Sistema renina angiotensina y metabolismo hepático

Las enfermedades hepáticas son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. El creciente número de casos de obesidad y sobrepeso es una de las causas del incremento en la prevalencia de enfermedades metabólicas, incluyendo alteraciones en la homeostasis de lípidos y glucosa. En efecto, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 generalmente están asociadas con deposición de grasa en el hígado. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que el sistema renina-angiotensina (RAS) es muy importante en la regulación del metabolismo general y hepático y puede tomar parte en la patogénesis de enfermedades del metabolismo hepático. En efecto, el desbalance del RAS promueve la deposición de grasa en el hígado, la inflamación y la fibrogénesis. La activación del proceso de fibrosis con deposición de matriz extracelular en el hígado puede ocurrir por recurrencia de la inflamación y progresar de la fibrosis a la cirrosis hepática. Las características patológicas de las enfermedades hepáticas crónicas incluyen estrés oxidativo e incremento de marcadores inflamatorios y pro-fibrosis. El sistema RAS está relacionado con estos procesos. 

   El RAS es considerado un sistema hormonal responsable del control de la presión arterial y el balance hidroelectrolítico. En las últimas tres décadas, la relevancia del RAS ha sido reforzada por el descubrimiento  de nuevos receptores más específicos, nuevas enzimas y rutas alternas para procesar la angiotensina II (AngII), diferencialmente expresada en tejidos y órganos específicos. Los hallazgos de Ang 1-7 que se opone a los efectos vasoconstrictores, proliferativos, pro-fibrosis y pro-inflamatorios mediados por Ang II son apoyados por el hecho que el RAS está compuesto por dos ramas. La primera consiste en la enzima convertidora de angiotensina (ACE) que convierte AngI en AngII, la cual media su efecto biológico  por el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1). La segunda ruta es iniciada por la hidrólisis de AngII por la enzima ACE2 a Ang 1-7, la cual tiene su propio receptor específico, el receptor Mas. La Ang1-7 ejerce efectos vasodilatadores, anti-proliferativos, anti-fibrosis y anti-inflamatorios, opuestos a los efectos de AngII. Adicionalmente, el descubrimiento en años recientes de nuevas enzimas de las rutas alternas de síntesis y nuevos productos finales representados por otros péptidos pequeños como amantadina y AngIV con sus respectivos receptores específicos y actividades biológicas colocan al RAS como un modelo no clásico más complejo. 

   El hígado es un tejido altamente especializado que consiste principalmente en hepatocitos que procesan y destoxifican varios metabolitos, sintetizan proteínas y regula una variedad de reacciones bioquímicas necesarias para la digestión y el metabolismo general.  El hígado es responsable de aproximadamente 500 funciones separadas, usualmente en combinación con otros sistemas y órganos y posee una gran capacidad de regeneración contra lesiones. El hígado es el órgano regulador clave para modular el metabolismo de lípidos, manteniendo la homeostasis y el balance energético. Es un órgano metabólicamente  activo donde los carbohidratos pueden ser transformados en colesterol y ácidos grasos, los cuales pueden ser esterificados en triglicéridos (TG) para su almacenamiento o para su secreción en lipoproteínas que circulan en la sangre para ser usadas por otros tejidos.      

   Es bien conocido el rol central del hígado en el mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa. Siguiendo a la captación de glucosa dependiente de insulina, el exceso de glucosa puede ser almacenado en el hígado o los músculos esqueléticos  como glucógeno, el cual puede ser degradado para liberar glucosa en tiempos de ayuno o durante el ejercicio. El hígado mantiene el nivel de glucosa apoyado en tres procesos metabólicos: glucogénesis, glucogenolisis y gluconeogénesis. El hígado es también el principal sitio de conversión  de carbohidratos en lípidos y de producción de cuerpos cetónicos a partir de lípidos como sustrato energético alterno a los carbohidratos. En el período postprandial, la insulina actúa en el hígado para promover la captación de glucosa y ácidos grasos, estimula la lipogénesis y suprime la lipólisis. La obesidad a menudo está asociada con elevada secreción de insulina por las células β pancreáticas  y los efectos de la hiperinsulinemia en los órganos aumentan los depósitos de grasa en el hígado y el tejido adiposo y manejan las complicaciones de la obesidad. 

   El RAS es una compleja red  de moléculas circulantes, enzimas y receptores expresados en múltiples órganos. El hígado produce y secreta angiotensinógeno (AGT), precursor de las angiotensinas, los péptidos activos del RAS. Los efectores finales del sistema son pequeños péptidos, de los cuales la AngII es el factor clave para la mayoría de las actividades biológicas atribuidas a este grupo de moléculas. La producción final de AngII involucra diferentes sustratos y varias enzimas producidas en  riñón, hígado y pulmones. El principal precursor de esta cadena es el AGT, producido y liberado a la circulación por el hígado. De acuerdo con un estudio, la AngII es producida en el hígado principalmente  por las células de Kupffer y los hepatocitos. El RAS local en el hígado ha sido particularmente relacionado con la regeneración  en la fibrosis hepática, daño hepático y apoptosis. Los dos ejes del RAS son más activos en enfermedades hepáticas crónicas y lesiones hepáticas. 

   En el corazón, la elevación del RAS clásico  puede inducir hipertrofia cardiaca, fibrosis, insuficiencia cardiaca y fibrilación atrial, mientras el RAS no clásico ejerce efectos cardioprotectores. Algunos investigadores sugieren que la fibrosis hepática está asociada con un incremento AngII/AT1 que es antagonizado por Ang1-7 que juega un rol protector. Está demostrado que Ang1-7 es regulado al alza en enfermedad hepática humana y tiene una marcada actividad anti-fibrosis. La síntesis de AGT es estimulada por glucocorticoides, hormonas tiroideas  y estrógenos. Estas hormonas incrementan la transcripción del gen AGT y la concentración de mARN AGT. La renina puede inhibir la tasa de liberación de AGT y la AngII la estimula. La elevada concentración plasmática de renina también puede tener una acción inhibidora directa sobre la síntesis de AGT en los hepatocitos. Adicionalmente, algunos factores humorales como citoquinas pueden tener un rol en la regulación de la expresión de AGT en el hígado en condiciones específicas, pues la IL-6 incrementa la expresión de AGT durante la regeneración hepática. 

   La pro-renina es el precursor biológico de la renina. El receptor de pro-renina (PRR) es una proteína transmembrana de 350 aminoácidos. Renina y pro-renina se unen al PRR para inducir la activación no proteolítica que incrementa la eficiencia catalítica para la producción de AngII en tejidos e inicia la señal intracelular independiente de AngII. La unión de pro-renina a PRR también provoca la generación local de AngI y AngII. El nivel de expresión de PRR es elevado en hígado fibrótico humano además de fibrosis cardíaca y pulmonar y la regulación a la baja de PRR previene la fibrosis hepática. 

   La ACE es el principal componente del RAS. Esta dicarboxipeptidasa remueve dos aminoácidos del C-terminal de AngI y genera el péptido activo AngII como un producto final de ACE. La AngII tiene dos receptores, receptor tipo 1 (AT1R) y Tipo 2 (AT2R). Ambos son receptores acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana. Las principales acciones biológicas de AngII son mediadas por AT1R. La AngII actúa sobre AT1R en la superficie de la membrana para inducir vasoconstricción, condiciones pro-inflamatorias, estrés oxidativo y resistencia a la insulina en el hígado. La AngII también se une a AT2R para limitar las acciones de AngII mediadas por AT1R. El eje ACE/AngII  hepático es activado principalmente en pacientes con enfermedad hepática crónica y juega roles importantes en la fibrosis hepática y la hipertensión portal. La progresión de la fibrosis hepática depende de las interacciones entre hepatocitos dañados, células inflamatorias activadas y miofibroblastos hepáticos. Las células estrelladas hepáticas (HSC) son responsables del depósito excesivo de componentes de tejido conectivo, incluyendo colágeno tipo I en respuesta al daño hepático. En los daños hepáticos, los niveles de ACE y AT1R aumentan y son altamente expresados por HSC activadas. Los inhibidores de ACE/AngII/AT1R bloquean la producción y efectos de AngII, previenen el desarrollo de fibrosis y otras enfermedades hepáticas. La actividad ACE generalmente es mayor en hombres adultos que en mujeres. Ang1-7 media sus efectos a través del receptor Mas (MasR9), un receptor acoplado a proteína G. La expresión y actividad de ACE2 se encuentra en múltiples tejidos incluyendo corazón, riñón, hígado, músculo esquelético, tejido adiposo y páncreas.  

   El RAS juega un rol crítico en el metabolismo de lípidos y carbohidratos y también está involucrado en la prevención, diagnóstico y tratamiento  de muchas enfermedades. La alteración en las funciones del RAS está relacionada con desórdenes hepáticos y diabéticos como diabetes mellitus tipo 2, obesidad y NAFLD. La sobreactividad del RAS representada por  el incremento en AngII local y activación de AT1R puede provocar disfunción hepática, promoviendo inflamación, esteatosis hepática y desregulación del metabolismo de lípidos. La progresión de la fibrosis hepática está acompaña por angiogénesis, la cual en parte, es regulada por componentes del RAS. El RAS juega un rol esencial en el desarrollo y crecimiento patológico de los vasos sanguíneos, la AngII posee actividad pro-angiogénesis. La Ang1-7 ha sido involucrada en disminución de la gluconeogénesis hepática y el MasR es un componente importante de la señal del receptor de insulina. 

   Varios estudios han demostrado diferencias de sexo en la composición del cuerpo y la distribución visceral y subcutánea. Las mujeres tienen más tejido adiposo subcutáneo en comparación con una mayor distribución  de tejido adiposo visceral en hombres. El exceso de depósitos grasos en tejidos viscerales está asociado con mayores niveles de TG en el hígado y una mayor contribución al manejo de ácidos grasos por el hígado en comparación con el tejido adiposo subcutáneo. Estas diferencias sexuales en la distribución de tejido adiposo han sido relacionadas con salud metabólica, las mujeres muestran un perfil de metabolismo de lípidos y glucosa más favorables que los hombres. Varios componentes RAS son diferencialmente expresados en mujeres con los estrógenos regulando a la baja la ruta AngII y regulando al alza la ruta Ang1-7. La activación de la rama vasodilatadora del RAS, incluyendo Ang1-7, ACE2 y receptor más ha sido atribuida a los efectos beneficiosos  sobre la homeostasis de la glucosa y el  metabolismo de lípidos en modelos animales. 

   En conclusión, el RAS ha sido identificado en el hígado y es reconocido como un importante modulador de procesos metabólicos en el cuerpo. El descubrimiento de ACE2 ha renovado el interés en el potencial rol terapéutico de la modulación del RAS. El RAS está sobre activado en NAFDL y  carcinoma hepatocelular. La activación del eje contra regulador ACE2/Ang1-7/Mas es capaz de prevenir daño hepático. Ang1-7 y ACE2 muestran efectos más favorables sobre la homeostasis de lípidos en hombres que en mujeres.

Fuente: Mastoor Z et al (2022). Renin-angiotensin system in liver metabolism: gender differences and role of incretins. Metabolites 12: 411.