Roles de los osteocitos en el metabolismo de fosfato

Los osteocitos, células terminalmente diferenciadas de los osteoblastos, son células dendríticas embebidas en la matriz ósea mineralizada. Aunque los osteocitos son los más abundantes entre todas las células del hueso, su localización e inaccesibilidad ha retardado el entendimiento de su función a nivel molecular. La evidencia indica que los osteocitos juegan roles importantes en la homeostasis ósea. Ellos producen esclerotina, un potente supresor de la formación de hueso.

   El fosfato es un nutriente esencial que media la mayoría de procesos fisiológicos. El factor de crecimiento de fibroblasto 23 (FGF23) funciona como regulador central del metabolismo de fosfato en los mamíferos y es producido principalmente por los osteocitos. Además del FGF23, otras moléculas responsables de la homeostasis del fosfato son expresadas en los osteocitos, incluyendo endopeptidasa del gen regulador de fosfato en el cromosoma X (PHEX), proteína de la matriz de dentina 1 (DMP1), y el miembro C de la familia consecuencia similar 20 (FM20C), los genes responsables de la hipofosfatemia hereditaria.

   Los osteocitos constituyen 90-95% de las células óseas en el hueso adulto y tienen la mayor duración de vida. En el proceso de la osteocitogénesis, una subpoblación de osteoblastos productores de matriz en la superficie ósea, los cuales son embebidos en proteínas de la matriz, producen y se diferencian en osteocitos con una  disminución en la producción de matriz ósea, marcados cambios en morfología y la expresión de genes que constituyen la firma de  osteocitos. Aproximadamente 5-20% de los osteoblastos maduran en osteocitos, mientras el resto mueren por apoptosis o forman parte de las células de la superficie. Durante la maduración de osteoblastos en osteocitos, la morfología de la célula cambia a una forma estrellada con procesos largos. Los osteocitos residen en lagunas con matriz ósea mineralizada e interconectados unos con otros  en la superficie ósea por sus largos procesos citoplasmáticos a través de canalículos. Un osteoblasto diferenciado en osteocito adquiere la expresión de moléculas que regulan la homeostasis ósea y el metabolismo de fosfato.

   Los osteocitos embebidos en la matriz ósea son sensores de señales mecánicas y regulan la formación de hueso y la resorción ósea. La esclerostina, codificada por el gen SOST, es secretada por los osteocitos y suprime la formación de hueso. La esclerostina se une a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5 (LRP5) y LRP6 para inhibir la señal Wnt/β- catenina, la cual juega un rol crítico en el control de la masa  ósea promoviendo células progenitoras y diferenciación de osteoclastos. La señal mecánica suprime la expresión de esclerostina, lo cual promueve la formación de hueso por aumento de la señal Wnt/β-catenina. El canal mecano-sensor Piezo1está involucrado en la supresión de SOST por fuerza mecánica. Los efectos anabólicos de la hormona paratiroidea (PTH) también son mediados por la regulación a la baja de SOST. Los osteocitos también regula la resorción ósea produciendo RANKL. Por tanto, los osteocitos juegan roles críticos en la homeostasis ósea controlando la formación de hueso y la resorción ósea en la vida postnatal.

   Como los osteoblastos maduran en osteocitos, ellos adquieren la expresión de varias moléculas involucradas en la homeostasis de fosfato, incluyendo los genes responsables de enfermedades hipofosfatémicas hereditarias. La alta expresión de estas moléculas indica que los osteocitos juegan roles esenciales en la regulación del metabolismo del fosfato y en el control de la masa ósea. El FGF23 es un regulador clave del metabolismo de fosfato, consiste en 251 aminoácidos incluyendo una secuencia señal amino-terminal de 24 aminoácidos. Es producido principalmente por los osteocitos y ejerce sus efectos en órganos distantes como los riñones. Su función endocrina es conferida por su baja afinidad de unión a heparina/heparan sulfato. En los riñones, blanco principal del FGF23, incrementa la excreción de fosfato reduciendo la expresión de los co-transportadores sodio/fosfato (Na+/Pi) tipos IIa y IIc (designados  como NaPi-IIa y NaPi-IIc, respectivamente). Adicionalmente, el FGF23 reduce la producción de 1,25-dihidroxivitamina D  [1,25(OH)₂D], un metabolito activo de la vitamina D, mediante la supresión de la expresión de 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilasa e induciendo la 24-hidroxilasa, la cual provoca la disminución de la absorción de fosfato en los intestinos.  El FGF23 requiere una proteína transmembrana, αkloto, como un co-receptor para la transcripción de la señal a través del receptor FGF (FGFR). El FGF23 es inactivado por acción proteolítica entre Arg179 y Ser¹⁸⁰. Esta acción es prevenida por la O-glucosilación de FGF23 en Thr¹⁷⁸, un proceso que es mediado por UDP-N-acetil-D-Galacosamina: polipéptido N-acetilgalactosamiltransferasa 3 (GalNacT3).

   PHEX, DMP1 y FAM20C son altamente expresados en los osteocitos. Las variantes inactivantes de estos genes causan sobre producción de FGF23 en los osteocitos. Por lo que se considera que funcionan como reguladores negativos locales de la producción de FGF23 en los osteocitos. El gen PHEX es responsable del raquitismo hipofosfatémico relacionado con  el cromosoma X (XLH), la forma más común de hipofosfatemia hereditaria. El DMP1 codifica una proteína de la matriz extracelular perteneciente al ligando de unión a integrinas, familia de glucoproteínas unidas a N (SIBLING) y sus variantes inactivantes causan raquitismo hipofosfatémico recesivo autosómico tipo 1 (ARHR1). En humanos, la displasia osteoglofónica causada por variantes inactivantes de FGFR1 a menudo está asociada con hipofosfatemia debida a los elevados niveles de FGF23. El gen FAM20C codifica  una quinasa secretada que  fosforila un amplio rango de sustratos incluyendo FGF23 y proteínas de la familia SIBLING como DMP1.  El FAM20C fosforila directamente al FGF23 en Ser180, lo cual inhibe la O-glucosilación del FGF23 por GalNAc-T3. Por tanto, la inactivación de FAM20C puede incrementar los niveles del FGF23 intacto reduciendo su degradación enzimática.

   La esclerostina también puede funcionar como un regulador local de FGF23, lo cual sugiere una conexión entre las dos funciones importantes de los osteocitos: el control de la masa ósea y la regulación del metabolismo de fosfato. La liberación en la circulación sanguínea  de FGF23 producido por los osteocitos es acelerada en asociación con la resorción ósea. Además de los reguladores locales, la producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por varios factores sistémicos, de los cuales el principal parece ser el 1,25-(OH)₂D que incrementa la expresión de FGF23 en células  del linaje osteoblasto a través de la transactivación de su gen mediada por el receptor de vitamina D (VDR). La PTH también estimula la producción de FGF23. El mismo fosfato  regula la producción de FGF23 en los osteocitos.

    Estudios recientes demuestran que la señal insulina suprime la producción de FGF23 por los osteocitos a través de la activación de la ruta ATK y la inhibición de las rutas  forkhead box proteína 1 (FOXO1) y mTORC1. Por otra parte, la deficiencia de hierro incrementa la producción de FGF23 a través de la transactivación del gen mediada por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). La activación de la ruta HIF promueve la producción de la hormona eritropoyetina, la cual incrementa la producción de FGF23. Niveles aumentados de FGF23 en suero pueden ser observados en pacientes con enfermedades inflamatorias y varias citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral α, IL-1β e IL-6 incrementan la expresión de FGF23.

   Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños que en adultos, lo cual puede deberse a la alta necesidad de fosfato para el crecimiento del esqueleto y tejidos blandos. Para mantener la homeostasis de fosfato, los organismos necesitan sensores de niveles internos y ambientales de fosfato. La respuesta de las células a los elevados niveles de fosfato extracelular indica que la disponibilidad de fosfato es detectable por las células a nivel individual. Las glándulas paratiroides también responden a los niveles extracelulares de FGF23 alterados. La secreción de PTH es estimulada por fosfato y un estudio reciente sugiere que este proceso es mediado por una acción directa del fosfato sobre el receptor sensor de calcio. El receptor sensor de calcio puede funcionar como un sensor de fosfato en las glándulas paratiroides.

   En conclusión, los osteocitos embebidos en la matriz ósea mineralizada juegan roles centrales en la regulación del metabolismo de fosfato y el control de la masa ósea. Ellos controlan la formación de hueso y la resorción ósea produciendo esclerostina y RANKL, respectivamente. El FGF23 producido principalmente por los osteocitos, funciona como un regulador clave de la homeostasis de fosfato, incrementa la excreción renal de fosfato y disminuye la síntesis de 1,25(OH)₂D. La producción de FGF23 por los osteocitos es influenciada por múltiples factores locales y sistémicos. Los niveles de fosfato en suero son mayores en niños debido a las altas necesidades de fosfato durante el crecimiento. Como los osteocitos gobiernan la homeostasis de fosfato, ellos pueden ser responsables de sensar la disponibilidad de fosfato en el cuerpo entero.

Fuente: Michigami T (2022). Roles of osteocytes in phosphate metabolism. Frontiers in Endocrinology  13: 967774.