC e IGF-1. Los secretagogos de HC (GHS) pueden estimular el eje del crecimiento a nivel de la hipófisis y el hipotálamo para amplificar la liberación pulsátil de HC. Por otra parte, la ghrelina inhibe la hipoglucemia a través de la amplificación de la liberación de HC durante el ayuno

   Las redes reguladoras que alteran el tono del eje del crecimiento pueden también jugar un rol en la variación individual en crecimiento y balance energético. Por ejemplo, una proteína variante alterna  en el gen que codifica el “homebox” de dedo de zinc-3 (ZFHX3) ha sido asociada con bajo IMC. Mientras este regulador transcripcional no ha sido asociado con peso corporal, está demostrado que regula la expresión de mARN de somatostattina en hipotálamo de ratones. Por tanto, es posible que la regulación genómica del eje del crecimiento pueda ocurrir de maneras individualmente variables.

   En conclusión, las interacciones entre la regulación del crecimiento y el balance energético son claras, para que ocurra el crecimiento debe consumirse energía. La sobre producción de HC ha sido asociada con diabetes y enfermedades metabólicas. El eje del  crecimiento interactúa con el balance energético en varios órganos periféricos y centralmente en núcleos hipotalámicos.  El rol de las hormonas del eje del crecimiento es mantener el crecimiento y la homeostasis de la glucosa. El IGF-1 y la HC influyen en el crecimiento y el metabolismo energético indicando interacciones en la regulación central del balance energético. Las interacciones de la ghrelina con el eje del crecimiento son claras y profundas.

Fuente: Dumbell R (2022). An appetite for growth: the role of the hipothalamic-pituitary-growth hormone axis in energy balance. Journal of Neuroendocrinology 34: e13133.

 

PTH y homeostasis metabólica

La hormona paratiroidea (PTH), también llamada paratormona o paratirina, induce incremento en la formación de hueso y también incluye la regulación del metabolismo de estas células y estas acciones influyen en la homeostasis del esqueleto. Sin embargo, la función primaria de la PTH es la regulación de la homeostasis de calcio. La PTH es exclusivamente producida y secretada por las células principales de la glándula paratiroides. Por el contrario, el péptido relacionado con PTH (PTHrP) es sintetizado y expresado por varios tejidos incluyendo piel, vasos sanguíneos, condrocitos de la placa de crecimiento, hueso, músculo esquelético y tejidos neurales para actuar de manera paracrina. PTH y PTHrP tiene 16% de homología en sus secuencia, aunque mucha homología a nivel de N-terminal, por lo que ambos péptidos pueden servir como ligandos para el mismo  receptor (PTH1R). La PTH circulante regula la homeostasis del calcio que en condiciones fisiológicas se mantiene en 2,0 mM y no experimenta más de 20% de variación. La mitad del calcio en la circulación está unido a proteínas sanguíneas incluyendo albúmina. Es la concentración de calcio iónico (Ca2+) (1,2mM) la que debe ser controlada con precisión para mantener la potencial diferencia en las membranas de células excitables. La PTH regula la homeostasis del calcio a través de múltiples mecanismos, especialmente en tejidos con alta expresión de PTH1R como hueso y riñón. El esqueleto sirve como reservorio de calcio almacenado, el cual puede ser liberado vía activación de PTH1R en los osteoblastos para liberar el ligando activador del receptor NF-κB (RANKL) para manejar la osteoclastogénesis y la resorción ósea. Esto permite el mantenimiento, agudo y crónico, del calcio circulante en un rango muy estrecho.

    El esqueleto, como tejido dinámico, está en una continua remodelación que involucra osteoclastos, osteoblastos y osteocitos. La formación de hueso por los osteoblastos comienza con la secreción de una matriz de colágeno tipo 1 llamada osteoide que esencialmente constituye el templete para que ocurra la mineralización. Este mineral de cristales de hidroxiapatita [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] proporcionan mucho de la integridad estructural al hueso y también crean  el reservorio para el calcio almacenado en el hueso. Cuando los niveles extracelulares de calcio son bajos, el receptor sensor de calcio (CaSR) promueve la liberación de PTH en la circulación sanguínea. La PTH actúa estimulando la resorción ósea a través de  la liberación de RANKL por los osteoblastos, el cual maneja la osteoclastogénesis. Este mecanismo es fundamental para entender las acciones de la PTH en el esqueleto, la cual en este contexto podría ser considerada un “super remodelador” porque estimula la formación de hueso nuevo pero acoplada a un incremento en la resorción ósea. La PTH estimula directamente a los osteoblastos y la formación de hueso, pero si se sostiene crónicamente, se forma un plateau  seguido por un incremento en la resorción ósea debido al aumento de RANKL. Por el contrario, la administración intermitente de PTH capitaliza lo que se conoce como ventana anabólica cuando la formación de hueso excede a la  resorción ósea, resultando en una ganancia neta de hueso. Algunos investigadores especulan que la respuesta inicial de la PTH para  disparar la osteoblastogénesis es proteger al esqueleto de un efecto calcémico agudo. Es posible también que la señal PTH en los osteoblastos primero sintetice nuevo osteoide capaz de proporcionar calcio después de la resorción ósea.

   Múltiples mecanismos han sido propuestos para las acciones anabólicas de la PTH intermitente en el hueso. Estos mecanismos involucran diferentes rutas de señalización. Como otros receptores acoplados a proteína G, el PTH1R incluye la cascada de señalización cAMP o adenil ciclasa y fosfolipasa C (PLC). La ruta fisiológica predominante involucra la estimulación de cAMP, provocando la fosforilación y activación de proteína quinasa A (PKA). Esto, a su vez, puede regular varios procesos celulares. Adicionalmente, la activación de PTH1R puede promover la acción de la PLC sobre el fosfatidilinositol bifosfato (PIP₂) para formar inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). Estos compuestos pueden incrementar el calcio intracelular y activar la proteína quinasa C (PKC), respectivamente, en los osteoblastos. La activación de la ruta PKC solamente ocurre cuando un agonista es administrado en altas (micromolar) concentraciones locales como se observa en la placa de crecimiento, mientras el cAMP es activado en concentraciones subnanomolares (en el rango fisiológico de PTH).

   Los osteoblastos tienen la maquinaria para las rutas cAMP/PKA y PKC. La señal PTH impacta estas células disparando genes/proteínas importantes para la formación de hueso como efrina B2, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2), Wnt-β catenina y metaloproteinasa de la matriz-13 (MMP-13). La señal a través de estas rutas, incrementa la deposición de matriz mineralizada y suprime la apoptosis. Además de aumentar el número de osteoblastos, la PTH también promueve el depósito de matriz para  que más hueso sea formado por los osteoblastos. Fundamental para estos procesos celulares es la capacidad de los osteoblastos para adquirir y utilizar sustratos para la producción de energía celular o ATP. En este sentido, las acciones anabólicas de la PTH requieren la generación y coordinación de ATP en los osteoblastos para aumentar efectivamente la formación de hueso.

   Hay sustancial evidencia que la secreción de proteínas de la matriz y vesículas de mineralización que resultan en la formación de hueso por los osteoblastos  es un proceso que demanda energía. El ATP es requerido para apoyar estos procesos. La capacidad bioenergética de los osteoblastos generalmente deriva de dos mecanismos glucólisis y fosforilación oxidativa vía respiración mitocondrial. La PTH modula el metabolismo intracelular incrementando la glucólisis aeróbica. La fosforilación oxidativa predomina tempranamente en la diferenciación de las células del estroma, mientras la glucólisis es la principal ruta metabólica en la diferenciación de los osteoblastos. Es de hacer notar que aunque en los osteoblastos maduros incrementan la glucólisis, la fosforilación oxidativa es aún activa y contribuye al pool de ATP. La PTH también puede incrementar en los osteoblastos la captación de aminoácidos, como prolina y glutamina, para aumentar la síntesis de colágeno. Estos aminoácidos son capaces de alterar la bioenergética de los osteoblastos, la glutamina apoya el ciclo de ATC vía producción de α-cetoglutarato y la prolina coordina reacciones de la cadena transportadora de electrones.

   La PTH interactúa con el tejido adiposo de una manera única. PTH y PTH1R son capaces de estimula la lipólisis vía activación de la lipasa sensible a hormona (HSL). La PTH puede impactar al esqueleto a través de mecanismos  autónomos que involucran al tejido adiposo blanco. Adicionalmente a la estimulación de la lipólisis, la PTH tiene la capacidad para reprogramar adipocitos blancos en marrones o beige.

   El riñón interviene en la regulación de calcio y vitamina D con alta expresión de PTH1R en los túbulos renales. En el riñón, la PTH promueve la reabsorción de calcio e incrementa la formación de 1,25-dihidroxicolecalciferol mientras disminuye la reabsorción de fosforo. Los ácidos grasos son la principal fuente de energía en el riñón con captación mediada por CD36, seguida por β- oxidación mitocondrial para generación de ATP.

   En conclusión, la PTH tiene la capacidad para alterar la bioenergética de los osteoblastos y procesos metabólicos sistémicos en otros tejidos, incluyendo adipocitos, riñón y músculo esquelético. La administración de PTH aumenta la formación de hueso a través de cambios transcripcionales en los osteoblastos por varias rutas, la principal es la vía adenil ciclasa y PKA. La PTH y el PTH1R también inducen la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos en células ósea y manejan el programa termogénico en adipocitos, lo cual puede indirectamente pero positivamente influir en el metabolismo del esqueleto.

Fuente: Rendina-Ruedy E, Rosen CJ (2022). Parathyroid hormone (PTH) regulation of metabolic homeostasis: an old dog teaches us new tricks. Molecular metabolism 60: 101480.

 

Roles fisiológicos de INSL5-RXFP4

El rol fisiológico del par hormona-receptor péptido similar a insulina 5 (INSL5) y su receptor péptido de la familia relaxina 4 (RXFP4/GPCR42/GPR100) ha sido probado desde su descubrimiento en 1999 y 2003, respectivamente. La amplia distribución de INSL5 incluye su expresión en células L del colon distal, hipotálamo, riñón, timo y tejidos reproductivos, mientras los tejidos primarios de expresión de RXFP4 son colon, eferentes del nervio vago, cerebelo, tejidos reproductivos y riñón. La superposición de los patrones de expresión entre el par hormona-receptor indica la potencial función de INSL5 como una hormona intestinal. El RXFP4 ha sido establecido como el principal receptor para el INSL5, aunque el INSL5 es también un débil antagonista de RXFP3 y el péptido relaxina3/INSL7 ha demostrado que activa al RXFP4 en células humanas y modelos de ratones.

   El INSL5 es producido y liberado por las células L de colon y recto. Es co-almacenado y co-liberado a partir de un pool vesicular con dos hormonas anorexigénicas, péptido similar a glucagón (GLP)-1 y péptido YY (PYY). Una diferencia entre las hormonas anorexigénicas y el INSL5 es el sitio de producción y liberación en el tracto gastrointestinal. GLP-1 y PYY son producidos y secretados a través del tracto gastrointestinal, mientras la producción y secreción de INSL5 se encuentran en un gradiente hacia colon y recto. Esta diferencia aumenta la dificultad para entender los roles fisiológicos de INSL5. Por ejemplo,  es inusual que los nutrientes alcancen el tracto gastrointestinal distal, por lo que células L de colon y recto tienden a ser reguladas por componentes de la luz del colon como ácidos biliares, ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y otros metabolitos.

   El INSL5: (1) modula la homeostasis de la glucosa, (2) actúa como una hormona orexigénica, (3) juega un rol en la fertilidad masculina y femenina, (4) es un marcador de células endocrinas de colon y recto, tumores neuroendocrinos y cáncer de mama, (5) regula el programa metabólico y actúa como potencial blanco diagnóstico, pronóstico y  terapéutico de carcinoma nasofaríngeo, (6) juega un rol en la respuesta inmune, (7) estimula la propulsión colorectal, (8) puede modular respuestas del microbioma intestinal.

   El RXFP4 se encuentra a través del tracto gastrointestinal aumentado hacia el extremo distal, en órganos inmunes y muchos subgrupos de células inmunes, en el nervio vago que inerva al intestino. La señal vía nervio vago puede provocar cambios en las secreciones gastrointestinales y pancreática, la motilidad gastrointestinal, la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La abundancia de receptores expresados en el nervio vago responde dinámicamente a cambios en el estatus nutricional, indicando que puede ser un nexo de control para el mantenimiento de la homeostasis energética._. Las neuronas aferentes vagales también regulan la ruta colinérgica anti-inflamatoria, una ruta inmunológica que previene la excesiva inflamación en la respuesta a lesión o patógenos.  

   Dado que INSL5/RXFP (1) es expresado en tejidos inmunes e influye en la proliferación de macrófagos y niveles de citoquinas, (2) puede directamente o indirectamente regula la homeostasis de energía, (3) está asociado con proteína C reactiva (CRP), un marcador general de inflamación en humanos, (4) es un marcador de células endocrinas colorectales, tumores neuroendocrinos, cáncer de mama y carcinoma nasofarígeo, el INSL5 puede influir en la comunicación microbiota-intestino-cerebro para actuar como un sensor protector de energía (PES).

   El RXFP4 es un receptor acoplado a proteína G (GCPR), acolado a las proteínas inhibidoras Gα_i/o y cuando es estimulado por el INSL5  incrementa la unión a GTPγS e inhibe la acumulación de cAMP estimulada por forskolin. La unión de INSL5 a RXFP4 puede aumentar la fosforilación de ERK1/2, p38MAPK, Akt-SER473, Akt-Thr308, JAK/STAT5 y proteína S6 ribosomal (S6RP). El RXFP4 activado por INSL5 experimenta una clásica fosforilación GRX e internalización de receptor mediada por β-arrestina seguida por secuestro en el compartimento endosomal.

   La IL-6 está elevada en enfermedades inflamatorias intestinales, es secretada en respuesta a proteínas microbianas y la estimulación de macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) con insulina y lipopolisacáridos (LPS) resulta en incremento de IL-6 y TNF-α vía rutas PI3K y ERK1/2 en ratones diabéticos.

   Los metabolitos microbianos  como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC),  además de su rol en el balance energético, el metabolismo y  su capacidad para modular funciones en diferentes tejidos, pueden ejercer un efecto directo sobre terminales aferentes y/o pueden ejercer efectos centrales a través de receptores acoplados  proteína G. La expresión y perfil funcional de INSL5 y RXFP4, el cual ha sido detectado en aferentes vagales, indica que podrían estar involucrados en el eje microbiota-intestino-cerebro. Otra ruta crítica de comunicación del intestino al cerebro es la señal inmune mediada por citoquinas. Las citoquinas producidas en el intestino pueden viajar vía circulación sanguínea al cerebro. Las citoquinas pueden cruzar la barrera hemato-encefálica y actuar sobre áreas específicas del cerebro. Por ejemplo, IL-1 e IL6 activan el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) resultando en la liberación de cortisol.

   Al menos tres estudios proporcionan evidencia de una relación entre INSL5 y GLP-1. Los estudios indican que la influencia de INSL5 sobre el metabolismo es afectada por los niveles, agudos o crónicos, sostenidos de INSL5, el índice de masa corporal (IMC), el género, el estado de enfermedad y la composición de la dieta. En condiciones de alta disponibilidad de energía, INSL5 y GLP-1 trabajan conjuntamente para incrementar la secreción de insulina y proteger al cuerpo del exceso de nutrientes prolongado. El INSL5 es un sensor de baja energía y regulador de la producción hepática de glucosa que ayuda a mediar incrementos en la disponibilidad de energía. Las células  L responden a la disminución de energía incrementando la liberación de GLP-1 para enlentecer el tránsito intestinal e incrementar la absorción. El INSL5 puede disminuir los niveles sanguíneos de glucosa incrementando la secreción de insulina, directamente o indirectamente. El RXFP4 es expresado en el páncreas humano.

   El INSL5 tiene efectos insulinotrópicos, pero también puede disminuir la secreción de insulina. Una posible solución a estos datos aparentemente contradictorios es que INSL5-RXFP4 puede servir como un sensor protector de energía y modula la respuesta fisiológica del organismo dependiendo del estado del sistema (sano o no sano) y/o disponibilidad de energía.

   Varios estudios indican que INSL5/RXFP4 puede interactuar con hormonas esteroides masculinas y/o influir en la fertilidad masculina. La expresión de RXFP4 ha sido observada en el cuello y la porción media de espermatozoides humanos y se propone que juega un rol en la motilidad de los espermatozoides aumentando la función mitocondrial por atenuación de especies reactivas de oxígeno (ROS). En mujeres obesas, los niveles de INSL5 se correlacionan negativamente con proteína C reactiva (CRP), potencialmente indicando un rol negativo de la inflamación de bajo grado en la biosíntesis de INSL5.

   En conclusión, los roles fisiológicos de INSL5-RXFP4 no están completamente elaborados. La evidencia disponible sugiere que la ruta de señalización INSL5-RXFP4 y la manera de actuar como sensor protector de energía modulan el eje microbiota-intestino-cerebro. La investigación enfocada en resultados conflictivos con relación a la secreción de insulina, el impacto directo sobre la producción hepática de glucosa y la potencial relación e interacción con otras hormonas intestinales, específicamente GLP-1, puede proporcionar importantes datos sobre el rol fisiológico de INSL5-RXFP4. El par INSL5-RXFP4 podría regular la respuesta inmune disminuyendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y puede estar involucrado en la respuesta al estrés vía eje HHA. Adicionalmente, INSL5-RXFP4 transmite señales al SNC a través de neuronas sensoriales del nervio vago. El par INSL5-RXFP4 podría tener roles autocrinos/paracrinos en el tracto intestinal y las células inmunes.

Fuente: Hechter D et al (2022). Reviewing the  physiological roles of the novel hormone-receptor pair INSL5-RXFP4: a protective energy sensor? Journal of Molecular Endocrinology 69: R45-R62.

 

Acción de la insulina en el cerebro

La evidencia acumulada sugiere que la señal insulina en el cerebro no solo juega un rol clave en la regulación del metabolismo, también en la regulación de la conducta y la cognición. La desregulación de la señal insulina también ha sido implicada en una diversidad de desórdenes cerebrales. La evidencia demuestra que la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) está asociada con enfermedades neurodegenerativas, independientes de disglicemia. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen tasas similares de depresión que la población general, mientras la prevalencia de depresión en T2D es dos veces la de la población general e incrementa con la resistencia a la insulina. Los estudios prospectivos indican una relación bidireccional: la incidencia de depresión aumenta y los síntomas depresivos son más persistentes y la remisión menos estable en los pacientes con T2D. Por otra parte, la prevalencia de ansiedad en pacientes con T2D es 20% mayor que en la población general. Los pacientes con T2D también tienen aumentada la prevalencia de desórdenes de ansiedad, desórdenes de pánico, desórdenes de estrés post-traumático y agorafobia. Un creciente cuerpo de evidencia indica que las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (AD), también tienen fuertes conexiones epidemiológicas con T2D y que la T2D es un factor de riesgo para AD y otras demencias. En los pacientes con AD se observa incremento de  los niveles plasmáticos de insulina y diminución de los niveles de insulina en líquido cefalo-raquídeo.

   El receptor de insulina (IR) y el receptor de IGF-1 son altamente expresados en el cerebro. Con el uso de ratones ha sido posible explorar el rol de la señal insulina en subtipos específicos de neuronas. Entre estos, el rol de la señal insulina en neuronas hipotalámicas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y neuropéptido relacionado con el agouti/neuropéptido Y (agRP/NPY) en términos de ingesta de alimentos y gasto de energía. Aunque el IR es expresados en ambos tipos de neuronas, la señal insulina en las neuronas AgRP/NPY actúa para suprimir la producción hepática de glucosa y disminuir el gasto de energía, mientras en neuronas POMC, la insulina actúa para promover la producción hepática de glucosa y aumentar el gasto de energía, al menos en parte, activando canales RTPC5 y PI3K y regulando la plasticidad neuronal. La señal insulina también es crítica en otros tipos de células neuronales. La orexina es otro péptido que juega un clave en la regulación de la glucosa y la homeostasis energética en el SNC y la lesión de las neuronas que producen orexina provoca resistencia a la insulina en el hígado y altera la conducta alimentaria y el metabolismo.

   En astrocitos, la insulina estimula la fosforilación de la tirosina de Munc18c, el cual regula la formación del complejo SNARE, provocando la exocitosis de ATP, el cual a su vez modula la plasticidad sináptica en terminales axónicos dopaminérgicos a través del receptor P2Y. La pérdida de la señal insulina en astrocitos reduce la liberación de dopamina en el estriado dorsal y núcleo accumbens (NAc) en casi 50% provocando conductas similares a ansiedad y depresión. Los estudios recientes sugieren que la activación de microglias y la inflamación ocurren en el cerebro en AD y estados de resistencia a insulina y que la insulina puede prevenir la activación de microglias vía reducción de la inflamación. Recientemente, se ha demostrado que los tanicitos pueden jugar un rol importante en la sensibilidad sistémica a la insulina, la acción de la ghrelina y la actividad neuronal AgRP. Un  estudio reciente demuestra que la insulina también puede ser liberada en el plexo coroideo y esta liberación es modulada por serotonina y no por glucosa.  

   La insulina modula la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA)  por dos mecanismos. Primero, la insulina provoca depresión de larga duración (LTD) de los impulsos  glutamatérgicos a las neuronas dopaminérgicas de la VTA. Segundo, la insulina aumenta la actividad tónica espontanea de neuronas dopaminérgicas de una manera autónoma. El efecto neto de la insulina sobre la actividad neuronal dopaminérgica representa una integración de los efectos presinápticos positivos y negativos autónomos. La insulina a través de ruta PI3/Akt también promueve la expresión  superficial de transportadores de DA, los cuales contra balancean el incremento en la liberación de DA. En el NAc, la insulina indirectamente potencia la liberación de DA  a través de la comunicación astrocito-neurona e interneurona-neurona. La insulina es un modulador primario del circuito hipotalámico que se proyecta del núcleo arqueado (ARC) al núcleo paraventricular (NPV) involucrado en la ingesta de alimentos y la saciedad. La insulina se une a sus receptores en las neuronas AgRP y POMC del ARC. La modificación en la microbiota intestinal debida a la ingesta de dieta rica en grasa está asociada con alteración de la señal insulina e inflamación en centros que procesan recompensa como NAc y amígdala.

   La insulina regula la plasticidad sináptica regulando al alza las subunidades del receptor GABA_A y proteínas SNARE responsable de la liberación de neurotransmisor, mientras altera la expresión de diferentes subunidades del receptor de glutamato. Adicionalmente, en hipocampo, la insulina no solo aumenta la fosforilación de subunidades del receptor NMDA y promueve la localización en la membrana del receptor NMDA, también estimula la expresión en la superficie del receptor AMPA que contiene GluR1. Con la pérdida crónica de la señal insulina/IGF1 en el hipocampo, ocurre una dramática reducción de la expresión de GluR1. La insulina también estimula la endocitosis de receptores AMPA que contienen GluR2 y dispara la internalización de receptores AMPA en el hipocampo, contribuyendo a la inducción de LTD. A través de la regulación transcripcional y post-traslacional de receptores NMDA y AMPA, la insulina modula la plasticidad de larga duración del hipocampo, un componente celular del aprendizaje y la memoria. Un estudio reciente demuestra que la insulina produce efectos bidireccionales sobre la transmisión sináptica en el NAc que involucran un mecanismo de desinhibición mediado por receptor opioide.

   El cerebro tiene una alta demanda de energía y usa glucosa como su principal combustible. Adicionalmente, el cerebro es el órgano más rico en colesterol del cuerpo, contiene aproximadamente 25% del colesterol total del cuerpo. En el cerebro, el colesterol es importante no solo en la formación de mielina, también en la función de la membrana neuronal. Dado que las lipoproteínas que contienen colesterol no pueden cruzar la BHE, el cerebro usa la producción local de colesterol para mielinización y formación y remodelación sináptica. El efecto anabólico de la insulina sobre la síntesis de colesterol en el cerebro es necesario para la formación normal de memoria. En el cerebro, la insulina puede regular la biogénesis, morfología y función de las mitocondrias, lo cual a su vez puede modular el metabolismo, las funciones de orden superior y la cognición. La insulina también media la maquinaria de la  respuesta innata al estrés en las mitocondrias regulando proteínas chaperonas, incluyendo Hsp60 y Hsp10.

   EL IGF-1 y la insulina se unen a sus receptores IGF1R  e IR con alta afinidad y modulan múltiples procesos, incluyendo crecimiento celular y diferenciación. Estos receptores son expresados en diferentes niveles en las regiones cerebrales. A pesar de muchas similitudes en la señal, estos dos receptores tienen rutas preferenciales de señalización y ejercen distintos efectos biológicos. El IGF-1 es producido por muchos tipos de células y su expresión es alta en subgrupos específicos de neuronas inhibidoras y esto puede ser un puente entre actividad neuronal y  función cognitiva relacionada con el IGF-1. El IGF-1R está presente en neuronas y células gliales y la señal IGF-1 en astrocitos parece ser responsable de su rol neuroprotector. El IGF-1 derivado de microglias también juega un rol en la protección de neuronas del daño y la apoptosis.

   En conclusión, la señal insulina regula un amplio rango de procesos fisiológicos a nivel sistémico modulando la captación y metabolismo de sustratos en órganos como hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. La insulina también juega roles importantes en el cerebro modulando neuronas y células gliales a través de cambios en la expresión de genes y la función celular a diferentes niveles. El cerebro es un órgano sensible a insulina y la insulina juega un rol clave en distintos tipos de células del cerebro. La evidencia acumulada demuestra que la desregulación de la señal insulina juega un rol en desórdenes psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas. La disfunción de la señal insulina en el cerebro subyace a la comorbilidad de T2D y desórdenes como depresión y AD.

Fuente: Chen W et al (2022). Insulin action in the brain: cell types, circuits and diseases. Trends in Neurosciences 45: 384-399.

 

Plasticidad metabólica del tejido adiposo

El tejido adiposo es definido por la presencia de células especializadas en manejar lípidos llamadas adipocitos que funcionan como reservorios de energía en el cuerpo. Recientes descubrimientos han revelado una compleja relación entre tejido adiposo y salud. Los estudios epidemiológicos indican que el exceso de masa grasa se correlaciona fuertemente con una mayor incidencia de enfermedad metabólica. Sin embargo, hay una sustancial variabilidad interindividual con algunas personas obesas metabólicamente sanas y algunas personas delgadas que exhiben enfermedad metabólica. Además de su rol crítico en el almacenamiento de energía, el tejido adiposo produce hormonas que regulan muchos procesos fisiológicos. Estos procesos pueden cambiar de manera adaptativa o mal adaptativa durante la ganancia o pérdida de peso. El tejido adiposo juega un rol central en el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina en el cuerpo. El tejido adiposo regula la acción de la insulina vía la secreción de factores como adiponectina y secuestrando lípidos que podrían acumularse y tener efectos perjudiciales.

   Los humanos tienen tres tipos de adipocitos: blanco, beige y marrón organizados en depósitos discretos en el cuerpo. Los adipocitos blancos están especializados en el almacenamiento y la liberación de lípidos, mientras los adipocitos beige y marrón son células termogénicas especializadas capaces de gastar energía nutricional en forma de calor.  

    El tejido adiposo blanco (TAB) es la forma más abundante  de tejido adiposo y se encuentra en cualquier área del cuerpo. Los mayores depósitos de TAB se clasifican de acuerdo a su localización anatómica en subcutáneo o visceral. En humanos, la grasa visceral  se localiza en la cavidad peritoneal. La grasa subcutánea se localiza debajo de la piel y representa el 80% o más de la masa grasa total del cuerpo, particularmente en los depósitos abdominal y gluteofemoral. Además de los grandes depósitos, hay pequeños depósitos de adipocitos con importantes roles mecánicos en diversos sitios como músculo esquelético, glándula mamaria, médula ósea, orbita, cara, articulaciones, pies y dermis. Una de las mayores funciones de los adipocitos blancos es almacenar y liberar energía en respuesta a los cambios en los niveles sistémicos de energía. El TAB es esencialmente un órgano endocrino, secreta numerosas hormonas y otros factores, colectivamente llamadas adipoquinas. Las adipoquinas juegan roles importantes en la regulación del metabolismo del cuerpo, incluyendo la promoción de la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, adiponectina), resistencia a la insulina (por ejemplo, resistina, RBP4, lipocalina) e inflamación (por ejemplo, TNFα, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-18, FRP5). La leptina particularmente juega un importante rol en el control de la homeostasis de energía. La leptina actúa en el hipotálamo y otras regiones del cerebro para promover saciedad y aumentar el gasto de energía.

   Los adipocitos marrón y beige, representan una pequeña proporción del tejido adiposo total, pero pueden ejercer un considerable impacto metabólico debido a su capacidad para intervenir en la termogénesis. Ambos tipos de células expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1) que cuando es activada separa el catabolismo de nutrientes de la síntesis de ATP  a través de la disipación del gradiente de protones en la membrana mitocondrial interna, liberando energía potencial en la forma de calor. Los adipocitos marrones se desarrollan en depósitos de tejido adiposo marrón (TAM) que son específicos antes del nacimiento, mientras los adipocitos beige se desarrollan en depósitos de TAB, principalmente en respuesta a la exposición al frío. Los niños poseen un depósito interescapular de TAB, el cual regresa y  está ausente en adultos. Los humanos adultos poseen cantidades variables de TAB y tejido adiposo beige en las uniones paravertebrales, regiones cervico/axilar, tráquea, vasos sanguíneos y región perirenal/adrenal. La grasa termogénica es crítica para la adaptación al frío ambiental, pero el interés actual en estos tejidos se enfoca en su capacidad para actuar en casos de exceso de nutrientes. El aumento de la actividad de la grasa termogénica está asociado con efectos metabólicos beneficiosos. Además de suprimir la ganancia  de peso elevando el  gasto de energía, los adipocitos termogénicos mejoran el metabolismo sistémico y la acción de la insulina.

   El metabolismo del TAB cambia rápidamente de acuerdo con las necesidades energéticas del organismo, las cuales varían en el ayuno, la alimentación, el frío y el ejercicio. El TAB cambia entre dos programas metabólicos opuestos, uno maneja la captación de nutrientes y el otro la liberación de nutrientes para asegurar que otros órganos siempre tengan un adecuado, pero no excesivo, nivel  de energía. La plasticidad metabólica de los adipocitos blancos es controlada por señales hormonales y neurales. Durante el período de balance energético positivo y después de una comida, el TAB toma nutrientes de la circulación sanguínea, los cuales son  almacenados como lípidos. La principal señal para la captación de nutrientes en los adipocitos es la insulina. La insulina maneja el almacenamiento de lípidos en los adipocitos: (1) estimulando la captación de glucosa, (2) promoviendo la lipogénesis de novo (DLN), (3) suprimiendo la lipólisis. Los adipocitos contienen la maquinaria especializada para tomar ácidos grasos libres (AGL) de los quilomicrones y proteínas de muy baja densidad (VLDL) circulantes. Un constituyente de esta maquinaria es la lipoproteína lipasa (LPL), una enzima responsable de la hidrólisis de triacilgliceroles en AGL y monoacilgliceroles. La LPL producida por los adipocitos es trasportada a la membrana apical de los capilares en el tejido adiposo. Después la LPL libera AGL, proteínas de transporte como FATP1 y CD36, facilita la captación de AGL en el tejido adiposo. La insulina estimula la translocación de FATP1 a la membrana plasmática para promover la captación de ácidos grasos. Los adipocitos también sintetizan cadenas acil a través de DLN. El tejido adiposo y el hígado son los principales sitios de DLN. La DLN es esencial para el mantenimiento del balance energético, pues convierte el exceso de energía a partir de carbohidratos y proteínas en ácidos graso y luego en triglicéridos para su almacenamiento en gotas de lípidos. Inicialmente, la DLN involucra la degradación de nutrientes a través del ciclo TCA, seguido por la exportación de citrato al citoplasma, el cual es convertido a través de una serie de etapas en acetil-CoA, malonil-CoA y finalmente ácidos grasos. Adicionalmente, la DLN en los adipocitos resulta en la producción de varias especies de lípidos con efectos anti-inflamatorios y sensibilizadores de insulina.

   Las catecolaminas derivadas de los nervios estimulan la lipólisis y este proceso es reprimido por la insulina. En particular, la liberación de adrenalina y noradrenalina es inducida por ayuno o ejercicio y su señalización en el tejido adiposo es a través de la ruta receptor adrenérgico-proteína quinasa A (PKA) para incrementar la lipólisis. La lipólisis depende de la fosforilación inhibidora de la proteína de superficie de gotas de lípidos, perilipina1 (PLIN1). Con la estimulación de la lipólisis, la PLIN1 es fosforilada, disparando la liberación de CG1-58 y posteriormente la activación de la lipasa de triglicéridos (ATGL), la cual al ser activa se mueve a la superficie de las gotas de lípidos para hidrolizar triglicéridos. La lipólisis es regulada por varios factores endocrinos. La leptina promueve la lipólisis vía estimulación de uniones neuro-adiposas. Hormona de crecimiento, ACTH, cortisol, hormonas tiroideas, hormona paratiroidea y glucagón también regula la lipólisis. Por el contrario, la insulina funciona como el mayor factor anti-lipólisis bloqueando la producción intracelular de cAMP, lo cual provoca la supresión de la actividad PKA y la lipólisis.  La estimulación adrenérgica de adipocitos también activa la ruta sensible a nutrientes mTOR, un integrador central del metabolismo celular y tisular, que funciona en dos complejos distintos mTORC1 y mTORC2.

   Un ejemplo notable de la plasticidad del tejido adiposo es la que se observa  durante la exposición ambiental al frío. La exposición al frío de larga duración recluta capacidad termogénica mediada por un incremento en TAM y elevada expresión de genes termogénicos. En el TAB, la exposición al frío induce el desarrollo de adipocitos beige termogénicos ricos en mitocondrias, en un proceso llamado marronización. Los adipocitos beige pueden ser generados en los depósitos de TAB por tres mecanismos: (1) diferenciación de células progenitoras en nuevos adipocitos beige, (2) conversión fenotípica de adipocitos blancos maduros en adipocitos beige a través de la activación (o reactivación) del programa termogénico, (3) proliferación de adipocitos beige maduros. La activación del programa termogénico en adipocitos involucra la regulación al alza de genes termogénicos como Ucp1, biogénesis mitocondrial y remodelación de las gotas de lípidos de morfología unilocular a multilocular.

   La inervación simpática es crítica para la termogénesis en adipocitos marrones y beige. En general, el TAM es más densamente inervado que los depósitos de TAB. La arborización simpática incrementa durante la exposición al frío y es esencial para sostener los altos niveles de activación de termogénesis. Las células adiposas producen una variedad de factores neurotróficos, incluyendo factor de crecimiento del nervio (NGF), neuregulina-4 (NRG-4), TGFβ y S100b. La densidad vascular también incrementa en el tejido adiposo durante la exposición al frío para apoyar el incremento en actividad metabólica. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un regulador de la angiogénesis en el tejido adiposo. El tejido adiposo se expande  a través de hipertrofia y/o hiperplasia de los adipocitos. El crecimiento hipertrófico está relacionado con pobre salud metabólica. Por el contrario, el crecimiento hiperplástico no provoca cambios patológicos y generalmente es más favorable metabólicamente.

   En conclusión, el tejido adiposo es un órgano heterogéneo y extraordinariamente flexible. El tejido adiposo regula muchos aspectos de la fisiología del cuerpo, incluyendo ingesta de alimentos, mantenimiento de los niveles de energía, sensibilidad a la insulina, temperatura corporal y respuestas inmunes. Una propiedad crucial del tejido adiposo  es su alto grado de plasticidad. Los estímulos fisiológicos inducen dramáticas alteraciones en metabolismo,  estructura y fenotipo del tejido adiposo para suplir las necesidades del organismo. Las limitaciones de esta plasticidad causan disminución de la respuesta a factores fisiológicos y manejan la progresión de enfermedad cardiometabólica  con otras consecuencias patológicas  de la obesidad. La obesidad a menudo provoca una disminución de la plasticidad del tejido adiposo, la cual está asociada con fibrosis, inflamación, senescencia de células progenitoras y resistencia a las catecolaminas.

Fuente: Sakers A et al (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell 185: 419-445.

 Sistema renina angiotensina y metabolismo hepático

Las enfermedades hepáticas son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. El creciente número de casos de obesidad y sobrepeso es una de las causas del incremento en la prevalencia de enfermedades metabólicas, incluyendo alteraciones en la homeostasis de lípidos y glucosa. En efecto, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 generalmente están asociadas con deposición de grasa en el hígado. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que el sistema renina-angiotensina (RAS) es muy importante en la regulación del metabolismo general y hepático y puede tomar parte en la patogénesis de enfermedades del metabolismo hepático. En efecto, el desbalance del RAS promueve la deposición de grasa en el hígado, la inflamación y la fibrogénesis. La activación del proceso de fibrosis con deposición de matriz extracelular en el hígado puede ocurrir por recurrencia de la inflamación y progresar de la fibrosis a la cirrosis hepática. Las características patológicas de las enfermedades hepáticas crónicas incluyen estrés oxidativo e incremento de marcadores inflamatorios y pro-fibrosis. El sistema RAS está relacionado con estos procesos. 

   El RAS es considerado un sistema hormonal responsable del control de la presión arterial y el balance hidroelectrolítico. En las últimas tres décadas, la relevancia del RAS ha sido reforzada por el descubrimiento  de nuevos receptores más específicos, nuevas enzimas y rutas alternas para procesar la angiotensina II (AngII), diferencialmente expresada en tejidos y órganos específicos. Los hallazgos de Ang 1-7 que se opone a los efectos vasoconstrictores, proliferativos, pro-fibrosis y pro-inflamatorios mediados por Ang II son apoyados por el hecho que el RAS está compuesto por dos ramas. La primera consiste en la enzima convertidora de angiotensina (ACE) que convierte AngI en AngII, la cual media su efecto biológico  por el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1). La segunda ruta es iniciada por la hidrólisis de AngII por la enzima ACE2 a Ang 1-7, la cual tiene su propio receptor específico, el receptor Mas. La Ang1-7 ejerce efectos vasodilatadores, anti-proliferativos, anti-fibrosis y anti-inflamatorios, opuestos a los efectos de AngII. Adicionalmente, el descubrimiento en años recientes de nuevas enzimas de las rutas alternas de síntesis y nuevos productos finales representados por otros péptidos pequeños como amantadina y AngIV con sus respectivos receptores específicos y actividades biológicas colocan al RAS como un modelo no clásico más complejo. 

   El hígado es un tejido altamente especializado que consiste principalmente en hepatocitos que procesan y destoxifican varios metabolitos, sintetizan proteínas y regula una variedad de reacciones bioquímicas necesarias para la digestión y el metabolismo general.  El hígado es responsable de aproximadamente 500 funciones separadas, usualmente en combinación con otros sistemas y órganos y posee una gran capacidad de regeneración contra lesiones. El hígado es el órgano regulador clave para modular el metabolismo de lípidos, manteniendo la homeostasis y el balance energético. Es un órgano metabólicamente  activo donde los carbohidratos pueden ser transformados en colesterol y ácidos grasos, los cuales pueden ser esterificados en triglicéridos (TG) para su almacenamiento o para su secreción en lipoproteínas que circulan en la sangre para ser usadas por otros tejidos.      

   Es bien conocido el rol central del hígado en el mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa. Siguiendo a la captación de glucosa dependiente de insulina, el exceso de glucosa puede ser almacenado en el hígado o los músculos esqueléticos  como glucógeno, el cual puede ser degradado para liberar glucosa en tiempos de ayuno o durante el ejercicio. El hígado mantiene el nivel de glucosa apoyado en tres procesos metabólicos: glucogénesis, glucogenolisis y gluconeogénesis. El hígado es también el principal sitio de conversión  de carbohidratos en lípidos y de producción de cuerpos cetónicos a partir de lípidos como sustrato energético alterno a los carbohidratos. En el período postprandial, la insulina actúa en el hígado para promover la captación de glucosa y ácidos grasos, estimula la lipogénesis y suprime la lipólisis. La obesidad a menudo está asociada con elevada secreción de insulina por las células β pancreáticas  y los efectos de la hiperinsulinemia en los órganos aumentan los depósitos de grasa en el hígado y el tejido adiposo y manejan las complicaciones de la obesidad. 

   El RAS es una compleja red  de moléculas circulantes, enzimas y receptores expresados en múltiples órganos. El hígado produce y secreta angiotensinógeno (AGT), precursor de las angiotensinas, los péptidos activos del RAS. Los efectores finales del sistema son pequeños péptidos, de los cuales la AngII es el factor clave para la mayoría de las actividades biológicas atribuidas a este grupo de moléculas. La producción final de AngII involucra diferentes sustratos y varias enzimas producidas en  riñón, hígado y pulmones. El principal precursor de esta cadena es el AGT, producido y liberado a la circulación por el hígado. De acuerdo con un estudio, la AngII es producida en el hígado principalmente  por las células de Kupffer y los hepatocitos. El RAS local en el hígado ha sido particularmente relacionado con la regeneración  en la fibrosis hepática, daño hepático y apoptosis. Los dos ejes del RAS son más activos en enfermedades hepáticas crónicas y lesiones hepáticas. 

   En el corazón, la elevación del RAS clásico  puede inducir hipertrofia cardiaca, fibrosis, insuficiencia cardiaca y fibrilación atrial, mientras el RAS no clásico ejerce efectos cardioprotectores. Algunos investigadores sugieren que la fibrosis hepática está asociada con un incremento AngII/AT1 que es antagonizado por Ang1-7 que juega un rol protector. Está demostrado que Ang1-7 es regulado al alza en enfermedad hepática humana y tiene una marcada actividad anti-fibrosis. La síntesis de AGT es estimulada por glucocorticoides, hormonas tiroideas  y estrógenos. Estas hormonas incrementan la transcripción del gen AGT y la concentración de mARN AGT. La renina puede inhibir la tasa de liberación de AGT y la AngII la estimula. La elevada concentración plasmática de renina también puede tener una acción inhibidora directa sobre la síntesis de AGT en los hepatocitos. Adicionalmente, algunos factores humorales como citoquinas pueden tener un rol en la regulación de la expresión de AGT en el hígado en condiciones específicas, pues la IL-6 incrementa la expresión de AGT durante la regeneración hepática. 

   La pro-renina es el precursor biológico de la renina. El receptor de pro-renina (PRR) es una proteína transmembrana de 350 aminoácidos. Renina y pro-renina se unen al PRR para inducir la activación no proteolítica que incrementa la eficiencia catalítica para la producción de AngII en tejidos e inicia la señal intracelular independiente de AngII. La unión de pro-renina a PRR también provoca la generación local de AngI y AngII. El nivel de expresión de PRR es elevado en hígado fibrótico humano además de fibrosis cardíaca y pulmonar y la regulación a la baja de PRR previene la fibrosis hepática. 

   La ACE es el principal componente del RAS. Esta dicarboxipeptidasa remueve dos aminoácidos del C-terminal de AngI y genera el péptido activo AngII como un producto final de ACE. La AngII tiene dos receptores, receptor tipo 1 (AT1R) y Tipo 2 (AT2R). Ambos son receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana. Las principales acciones biológicas de AngII son mediadas por AT1R. La AngII actúa sobre AT1R en la superficie de la membrana para inducir vasoconstricción, condiciones pro-inflamatorias, estrés oxidativo y resistencia a la insulina en el hígado. La AngII también se une a AT2R para limitar las acciones de AngII mediadas por AT1R. El eje ACE/AngII  hepático es activado principalmente en pacientes con enfermedad hepática crónica y juega roles importantes en la fibrosis hepática y la hipertensión portal. La progresión de la fibrosis hepática depende de las interacciones entre hepatocitos dañados, células inflamatorias activadas y miofibroblastos hepáticos. Las células estrelladas hepáticas (HSC) son responsables del depósito excesivo de componentes de tejido conectivo, incluyendo colágeno tipo I en respuesta al daño hepático. En los daños hepáticos, los niveles de ACE y AT1R aumentan y son altamente expresados por HSC activadas. Los inhibidores de ACE/AngII/AT1R bloquean la producción y efectos de AngII, previenen el desarrollo de fibrosis y otras enfermedades hepáticas. La actividad ACE generalmente es mayor en hombres adultos que en mujeres. Ang1-7 media sus efectos a través del receptor Mas (MasR9), un receptor acoplado a proteína G. La expresión y actividad de ACE2 se encuentra en múltiples tejidos incluyendo corazón, riñón, hígado, músculo esquelético, tejido adiposo y páncreas.  

   El RAS juega un rol crítico en el metabolismo de lípidos y carbohidratos y también está involucrado en la prevención, diagnóstico y tratamiento  de muchas enfermedades. La alteración en las funciones del RAS está relacionada con desórdenes hepáticos y diabéticos como diabetes mellitus tipo 2, obesidad y NAFLD. La sobreactividad del RAS representada por  el incremento en AngII local y activación de AT1R puede provocar disfunción hepática, promoviendo inflamación, esteatosis hepática y desregulación del metabolismo de lípidos. La progresión de la fibrosis hepática está acompaña por angiogénesis, la cual en parte, es regulada por componentes del RAS. El RAS juega un rol esencial en el desarrollo y crecimiento patológico de los vasos sanguíneos, la AngII posee actividad pro-angiogénesis. La Ang1-7 ha sido involucrada en disminución de la gluconeogénesis hepática y el MasR es un componente importante de la señal del receptor de insulina. 

   Varios estudios han demostrado diferencias de sexo en la composición del cuerpo y la distribución visceral y subcutánea. Las mujeres tienen más tejido adiposo subcutáneo en comparación con una mayor distribución  de tejido adiposo visceral en hombres. El exceso de depósitos grasos en tejidos viscerales está asociado con mayores niveles de TG en el hígado y una mayor contribución al manejo de ácidos grasos por el hígado en comparación con el tejido adiposo subcutáneo. Estas diferencias sexuales en la distribución de tejido adiposo han sido relacionadas con salud metabólica, las mujeres muestran un perfil de metabolismo de lípidos y glucosa más favorables que los hombres. Varios componentes RAS son diferencialmente expresados en mujeres con los estrógenos regulando a la baja la ruta AngII y regulando al alza la ruta Ang1-7. La activación de la rama vasodilatadora del RAS, incluyendo Ang1-7, ACE2 y receptor más ha sido atribuida a los efectos beneficiosos  sobre la homeostasis de la glucosa y el  metabolismo de lípidos en modelos animales. 

   En conclusión, el RAS ha sido identificado en el hígado y es reconocido como un importante modulador de procesos metabólicos en el cuerpo. El descubrimiento de ACE2 ha renovado el interés en el potencial rol terapéutico de la modulación del RAS. El RAS está sobre activado en NAFDL y  carcinoma hepatocelular. La activación del eje contra regulador ACE2/Ang1-7/Mas es capaz de prevenir daño hepático. Ang1-7 y ACE2 muestran efectos más favorables sobre la homeostasis de lípidos en hombres que en mujeres.

Fuente: Mastoor Z et al (2022). Renin-angiotensin system in liver metabolism: gender differences and role of incretins. Metabolites 12: 411.