Serotonina y regulación del metabolismo

La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un mensajero clave que media una variedad de funciones centrales y periféricas en el cuerpo humano. Como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), es requerida para varias funciones cerebrales y está asociada con la ansiedad y la conducta. Más aún, la serotonina central contribuye al control neuronal de la motilidad y las secreciones intestinales. Las acciones de la serotonina se extienden también a la comunicación neuronal en el SNC y el sistema nervioso entérico (SNE) en órganos periféricos. Por otra parte, la serotonina media numerosos procesos no neuronales como la función de la vejiga, la respiración, la hemostasia, el tono vascular, la función inmune y la inflamación intestinal. La serotonina es también un regulador del balance energético, la ingesta de energía y el gasto de energía. En el SNC, la serotonina está involucrada en el apetito y la ingesta de nutrientes. El efecto inhibidor de la serotonina sobre el apetito ha sido determinante en  la aprobación de agonistas de los receptores de serotonina en el tratamiento de la obesidad. Más aún, aspectos de la digestión, la producción de insulina y la reparación del hígado son dependientes de la señal mediada por la serotonina  periférica. Varios estudios implican a la serotonina como un sensor crítico del balance de nutrientes que promueve el anabolismo de lípidos en el cuerpo humano.

   La serotonina es una amina biogénica altamente conservada en el árbol filogenético. Químicamente, la serotonina es una monoamina bioactiva que puede capturar luz a través de su anillo indol, una estructura aromática clave presente en la serotonina y su precursor, triptófano. Debido a esta propiedad, el triptófano presente en los organismos unicelulares primitivos (por ejemplo, cianobacterias y algas verdes) es oxidado por fotones solares de alta energía para producir el metabolito energético nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH) a través de la cadena transportadora de electrones. Este proceso representa un método temprano de adquirir energía del ambiente para su conversión en energía bioquímica. La conservación de la señal serotonina a través de las especies genera un traslape considerable entre vertebrados e invertebrados con relación a la regulación del balance energético. Por ejemplo, la Drosophila melanogaster es un artrópodo bien estudiado cuya masa grasa sirve como un órgano altamente diverso con funciones análogas -y regulación metabólica similar- a los tejidos adiposo, vascular e inmune de los humanos. Por otra parte, la inyección de serotonina en el cerebro de las abejas reduce el consumo de sucrosa y aminoácidos. Además de regular directamente el apetito, la serotonina es requerida por organismos succionadores de sangre como el Rhodnius prolixus para extender la pared abdominal e incrementar la frecuencia de contracciones después de ingerir alimento. Otros invertebrados como los gastrópodos y algunos artrópodos utilizan procesos serotonérgicos para mediar conductas alimentarias. Entonces, diversas especies del phyla invertebrados regulan el balance energético a través de mecanismos dependientes de serotonina.

   En los mamíferos, la  serotonina es sintetizada a partir del triptófano. La síntesis de serotonina está relacionada con la disponibilidad de triptófano, la síntesis de kinurenina y la enzima  triptófano hidroxilasa (Tph). La Tph produce el precursor 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual es rápidamente convertido en serotonina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La Tph existe en dos isoformas: Tph1 presente principalmente en la periferia y Tph2 presente en el núcleo del rafe del tallo cerebral y el SNE. Debido a que la serotonina no pasa fácilmente por la barrera hematoencefálica, los “pooles” central y periférico de serotonina son funcionalmente distintos y regulan procesos dependientes de serotonina en el cerebro y la periferia, respectivamente.

   En la periferia, la serotonina circulante es sintetizada primariamente por la Tph1 en las células enterocromafines (CE) del tracto gastrointestinal. La expresión y actividad de la Tph1 en las CE es regulada por la acción de células adyacentes y nutrientes. Por ejemplo, en respuesta a una infección parasitaria en el intestino, la síntesis de serotonina en las CE es aumentada por células T CD4⁺ y la IL-13. Los carbohidratos (glucosa, fructosa y sucrosa) también incrementan la secreción de serotonina en CE de duodeno y colon. En roedores, la respuesta a nutrientes es modulada por la producción de ácidos grasos de cadena corta (acetato y butirato) por la microbiota intestinal, los cuales incrementan la expresión de Tph1 y la síntesis de serotonina en las CE con el consiguiente incremento en la concentración de serotonina en la circulación sanguínea. Adicional a la síntesis de serotonina, la mayor parte del triptófano de la dieta es utilizada para la producción de kinurenina. La conversión de triptófano a kinurenina requiere de las enzimas indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO), la cual se encuentra en el hígado. La IDO tiene  especificidad de sustrato más amplia que la TDO, reaccionando con el grupo indol de una variedad de constituyentes de la ruta serotonérgica (triptófano. 5-HTP, serotonina, melatonina). La activación de la IDO por citoquinas pro-inflamatorias como INFγ y TNFα reduce los niveles de serotonina y aumenta los de kinurenina. En las neuronas, el metabolismo de kinurenina a ácido picolínico en vez de ácido quinolínico, el cual es metabolizado a NAD⁺, protege contra la neurotoxicidad. Entonces, además de la Tph, la ruta kinurenina también es importante en la regulación de la síntesis y disponibilidad de serotonina.

   La estimulación de las CE dispara la liberación de serotonina en el espacio intersticial de las células adyacentes. Las CE actúan como transductores  sensoriales que responden a las disrupciones postprandiales en la luz del intestino como cambios de pH o la presencia de nutrientes o toxinas. Debido a la ausencia de un contacto directo entre la luz intestinal y el SNE, las CE actúan como un mediador entre los dos, a través de la secreción de serotonina, estimulando las neuronas entéricas e incrementando la motilidad y el peristaltismo del intestino. Las CE liberan serotonina por la membrana basolateral para estimular las neuronas aferentes del SNE y por la mucosa superficial de la luz intestinal en respuesta a estímulos luminales. La liberación de serotonina es regulada en parte a través de una población de CE epiteliales del intestino que son mecanosensibles a fuerzas luminales, un proceso que requiere Piezo 2. La serotonina liberada activa receptores para inducir el peristaltismo intestinal transitorio. Sin embargo debe ser removida del espacio intersticial para cesar la señal cuando ya no es requerida.

   Los altos niveles de serotonina generados por las CE necesitan un sistema de control bien regulado para remover la serotonina del espacio intersticial del intestinal,  terminar la señal serotonérgica y evitar la toxicidad de la serotonina. El aclaramiento de la serotonina intersticial ocurre por secuestro de la serotonina en los enterocitos o por transporte en la circulación. Los enterocitos de la mucosa intestinal toman la serotonina a través de transportadores de serotonina (SERT) y es degradada por la monoamina oxidasa (MAO). La serotonina restante entra en la circulación a través de lechos capilares en la submucosa de la pared intestinal. Una vez en la circulación, la mayor parte de serotonina es secuestrada en las plaquetas mediante un transporte mediado por SERT. Debido a que las plaquetas carecen de Tph no tienen la capacidad para sintetizar serotonina y actúan solamente como acarreadores de serotonina. En las plaquetas, los transportadores de monoaminas vesiculares depositan la serotonina en gránulos densos. Las plaquetas pueden degradar la serotonina granular mediante la acción de la MAO. Cantidades significativas de la  serotonina almacenada en las plaquetas puede ser transportadas eficientemente en la circulación. Las plaquetas circulantes pueden liberar serotonina en respuesta a estímulos e inducir vasoconstricción, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea. La serotonina que se encuentra fuera de las plaquetas es soluble en plasma y está disponible para acciones en tejidos periféricos.   Sin embargo, la relevancia biológica de esta fracción fuera de las plaquetas no es entendida completamente.

   La mayor parte  de serotonina es degradada por la MAO. La MAO tiene dos isoformas: MAO-A y MAO-B. La MAO-A tiene una afinidad mucho mayor por la serotonina que la MAO-B. El producto del catabolismo de la serotonina mediado por la MAO  es el 5-hidroxiindol aldehído, el cual es metabolizado en ácido 5-hidroindolacético (5-HIAA) por la enzima aldehído deshidrogenasa. La serotonina también puede ser metabolizada a N-acetil-serotonina por la enzima arilalquilamina N-acetil transferasa y posteriormente en melatonina por la hidroxiindol O-metiltransferasa. Adicionalmente, la serotonina también puede  ser metabolizada por la IDO en la ruta kinurenina. Entonces, la abundancia de serotonina no solo depende de la disponibilidad de triptófano y de la expresión y actividad de la Tph sino que también depende de la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de serotonina como MAO, IDO y TDO.

   La serotonina puede actuar por transducción de la señal a través de receptor y por vía post-translacional  a través de un concepto llamado “serotonilación” que consiste en la transamidación de la serotonina a pequeñas GTPasas por la enzima transglutaminasa en las plaquetas. Este proceso bloquea la hidrólisis de GTP y resulta en actividad constitutiva de la respectiva GTPasa y en desgranulación de la plaqueta. Más aún, este proceso también ha sido observado en las células β pancreáticas, donde la serotonilación de pequeñas GTPasas facilita la secreción de insulina. Aunque la serotonilación de proteínas puede ser importante en algunos contextos, la gran mayoría de las funciones de la serotonina ocurren a través de la unión a uno de los 14 receptores 5-HT (HTR) de la superficie celular, los cuales han sido clasificados en siete familias sobre la base de sus propiedades funcionales, estructurales y de transducción de la señal. Con excepción del HTR₃, el cual es un canal iónico disparado por ligando, las otras seis familias son receptores acoplados a proteína G. La serotonina puede iniciar dos mecanismos de señalización intracelulares: despolarización de la membrana plasmática o modificación mediada por proteína G de los niveles de mensajeros intracelulares (cAMP, inositol trifosfato, diacilglicerol). Las familias HTR₁ y HTR₅ inician la transducción de la señal serotonina acoplados a la proteína G_i/G_o, lo cual resulta  en  disminución de los niveles de cAMP. Las familias de receptores HTR₄, HTR₆ y HTR₇ actúan acoplados a la proteína G_s e incrementan los niveles celulares de cAMP. Por último, la familia HTR₂ actúa acoplada a la proteína G_q/G₁₁ e incrementa los niveles de inositol trifosfato y diacilglicerol. La expresión de las siete familias y los 14 HTR individuales varía en los diversos tejidos centrales y periféricos. 

   El rol de la serotonina central en suprimir el apetito en mamíferos está bien establecido. Los sistemas serotonérgicos centrales suprimen las conductas alimenticias y la depleción de serotonina central induce hiperfagia y ganancia de peso en roedores. El apetito es regulado primariamente por procesos mediados por poblaciones neuronales en el hipotálamo y la serotonina hipotalámica estimula neuronas POMC cuya actividad reduce la ingesta de alimentos y el apetito, e inhibe neuronas AgRP/NPY que incrementan la ingesta de alimentos y el apetito.  Los efectos supresores de la serotonina sobre el apetito son manejados primariamente por HTR_2C. Los ratones que carecen de HTR_2C tienen aumentado el apetito y son proclives a la obesidad. Los HTR_2C también suprimen el apetito a través de neuronas dopaminérgicas, el área tegmental ventral y el núcleo del tracto solitario. En algunas instancias, la activación de HTR₄ y HTR_1B también puede suprimir el apetito, pero bajo condiciones fisiológicas el HTR_2C parece ser predominante.

   La regulación del apetito por la serotonina potencialmente puede estar involucrada en la ganancia de peso asociada con el uso de algunos antidepresivos. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), los cuales inhiben la función de los SERT y prolongan la neurotransmisión serotonérgica, han sido relacionados con modestos incrementos en la ganancia de peso y la incidencia de diabetes tipo 2. Sin embargo, muchos SSRI también alteran la actividad de otras rutas de neurotransmisores y, como resultado, la ganancia de peso no es consistentemente observada. Además de la regulación del apetito y la ingesta de energía, la serotonina central también está implicada en incrementos del gasto de energía. La serotonina incrementa el gasto de energía aumentando la descarga simpática en el tejido adiposo marrón (TAM), un efecto mediado a través de la activación de HTR_1A y HTR₇ en el núcleo intermedio lateral de la médula espinal.

   Más del 95% de la serotonina del cuerpo se encuentra fuera del SNC. Un importante rol de la serotonina en la regulación del balance energético involucra su control de la motilidad intestinal. La serotonina induce y regula la actividad peristáltica muscular en el tracto gastrointestinal a través de la modulación de funciones motoras y sensoriales en el intestino vía HTR en las neuronas entéricas. Por ejemplo, en el intestino, la serotonina influye en la activación e inhibición de neuronas submucosas y mientéricas involucradas en el peristaltismo, la secreción y la sensación vía HTR₃ y HTR₄. Adicionalmente, el HTR₄ acelera la motilidad propulsiva y también interviene en el crecimiento y la neurogénesis postnatal del SNE. Además de su rol en la motilidad intestinal, la serotonina ha sido implicada en la inflamación del intestino. La patogénesis de la colitis, es decir, la inflamación de la capa interna del colon, ha sido atribuida a la serotonina. La serotonina también ha sido implicada en otras enfermedades intestinales como colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria y enfermedad celiaca.

   Los islotes pancreáticos incrementan su producción de serotonina cuando son tratados con 5-HTP, indicando una capacidad inherente para sintetizar serotonina. Serotonina e insulina se colocalizan en los gránulos secretores de las células β y son cosecretadas con la estimulación por glucosa. Estudios recientes demuestran un perfil de expresión común de genes y factores de expresión entre neuronas serotonérgicas y células β pancreáticas. Los efectos locales de la serotonina en el páncreas son regulados por una compleja red de señales. La secreción de serotonina por las células β estimuladas por glucosa activa HTR_1F en las células α e inhibe la secreción de glucagón de una manera paracrina. Consistente con el rol de la serotonina de estimular la liberación de insulina, durante el embarazo aumenta la expresión de los genes Tph1 y Tph2 y la serotonina actúa sobre HTR_2B para incrementar la expansión de células β con el consiguiente incremento de la respuesta a la glucosa. Además de los mecanismos de señalización mediados por receptor, la alta relación intracelular/extracelular de serotonina en los islotes pancreáticos causa serotonilación de GTPasas (Rab_3a y Rab_27a), las cuales a su vez promueven la secreción de insulina estimulada por glucosa. Colectivamente, estos datos sugieren que la serotonina actúa en el páncreas para promover la secreción de insulina.

   La serotonina también puede ser sintetizada por el tejido adiposo blanco (TAB), pero en contraste con las CE, no parece contribuir a los niveles circulantes de serotonina. La serotonina promueve la adipogénesis en los adipocitos blancos, efecto mediado a través de HTR_2A cuya activación también incrementa la captación de lípidos e inhibe la lipólisis. En conjunto, la serotonina favorece un fenotipo de almacenamiento de energía (aumento de la lipogénesis y la captación de lípidos y supresión de la lipólisis).  La serotonina también está presente en el TAM. Los efectos de la serotonina sobre el TAM ocurren de una manera autónoma de célula y consisten en la inhibición de la diferenciación y la activación inducida por receptor β-adrenérgico de adipocitos marrones. Colectivamente, la serotonina promueve el almacenamiento de energía incrementando la adipogénesis en el TAB y suprimiendo la actividad del TAM y el gasto de energía. Consistente con este rol de la serotonina, un estudio reciente indica que el ácido kinurénico, un metabolito de la kinurenina producido en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio y que no puede pasar por la barrera hematoencefálica, promueve el gasto de energía derivada del adipocito a través de la “marronización” del TAB. En el tejido adiposo, el metabolismo del ácido kinurénico resulta en NAD⁺, la cual aumenta la función mitocondrial en el tejido adiposo, y con ello, el gasto de energía del tejido adiposo.

   Dado que la circulación porta hepática recibe una significativa proporción de nutrientes del intestino, la serotonina puede ser una importante señal intestino-a-hígado del estatus de nutrientes. En este contexto, la activación del HTR_2B por la serotonina promueve la gluconeogénesis e inhibe la captación de glucosa, incrementando los niveles sanguíneos de glucosa durante los períodos de ayuno. Adicionalmente, en ratones, el bloqueo de la síntesis de serotonina en el intestino protege contra la resistencia a la insulina inducida por dieta. Por tanto, en condiciones de niveles elevados de serotonina como en la obesidad inducida por dieta rica en grasas, el incremento en la glucosa plasmática puede ser atribuido parcialmente a la activación serotonérgica de los hepatocitos y el consiguiente aumento de la producción de glucosa. La serotonina también regula el balance de lípidos en el hígado. La serotonina derivada del intestino regula la esteatosis hepática inducida por dieta rica en grasas. Los efectos de la serotonina sobre el metabolismo hepático de lípidos son mediados  a través de la expresión de HTR_2A en los hepatocitos. Por otra parte, las células estrelladas del hígado han sido implicadas en la regulación de la fibrosis hepática y la esteatohepatitis y la serotonina juega un rol directo en la activación de este tipo de células. La activación de las células estrelladas del hígado es regulada por HTR_2A y HTR_2B. La señal HTR_2B también reduce la regeneración de hepatocitos a través de la producción de TGF-β₁. Colectivamente, estos datos sugieren que la inhibición de la señal HTR_2A y HTR_2B en hepatocitos y células estrelladas, respectivamente, puede ser efectiva para reducir la fibrosis y la esteatosis en el hígado.

   La serotonina tiene efectos sobre el metabolismo y el desarrollo en músculo esquelético y cardiaco, respectivamente. Sin embargo, la importancia fisiológica de la serotonina en la regulación de la captación de glucosa en el músculo esquelético aún no está clara. Durante el ejercicio, el metabolismo de la serotonina en el músculo esquelético es influenciado por la conversión de kinurenina (puede cruzar la barrera hematoencefálica) en ácido kinurénico  (no puede cruzar la barrera hematoencefálica), por la kinurenina aminotransferasa, en una reacción dependiente de PGC_1α. Con respecto a la función cardiaca, los efectos de la serotonina involucran al HTR_2B. El bloqueo farmacológico de HTR_2B en ratas espontáneamente hipertensas, amplifica la fibrosis subendocárdica y la dilatación ventricular izquierda.

   En respuesta al daño endotelial, la serotonina es liberada por las plaquetas y promueve la infiltración de células inmunes. Adicionalmente, la serotonina es una molécula quimiotáctica para varias células inmunes como eosinófilos, células dendríticas y mastocitos (MC), lo cual sugiere un rol de la serotonina para iniciar y potenciar la respuesta inmune. Por otra parte, los MC son capaces de sintetizar, almacenar y secretar serotonina. Los MC se acumulan en los tejidos en respuesta a estímulos alérgicos o inflamatorios y secretan varias sustancias como citoquinas, proteasas y bioaminas (histamina y serotonina). De las sustancias liberadas por los MC, la serotonina es liberada en cantidades significativas en humanos y roedores. Adicionalmente, los MC tienen mayor expresión del mARN de Tph1 que otros tipos de células inmunes como macrófagos y linfocitos. Basófilos y monocitos también pueden ser reclutados a los sitios de inflamación en respuesta a daños o patógenos y liberar serotonina pero en cantidades menores que las plaquetas.

   En conclusión, en los mamíferos, la serotonina producida en el SNC suprime el apetito y promueve el gasto de energía. En la periferia, la serotonina aumenta la absorción y el depósito de nutrientes.   Considerando las altas cantidades de serotonina sintetizadas por las CE en respuesta a la presencia de nutrientes (glucosa y aminoácidos)  en la luz intestinal, es interesante especular que el incremento de serotonina periférica puede ser un marcador clave y un efector del estatus de nutrientes que promueve la absorción y el almacenamiento de lípidos. Por ejemplo, el intestino libera serotonina para inducir motilidad y vasodilatación, necesarias para una absorción eficiente de lípidos a lo largo de la membrana apical del intestino. En el páncreas, la serotonina promueve la liberación de insulina, la cual  a su vez promueve los efectos de la serotonina sobre la adipogénesis y la lipogénesis mientras suprime la lipólisis. Por otra parte, la serotonina inhibe directamente la termogénesis en el TAM, el cual usa ácidos grasos como sustrato primario. Colectivamente, estas acciones de la serotonina promueven un almacenamiento eficiente de lípidos consistente con su rol como modulador del balance energético.

Fuente: Yabut JM et al (2019). Emerging roles for serotonin in regulating metabolism: new implications for an ancient molecule. Endocrine Reviews 40: 1092-1107.

Tejido adiposo marrón y envejecimiento

El envejecimiento es un factor de riesgo para varias enfermedades crónicas y  está asociado con incrementos en la prevalencia de obesidad, dislipidemia, diabetes tipo 2 e intolerancia a la glucosa. Por otra parte, en años recientes, el tejido adiposo ha adquirido una considerable importancia en el envejecimiento y la disfunción metabólica relacionada con la edad. Con el envejecimiento ocurren cambios importantes y profundos en el tejido adiposo en términos de distribución y composición, lo cual sugiere que la progresiva disfunción del tejido adiposo puede representar una característica importante del proceso de envejecimiento. La disfunción del tejido adiposo representa un proceso responsable de las alteraciones metabólicas, el daño multi-órganos y el estado pro-inflamatorio sistémico típicos del envejecimiento. Los datos en la literatura apoyan la idea que los tejidos adiposos están organizados en un gran órgano adiposo con discreta anatomía, vasculatura e inervación, citología específica y alta plasticidad. El tejido adiposo está distribuido en varios depósitos, localizados en dos compartimentos principales: el tejido adiposo subcutáneo (TAS) y el tejido adiposo visceral (TAV) con diferentes composiciones y funciones. Las principales células del tejido adiposo están representados por los adipocitos, definidos como adipocitos blancos y adipocitos marrones en relación a su diferente morfología, la cual a su vez refleja diferencias en sus  funciones. Ambos tipos de células están presentes en múltiples sitios del órgano adiposo en depósitos discretos.

   En el nivel morfológico, la principal característica de los adipocitos blancos es su gran gota intracelular de lípidos, mientras los adipocitos marrones se caracterizan por la presencia de múltiples gotas pequeñas de lípidos en el citoplasma. Los adipocitos blancos tienen la función de almacenar el exceso de lípidos en la forma de triglicéridos (TG) y liberar ácidos grasos libres en los períodos de demanda de energía en el cuerpo. Los adipocitos blancos también sintetizan y liberan adipoquinas que regulan la homeostasis metabólica. La principal función de los adipocitos marrones es la disipación de energía a través de respiración desacoplada para producir calor. Este mecanismo es mediado por una proteína llamada proteína desacopladora-1 (UCP1) presente en la membrana interna de la mitocondria. Un tercer tipo de adipocito, con una morfología intermedia entre adipocitos blancos y marrones, es referido como adipocitos beige o adipocitos “marrones inducibles”, descrito inicialmente en ratones y posteriormente en humanos. A pesar de la similitud con los adipocitos marrones, los adipocitos beige pueden tener fenotipo termogénico o de almacenamiento, dependiendo de las condiciones ambientales. En el envejecimiento, el tejido adiposo experimenta cambios en cantidad y distribución con un incremento en el tejido adiposo total y el TAV después de los 65 años, así como deposición ectópica de grasa,  y una disminución del TAS. Durante el envejecimiento, el tejido adiposo marrón (TAM) disminuye aunque su actividad puede ser identificada en modelos de roedores y, bajo ciertas condiciones, en humanos.

   En el ratón, los principales depósitos de TAM están localizados alrededor de la médula espinal en al área paravertebral y en el mediastino, especialmente en el área para-aórtica y alrededor del ápex del corazón. Los depósitos infra-diafragmáticos también han sido descritos, en particular en el área perirrenal, lo cual ocurre en cantidades más pequeñas que los depósitos supra-diafragmáticos. En condiciones fisiológicas, la exposición de ratones al frío incrementa la cantidad de depósitos de TAM. Después de la exposición al frío,  las rutas dependientes de UCP1 también son activadas en el tejido adiposo blanco (TAB) subcutáneo y en adipocitos beige a través de la activación del sistema nervioso simpático. En humanos adultos, hay áreas funcionalmente activas de TAM, más frecuentemente en mujeres que en hombres, en particular en la región cervical-supraclavicular. El estudio del TAM humano es difícil y la tomografía por emisión de positrones computarizada (TEP-TC) con 18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) es el método más comúnmente usado para la medición de TAM metabólicamente activo a través de  la identificación de regiones de tejido adiposo que tienen una alta asimilación de 18F-FDG en el “scan” TEP. La TEP-TC revela el metabolismo de la glucosa en los tejidos. El TAM activo de ratones y humanos utiliza como combustible preferencial los ácidos grasos derivados de TG plasmáticos después de la lipólisis, lo cual requiere energía derivada de la  glucosa. Aunque la FDG TEP no detecta directamente el TAM metabólicamente activo, es un indicador confiable del TAM activado.  

   En humanos, el TAM cambia en las diversas etapas de la vida. El TAM se comienza a formar durante la gestación y tiene un rol crítico en la termogénesis durante las primeras fases de la vida porque los recién nacidos aun no poseen la capacidad para realizar escalofríos. En los niños, el gran depósito supraclavicular bilateral representa la forma metabólicamente más activa del TAM, el cual puede ser activado rápidamente para producir calor. En la adolescencia, el TAM se encuentra principalmente en la región supraclavicular pero, aunque el TAM activo está presente en cada niño, el TAM metabólicamente activo solamente es detectado en la mitad de adolescentes después de la exposición al frío. Más aún, varios estudios sugieren que hay un incremento en la actividad del TAM durante la adolescencia, especialmente durante la maduración sexual y el desarrollo músculo-esquelético. Los estudios con scan FDG-TEP/TC indican que hay un crecimiento sincronizado de TAM y músculo esquelético durante la pubertad y que hay una relación en el desarrollo de estos tejidos.

   La función y la masa del TAM disminuyen con la edad. La distribución anatómica del TAM es similar entre adolescentes y adultos: la mayoría de depósitos están  localizados en la región cervical-supraclavicular y otros depósitos están en las regiones axilar, mediastinal, paravertebral, epicárdica y abdominal. Los depósitos periféricos de TAM, como los interescapulares, son los primeros que se pierden con el incremento de edad mientras que los depósitos más profundos, en particular perivascular y perirrenal, disminuyen en los estadios más tardíos de la vida. El TAM no estimulado puede ser identificado en personas menores de 50 años de edad en una tasa tres veces mayor que en individuos mayores de 65 años. Con el uso de FDG-TEP/TC se ha demostrado que la actividad del TAM estimulada por la exposición al frío disminuye con la edad.   La pérdida de TAM puede hacer una meseta alrededor de la sexta década de la vida y luego continuar disminuyendo en los siguientes años. La actividad del TAM estimulada por el frío raramente es detectada en individuos mayores de 60 años, esto podría explicar porque hay una disminución en la capacidad de los adultos mayores para tolerar el frío y regular la temperatura corporal. Sin embargo, los estudios con FDG-TEP/TC miden solamente TAM activado, lo cual puede o no reflejar cambios en la masa de TAM. La disminución en la actividad del TAM con la edad en humanos es consistentemente apoyada por los hallazgos en roedores. En efecto, el depósito interescapular de TAM en ratas es infiltrado por adipocitos blancos con la edad, con una importante disminución de la actividad y función de la UCP1. Una significativa pérdida de la actividad de la UCP1 con la edad también se observa en el TAB subcutáneo de ratas,  confirmando los hallazgos de los estudios en autopsias de humanos. Por tanto, en estudios con ratones y humanos, muchas sino todas las formas de TAM  pueden experimentar una gradual transición hacia TAB con el incremento de la edad. Entonces, el envejecimiento es uno de los determinantes más relevantes de la actividad del TAM y está asociado con una disminución  de la actividad del TAM a través de la vida.

   Varios mecanismos están asociados con la disminución de TAM con la edad, incluyendo pérdida de la función mitocondrial, alteración en el sistema nervioso simpático y alteraciones inducidas por la edad de las señales hormonales  e inflamación. Durante el envejecimiento hay una disminución significativa en la actividad de la UCP1, una proteína expresada en la membrana interna de la mitocondria de los adipocitos marrones. La disfunción mitocondrial tiene un rol relevante en la patogénesis de varios desórdenes relacionados con la edad, como diabetes tipo 2, obesidad, insuficiencia cardiaca, enfermedades neurodegenerativas y tumorigénesis. En particular, en el envejecimiento, la disfunción mitocondrial se caracteriza por un incremento en las mutaciones del ADN mitocondrial y una reducción en la biogénesis y la fosforilación oxidativa. Por esta razón, el envejecimiento puede estar asociado con una alteración en la función de la “stem cell”/célula progenitora de adipocitos marrones con la consiguiente reducción en el potencial regenerativo del TAM con almacenamiento de adipocitos marrones disfuncionales.

   El sistema nervioso simpático (SNS) juega un rol clave en la regulación del reclutamiento de TAM. Más aún, la exposición al frio es un potente estimulador del TAM a través del SNS. Las catecolaminas activan receptores β3-adrenérgicos localizados en la superficie de los adipocitos marrones para promover la expresión del gen UCP1 y la actividad relacionada con la termogénesis y la lipólisis. Por tanto, es posible que una disminución de la señal SNS y de la sensibilidad del TAM para la estimulación por SNS puede resultar en una reducción de la capacidad para activar y reclutar TAM en los adultos mayores y también puede explicar porque los humanos viejos tienen incapacidad para regular apropiadamente su temperatura cuando son expuestos al frío.

   La masa y la función del TAM pueden disminuir durante la adultez como consecuencia de cambios hormonales, particularmente en los ejes somatotrópico y gonadotrópico.  El TAM fetal humano muestra una alta expresión de receptores de estrógenos, lo cual sugiere que los niveles tisulares de estrógenos pueden regular la actividad del TAM. La evidencia reciente sugiere que estrógenos y andrógenos se relacionan positivamente con la actividad y función del TAM mientras los glucocorticoides tienen efectos negativos. Los glucocorticoides, como la dexametasona, reducen la expresión de UCP1 inducida por catecolaminas. Con el envejecimiento, los niveles de hormonas sexuales disminuyen mientras los niveles de glucocorticoides se mantienen relativamente estables con un incremento relativo de su actividad. Estos cambios en los niveles de hormonas sexuales y  glucocorticoides pueden contribuir a la pérdida de actividad del TAM con el envejecimiento.

   Las hormonas tiroideas son reguladores conocidos de la termogénesis: los niveles de UCP1 están relacionados con los niveles de triyodotironina (T3). La evidencia acumulada demuestra que la T3 promueve la síntesis de UCP1 a nivel transcripcional en el TAM, así como la actividad de la UCP1 por modulación de la producción de cAMP. El envejecimiento está asociado con una disminución de los niveles plasmáticos de T3 y una reducción de la conversión de T3 activa causada por una pérdida de la desyodasa D2 (DIO2) dependiente de la edad en el TAM. Las evidencias recientes demuestran que la expresión de UCP1 en el TAB también se correlaciona con los niveles circulantes de tiroxina (T4), lo que sugiere que las hormonas tiroideas pueden contribuir a la marronización del TAB e incrementar la termogénesis. 

   Un trabajo reciente sugiere que la hormona grelina, secretada principalmente por el estómago,  es un importante regulador de la termogénesis en el envejecimiento. La ablación del receptor de grelina, el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHSR), disminuye el riesgo de obesidad asociada con el envejecimiento y resistencia a la insulina. La grelina y la obestatina derivan del gen preprogrelina; sin embargo, en el TAM, la grelina reduce la expresión de UCP1 mientras la obestatina la incrementa. Durante el envejecimiento, la grelina plasmática y la expresión de GHSR aumentan, pero la obestatina plasmática es estable. Esto puede provocar un desbalance en la regulación termogénica, lo cual a su vez puede exacerbar la alteración termogénica relacionada con la edad. Más aún, la ablación de GHSR activa la señal termogénica, aumenta la activación de insulina, la biogénesis mitocondrial y mejora la función mitocondrial del TAM.

   El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21),  secretado por el hígado y el tejido adiposo, puede jugar un rol en el proceso de marronización de los depósitos de  TAB. En este contexto, los ratones con deficiencia de FGF21 muestran alteración de la capacidad para adaptarse a la exposición crónica al frío, con reducida marronización de TAB. En particular, está demostrado que el FGF21 derivado del tejido adiposo incrementa la expresión de UCP1y otros genes termogénicos en los tejidos grasos de una manera autocrina/paracrina. Los niveles de FGF21 incrementan progresivamente de los 5 a los 80 años, independientemente de la composición del cuerpo. La discrepancia entre el incremento en los niveles de FGF21 y la disminución en la marronización de TAB con el envejecimiento, podría ser explicada, al menos en parte, por un estado de  resistencia al FGF21 con la edad. En efecto, los resultados de estudios conducidos en roedores apoyan la existencia de un estado de resistencia al FGF21 relacionado con la edad. De manera similar, en algunos estados metabólicos como obesidad y diabetes, los niveles de FGF21son elevados y una condición de resistencia al FGF21 también acompaña a estas enfermedades.

   La producción de mediadores pro-inflamatorios y la infiltración de células inmunes en el tejido adiposo, un proceso de inflamación crónica típico de la obesidad y enfermedades metabólicas, también incrementa en el envejecimiento y es conocido como “inflamammaging”. Varios estudios sugieren que en comparación con el BAT, el TAM y el tejido adiposo beige son menos proclives a la inflamación local debida a infiltración de células inmunes, pero presentan un incremento en la producción de citoquinas como TNFα y MCP-1, en presencia de una desregulación metabólica relacionada con la obesidad. En este contexto, surge la hipótesis que la inflamación con la producción de estas citoquinas puede indirectamente alterar la actividad termogénica en el TAM porque reduce la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa. Las citoquinas pro-inflamatorias están involucradas en estos mecanismos que globalmente reducen la expresión del gen UCP1 y el fenómeno de marronización. En particular, el TNFα, vía activación del receptor similar a Toll (TLR),  induce la apoptosis de adipocitos marrones e inhibe la expresión de la UCP1 y el receptor β3-adrenérgico en los adipocitos disminuyendo, por tanto,  la termogénesis en el TAM. Otros mediadores inflamatorios, como los  receptores de reconocimiento  y las proteínas que contienen dominio nucleótido-oligomerización (NOD) tienen un rol crítico en la modulación de la actividad del TAM durante la inflamación a través de la activación de las rutas de señalización NF-κB y MAPK.

   Los adipocitos beige se originan por: (a) un mecanismo de transdiferenciación blanco-a-marrón y (b) por diferenciación de novo a partir de células precursoras específicas. El fenómeno por el cual aparecen células beige en los depósitos de TAB es referido como “marronización”, un mecanismo basado principalmente en señales adrenérgicas y exposición al frío. Las células tipo beige en los depósitos de TAB son genéticamente diferentes de los adipocitos beige del clásico TAM interescapular y perirrenal, los cuales son derivados de  precursores positivos a factor miogénico 5 (MYF-5). Más aún, la evidencia reciente sugiere que los adipocitos de TAB y TAM derivan de las células endoteliales vasculares del tejido adiposo, apoyando un rol para la transdiferenciación. La inducción de adipocitos beige, además de la temperatura ambiental,  depende de varios mecanismos, incluyendo factores genéticos, dieta, períodos de desarrollo y localización anatómica del tejido adiposo.

   Con relación a la diferenciación de novo, las stem cells y/o células progenitoras adiposas residen en el TAB y pueden proliferar o diferenciarse en adipocitos blancos o adipocitos beige. En particular, una subpoblación de células progenitoras residentes en el TAB que expresan los marcadores CD137 y TMEM26 en su superficie muestra una mayor capacidad para diferenciarse en adipocitos beige.  Como una  consecuencia de esto, la regeneración disfuncional y la reducción de TAM y tejido adiposo beige clásicos  relacionadas con la edad podrían ser debidas  a una capacidad defectuosa para proliferar y diferenciarse a partir de TAB o a la pérdida de progenitores CD137/TMEM26. Diferentes mecanismos moleculares subyacen a la pérdida de tejido adiposo beige en el envejecimiento. La SIRT1 maneja la marronización de TAB promoviendo la interacción entre PPARγ y PRDM16, un potente inductor de genes específicos de tejido adiposo beige. Otro rol de la SIRT1 es la regulación de la ruta p53/p21. La SIRT1, a través de la reducción de p53, un factor de transcripción de p21, aumenta la capacidad de diferenciación de stem cells mesenquimales derivadas de tejido adiposo. Durante el envejecimiento hay una reducción en los niveles de SIRT1. Un estudio reciente demuestra que el microARN 34a (miARN34a) es un regulador directo de la SIRT1. El miARN34a suprime el proceso de marronización bajo condiciones de obesidad, en parte a través de la regulación de SIRT1 y FGF21.

   En conclusión, durante el envejecimiento, el tejido adiposo cambia su cantidad y distribución. El tejido adiposo se vuelve disfuncional con un incremento en la producción de péptidos inflamatorios, una disminución de péptidos anti-inflamatorios acompañada por una infiltración de macrófagos. La disfunción del tejido adiposo puede provocar alteraciones metabólicas relacionadas con la edad. El envejecimiento se caracteriza por un incremento en la adiposidad y una disminución en los depósitos y actividad del TAM y de la expresión de la UCP1. En las personas mayores de 60 años es raro detectar la actividad del TAM estimulada por el frío, lo que explica porque los adultos mayores presentan poca capacidad para tolerar el frío y regular la temperatura corporal.  Hay varios factores relacionados con la involución del TAM asociada con la edad: pérdida de la función mitocondrial, alteración del sistema nervioso simpático, cambios en las señales hormonales e inflamación. El envejecimiento también está asociado con una reducción en la formación de adipocitos beige.

Fuente: Zoico E et al (2019). Brown and beige adipose tissue and aging. Frontiers in Endocrinology 10: 368.

Neuronatina y estrés inducido por glucosa

La diabetes tipo 2 es causada por resistencia periférica a la insulina  y alteración de la secreción de insulina. En este contexto, la insuficiencia de células β pancreáticas, la cual resulta en alteración de la secreción de insulina, es especialmente importante. Muchas investigaciones sobre los mecanismos de la insuficiencia de células β pancreáticas tienen como aspecto central la “toxicidad de la glucosa”. La glucosa es importante para la inducción de la secreción de insulina en las células β pancreáticas a través de un incremento en los niveles intracelulares de adenosina trifosfato, pero también puede causar varias formas de estrés, incluyendo estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico (RE) en las células β pancreáticas.  

   Cuando las células β pancreáticas son expuestas a  niveles altos de glucosa por un período largo de tiempo, disminuye la expresión del “homebox” 1 pancreático y duodenal y el factor de transcripción MAF bZIP, lo cual resulta en reducción de la secreción de insulina y la masa de células β pancreáticas. Este es uno de los mecanismos que subyacen a la inducción de estrés oxidativo por insuficiencia de células β. Cuando la demanda por insulina es aumentada por la hiperglucemia, una gran cantidad de preproinsulina es sintetizada en las células β pancreáticas y, por tanto, la proinsulina es plegada en el RE. La acumulación de proinsulina mal plegada causa estrés de RE e induce la expresión de chaperonas para la adaptación al estrés de RE (por ejemplo, la respuesta adaptativa a proteínas no plegadas, UPR). Más aún, en respuesta al estrés de RE, las células β pancreáticas activan la degradación de proteínas asociadas al RE y atenúan la traslación como un mecanismo de defensa. Cuando estas respuestas fallan en reducir el estrés de RE, las células β pancreáticas experimentan apoptosis.

   La UPR regula el número de células β pancreáticas cuando la demanda de insulina es incrementada por la carga de glucosa. La estimulación con glucosa de islotes pancreáticos de ratón incrementa la expresión de proteínas de unión, un marcador de la UPR. Este incremento en la expresión de proteínas de unión, a su vez, aumenta la proliferación de células β pancreáticas. Adicionalmente, la UPR es esencial para la proliferación, inducida por glucosa, de células β pancreáticas in vivo y ex vivo, y la activación de la ruta del factor de transcripción activante (ATF) 6 es importante en este proceso.  En la UPR, el ATF6 promueve la proliferación celular y la proteína de unión X-box 1 (XBP1) inducida por la enzima que requiere inositol activado (IRE) 1 suprime la muerte celular. Sin embargo, cuando la exposición al estrés de RE es excesiva, la proteína CHOP (enhancer-binding protein homologous protein) inducida por el ATF4 y  la caspasa 2 causan muerte celular en la UPR terminal. Este fenómeno también se observa en células β pancreáticas humanas, lo cual sugiere que la estimulación con glucosa es muy importante para la proliferación de células β pancreáticas.

   Un estudio reciente reporta que la expresión de neuronatina (Nnat) es inducida por estimulación con glucosa y procesa preproinsulina a proinsulina a través de la activación del complejo señal peptidasa (SPC) en las células β pancreáticas. Los ratones que carecen de la expresión de Nnat, globalmente y específicamente en las células β, muestran alteración de la secreción de insulina estimulada por glucosa y niveles elevados de la glucosa sanguínea. En los islotes con deficiencia de Nnat,  el contenido de insulina madura y proinsulina disminuye mientras aumenta el contenido de preproinsulina no procesada. Los autores del estudio demuestran que hay una interacción entre Nnat y tres componentes del SPC (SEC11A, SPCS1 y SPCS2). El estudio sugiere que la Nnat está localizada a través de la membrana del RE y regula la secreción de insulina inducida por glucosa a través de la translocación de preproinsulina en el RE por su interacción con el SPC.   La Nnat, en los islotes pancreáticos, es regulada por glucosa. Como la expresión de Nnat aumenta en ratones alimentados agudamente o con una dieta rica en grasas, se considera que la Nnat tiene un rol en el aumento de los niveles de insulina madura en respuesta a la demanda de insulina. Entonces, la Nnat es considerada un regulador importante de la homeostasis de la glucosa bajo condiciones fisiológicas.

   La expresión de Nnat es regulada por el micro-ácido ribonucleico (miR)-708. En las células β pancreáticas, la expresión de miR-708 es controlada por la glucosa. La expresión de miR-708 es reducida bajo condiciones de hiperglucemia y aumentada en el estado hipoglucémico. Este resultado indica una correlación inversa entre la expresión de miR708 y Nnat y ayuda a explicar porque la Nnat activa el proceso de preproinsulina a proinsulina en el estado hiperglucémico. Más aún, la expresión de miR-708 es regulada por CCAAT/CHOP, un factor de transcripción inducido por estrés de RE. La expresión de CHOP es inducida por la UPR terminal y causa detención del crecimiento celular y apoptosis. La CHOP es considerada un factor importante para la insuficiencia de células β pancreáticas y la expresión de miR-708 inducida por CCAAT/CHOP en las células β pancreáticas suprime la expresión de Nnat bajo condiciones de estrés de RE, lo cual resulta en reducción del contenido de insulina madura y de la secreción de insulina estimulada por glucosa.  En consecuencia, el prolongado estrés de RE puede inducir una  reducción del contenido de  insulina madura y una disminución de la secreción de insulina a través de la alteración del procesamiento de preproinsulina.  En condiciones patológicas, como el estrés de RE, la insuficiencia de células β pancreáticas puede ser aliviada suprimiendo la expresión de miR-708 o incrementando la expresión de Nnat. Entonces, La Nnat es una molécula esencial para mantener la homeostasis de la glucosa bajo condiciones fisiológicas. 

   Además del miR-708, otros miARN están asociados con la UPR, especialmente miR-211 y miR-17, los cuales incrementan la supervivencia de las células β pancreáticas a través de la supresión de CHOP y caspasa-2, respectivamente. Aunque actualmente no hay tratamiento para el estrés de RE, el cual es un factor de alto riesgo para la insuficiencia de las células β pancreáticas, los miARN pueden ser un factor notable. Recientemente, la desdiferenciación ha llamado la atención como mecanismo de insuficiencia de células β pancreáticas causada por el estrés inducido por glucosa. La hiperglucemia prolongada provoca  desdiferenciación de células β, lo cual resulta en disminución de la masa de células β e incremento en la masa de células α. La relación entre Nnat/miARN y desdiferenciación aún  no ha sido dilucidada completamente.

   En conclusión, la Nnat es un regulador importante de la homeostasis de la glucosa en condiciones fisiológicas. En las células β pancreáticas, la Nnat inducida por la estimulación por glucosa procesa preproinsulina a proinsulina. En la UPR, el ATF6 promueve la proliferación celular y la XBP1 suprime la muerte celular. Cuando la exposición de las células β pancreáticas al estrés de RE es excesiva, la CHOP inducida por ATF4 y la caspasa 2 causan muerte celular en la UPR terminal. La expresión de Nnat es regulada por el miR-708, el cual en condiciones de estrés de RE, suprime la expresión de Nnat resultando en reducción del contenido de insulina madura y de la secreción de insulina estimulada por glucosa.

Fuente: Asahara SI (2019). Neuronatin and glucose-induced stress in pancreatic β-cells. Journal of Diabetes Investigation 10: 574-576.

Geroprotectores y debilidad

La debilidad es considerada un síndrome clínico relacionado con el proceso de envejecimiento y a menudo asociada con un incremento en la vulnerabilidad y la dependencia. Alrededor del 10% de personas mayores de 65 años tienen debilidad, aumentando a 25-50 % en mayores de 85 años. El reciente progreso en el campo de la investigación sobre el envejecimiento ha generado el desarrollo de intervenciones (también llamadas geroprotectores) con el potencial para actuar sobre la debilidad. La principal característica de esta nueva clase de drogas es la capacidad para actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento, como las respuestas al daño oxidativo, la inflamación y la senescencia. Aproximadamente 200 compuestos han sido clasificados como geroprotectores, cada uno de ellos enlentece el envejecimiento y/o extiende el tiempo de vida en una variedad de organismos. Los resultados de múltiples estudios sugieren que la debilidad puede ser retardada y revertida y que los geroprotectores  juegan un rol importante.

   Hay dos definiciones principales de debilidad. El modelo fenotípico de Fried define la debilidad como un síndrome clínico con tres o más de cinco criterios fenotípicos (FFC): flaqueza, enlentecimiento, baja actividad física, exhaustación auto-reportada y pérdida de peso no intencional. El modelo de déficit acumulativo propuesto por Rockwood asume una acumulación de déficits (por ejemplo, pérdida de la audición, temblor, demencia) que ocurren con el envejecimiento y que, combinados, pueden ser expresados en un índice de debilidad (ID). Un ID alto está asociado con un incremento en el  riesgo de muerte.

   El aumento de actividad física ha sido propuesto como una intervención clave en el tratamiento de la debilidad en un buen número de estudios. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de los protocolos de ejercicio aplicados y las diferencias en edad, género y etnicidad  de los participantes en los estudios, es muy difícil asegurar cómo los efectos del ejercicio  facilitan una vida independiente. En otros estudios, las intervenciones de ejercicio son combinadas con suplementación nutricional. Los resultados de estos estudios sugieren que  la combinación de ejercicio y nutrición es la más beneficiosa para reducir significativamente la debilidad en comparación con el uso de ejercicio o nutrición solos.

   Los geroprotectores tienen la capacidad para retardar la disfunción de múltiples tejidos y las enfermedades relacionadas con la edad. Drogas como rapamicina, resveratrol, metformina y senolíticos (fisetina, dasatininb y quercetina, las cuales remueven las células senescentes), pueden mejorar la salud cardiaca, cognitiva, neuromuscular, metabólica e inmune y enlentecer el desarrollo de cataratas, sarcopenia, osteoartritis, osteoporosis, y  ateroesclerosis en modelos de roedores. La evidencia que los geroprotectores pueden retardar el inicio de múltiples enfermedades relacionadas con la edad sugiere que también pueden mejorar aspectos de la debilidad como la multimorbilidad, cuando está presente. La inhibición de la angiotensina II, a través del bloqueo de su síntesis o de su receptor, ha sido usada por décadas como medicación primaria y efectiva en enfermedades cardiovasculares. Como los niveles de angiotensina II aumentan con el envejecimiento y muchas de sus acciones negativas ocurren en enfermedades relacionadas con la edad, estas drogas han sido revisadas para otras indicaciones incluyendo una estrategia para enlentecer el envejecimiento. En este contexto, un estudio reciente demuestra que el inhibidor de la enzima convertasa de angiotensina (ACE) enalapril atenúa la debilidad en ratones viejos.  Por otra parte, las intervenciones usando restricción calórica y resveratrol confieren mejoría de la salud en múltiples órganos y sistemas. La rapamicina, inhibidor de mTOR, es un geroprotector bien caracterizado que reduce la debilidad y mejora la memoria a largo plazo, la coordinación neuromuscular y la arquitectura tisular en modelos de roedores.

   Mientras los esfuerzos para prevenir la debilidad se han enfocado principalmente en las intervenciones en el estilo de vida, la Conferencia Internacional sobre Investigación en Debilidad y Sarcopenia (ICFSR) ha reconocido que los enfoques farmacológicos son requeridos para los individuos que tienen condiciones de comorbilidad que contribuyen y complican el síndrome de debilidad. En este contexto, los geroprotectores surgen como prometedores candidatos para un enfoque farmacológico y han sido usados en investigaciones clínicas exploratorias. La rapamicina está entre los geroprotectores más estudiados y ha sido usada en pacientes con enfermedad de arteria coronaria sometidos a rehabilitación cardiaca. El efecto de la rapamicina sobre las células inmunes aparentemente se debe a un mecanismo anti-envejecimiento. Las células inmunes envejecidas son, al menos en parte, responsables del fenotipo pro-inflamatorio que se desarrolla con la edad y está asociado con una reducción de  masa y fuerza muscular.  La metformina es usada para el tratamiento de la diabetes pero también es uno de los geroprotectores más ampliamente estudiados con efectos sobre la duración de la vida en humanos y modelos animales. Los resultados de un meta-análisis indican que la metformina reduce todas las causas de mortalidad y enfermedad. La investigación clínica en adultos mayores diabéticos indica que  la metformina reduce el riesgo de declive cognitivo y demencia y los niveles plasmáticos de citoquinas, incluyendo la citoquina asociada con el envejecimiento CCL11.

   Hay muchas expectativas con el uso de los senoterapeúticos: (a) senolíticos que eliminan células senescentes y (b) senostáticos que neutralizan el fenotipo secretor asociado con senescencia (SASP). La acumulación de células senescentes es uno de los principales contribuyentes de la debilidad y las enfermedades relacionadas con la edad en general. La mayoría de los senoterapeúticos son drogas con perfiles de seguridad bien conocidos, lo cual representa el factor limitante más importante para su aplicación sistémica pues interactúan con enzimas CYP450 que metabolizan el 90% de drogas y pueden interferir con el metabolismo y la cinética de otras drogas en pacientes con necesidades médicas complejas. Sin embargo, los senoterapeúticos pueden ser usados en dosis intermitentes para limitar los efectos colaterales. Los estudios con quercetina en combinación con dasatinib y fisetina se han realizado en una variedad de condiciones y en adultos mayores sanos voluntarios. 

   La debilidad no es considerada un indicación por la US Food and Drug Administration (FDA) o la European Medicines Agency (EMA) y por tanto las drogas para debilidad no son elegibles por los sistemas de salud. Esto, en consecuencia,  no es un incentivo para que las compañías farmacéuticas puedan llevar a cabo investigaciones en el desarrollo de tales drogas, limita los recursos disponibles y el tamaño de los grupos de en estudio. Esto a su vez resulta en estudios con grupos pequeños con una  mezcla de resultados. Para que la debilidad sea una indicación, hay que cumplir con  algunos factores. La indicación tiene que ser bien definida, los modelos animales de la condición que reflejan la mayoría de los aspectos de la indicación deben estar disponibles, y también es necesario definir claramente los criterios seleccionados y resultados medibles que demuestren un beneficio para el paciente. Aunque hay un acuerdo general sobre la necesidad y utilidad de la debilidad como entidad clínica, aun se carece de una definición de consenso y procedimientos de evaluación  estandarizados para su uso en la investigación y práctica clínica. La definición más común de debilidad es un estado médico con múltiples causas y contribuyentes que se caracteriza por disminución de la fuerza y la resistencia que reduce la función fisiológica e incrementa la vulnerabilidad del individuo a los estresores. Estos pueden variar desde pequeños estresores, como una infección o una nueva medicación, hasta eventos más serios como una intervención quirúrgica que provoca serias consecuencias que incrementan la dependencia y/o la muerte.  La debilidad puede estar asociada con multimorbilidad aunque también existir en ausencia de multimorbilidad, lo cual complica aún más la definición. Los adultos mayores con debilidad tienen un considerable incremento en el riesgo de mortalidad post-operatoria, intolerancia a la quimioterapia y complicaciones post-operatorias. Ellos potencialmente podrían beneficiarse con el pre-tratamiento con geroprotectores para disminuir su vulnerabilidad al estresor.

   En conclusión, la debilidad es prevalente en la población mayor de 65 años y está fuertemente  asociada con discapacidad y hospitalización, lo cual tiene un significativo impacto en los costos de la salud y los cuidados sociales. Los geroprotectores son una nueva clase de drogas dirigidas a actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento. La evidencia acumulada en los últimos años indica que la debilidad puede ser retarda o revertida y que los geroprotectores pueden mejorar la debilidad en modelos de roedores y en pacientes.

Fuente: Trendelenburg AC et al (2019). Geroprotectors: a role in the treatment of frailty. Mechanisms of Ageing and Development 180: 11-20.

Adiponectina como mensajero metabólico

La adiponectina, producida y secretada principalmente por el tejido adiposo, ejerce efectos sobre numerosos tejidos, incluyendo hígado, riñón, células β pancreáticas, vasos sanguíneos, cerebro, hueso y células inmune, antes de su aclaramiento en los hepatocitos. En 1995, un grupo de investigadores identificó en adipocitos el gen que codifica una proteína de 30 kDa relacionada con el complemento (Acrp30). Un año después, otros grupos independientes clonaron el mismo gen y llamaron a su producto AdipoQ, apM1 o GBP28. Un nombre de consenso, adiponectina, emergió en 1999 propuesto por Matsuzawa y colaboradores. Varias alteraciones congénitas del gen adiponectina han sido reportadas en roedores. Por ejemplo, ratones adiponectina-knockout muestran un deterioro de la sensibilidad a la insulina después de la alimentación con dietas ricas en grasas. Por otra parte, en modelos de ratones obesos y diabéticos, la administración de adiponectina puede mejorar los síntomas diabéticos, principalmente a través de mejorar la homeostasis de lípidos. Estos efectos gluco –y lipo- reguladores de la adiponectina están conservados entre ratones, primates no humanos y humanos. 

   La adiponectina contiene cuatro dominios, incluyendo un dominio péptido-señal  amino-terminal, un dominio hipervariable, un dominio colagenoso y un dominio globular carboxilo-terminal. Una vez conocida la estructura del dominio globular, se hizo evidente la homología estructural de la adiponectina con miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), la cual hasta entonces no era  conocida sobre la base de la secuencia primaria de aminoácidos. Un avance notable en el estudio de los mecanismos moleculares de la acción de la adiponectina ha sido el descubrimiento de los genes Adipor1 y Adipor2 que codifican los receptores 1 y 2 de adiponectina, respectivamente, los cuales son conservados entre roedores y humanos. Las alteraciones congénitas de Adipor1 y Adipor2 provocan disrupción de los principales eventos de señalización en las células blanco, causando resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. Por el contrario, el agonista de receptor de adiponectina, AdipoRon, mejora los síntomas de la diabetes. La estructura del receptor de adiponectina revela que los siete dominios transmembranas de Adipor1 y Adipor2 forman una cavidad que contiene tres residuos histidina para coordinar un ion zinc. La estructura de estos AdipoR es distinta a la de los receptores acoplados a proteína G porque el N-terminal es citoplasmático y el C-terminal es extracelular. Un análisis estructural más refinado revela la presencia de un dominio ceramida en los AdipoR, el cual tiene un potente efecto asociado con la acción de la adiponectina.  En efecto, las acciones anti-apoptosis y anti-lipotóxica de la adiponectina en miocitos cardiacos y células β pancreáticas, además de sus propiedades sensibilizadoras a la insulina en hepatocitos, están relacionadas con la actividad ceramidasa que la adiponectina dispara en las células blanco.

   Hasta el presente, la adiponectina es el único marcador derivado de adipocitos en el plasma que muestra una correlación inversa con la masa grasa, lo que la distingue de las demás citoquinas secretadas por el tejido adiposo (adipoquinas, incluyendo leptina), las cuales muestran una correlación positiva con la masa grasa. Numerosos estudios han establecido una correlación inversa entre adiponectina plasmática y diversos estados clínicos de enfermedades como diabetes tipo 2, enfermedad de arteria coronaria e infarto de miocardio. Por otra parte, varios estudios en modelos de roedores indican que el incremento en los niveles de adiponectina puede ser terapéuticamente útil.  Una manera altamente efectiva de aumentar los niveles circulantes de adiponectina es a través de la exposición a agentes anti-diabéticos conocidos como tiazolidinedionas (TZD), agonistas del factor de transcripción receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ). En efecto, las acciones antidiabéticas de las TZD críticamente dependen de su capacidad para inducir adiponectina. Los niveles circulantes de adiponectina pueden servir como un marcador crítico de la salud del tejido adiposo y reflejan la flexibilidad metabólica del tejido durante las perturbaciones metabólicas. Mientras el tejido adiposo sano secreta más adiponectina, el tejido adiposo no sano, como en el caso de tejido adiposo fibroso o inflamado, secreta menos adiponectina. La adiponectina es considerada el mayor factor hormonal en los efectos beneficiosos del tejido adiposo para la salud de un individuo.

   La adiponectina es también un excelente gen marcador para distinguir adipocitos maduros de otros tipos de células. Mientras los elementos reguladores del gen de Fabp4 (también conocido como aP2) median el patrón de expresión de genes en macrófagos, células endoteliales y precursores de adipocitos, las regiones reguladoras del gen adiponectina muestran mayor selectividad por adipocitos maduros. Sin embargo, a pesar de su alta selectividad por los adipocitos maduros, la adiponectina ha sido identificada en otros tipos de células, incluyendo cardiomiocitos, células estrelladas hepáticas y subtipos específicos de células renales. Los estudios in vivo e in vitro sobre  los factores de transcripción claves que regulan la expresión del gen adiponectina indican que el tratamiento con agonistas de PPARγ incrementa la transcripción de adiponectina. La insulina también regula los niveles de adiponectina. En el nivel de proteína, la adiponectina es multimerizada en la ruta secretora del adipocito. La proteína es secretada en formas multiméricas y la multimerización depende de modificaciones post-translacionales. La forma más pequeña de la adiponectina  secretada es un trímero, la forma intermedia es un hexámero y también existe una forma de alto peso molecular con 12-18 subunidades. El múltímero de alto peso molecular es biológicamente la forma más activa de la adiponectina, regulando importantes procesos metabólicos en diversos tejidos y tipos de células. Los diferentes multímeros de adiponectina tienen afinidades de unión variables por los AdipoR y sus efectos sobre un tejido particular dependen del receptor y del multímero específico unido al receptor.  Específicamente, la forma de alto peso molecular muestra una mejor correlación con la sensibilidad a la insulina que las formas de menor peso molecular.

   La adiponectina circulante, a través de los AdipoR,  tiene muchos efectos en diferentes tejidos.  La sobre expresión de AdipoR (ADIPOR1 o ADIPOR2) en hepatocitos o adipocitos resulta en una potente sensibilización a la insulina y acción anti-lipotóxica. En términos de regulación endógena, bajo condiciones de ayuno, la transcripción de Adipor1 y Adipor2 es regulada al alza, mientras la realimentación tiene el efecto opuesto. Con respecto a potenciales receptores adicionales, la T-caderina es otra molécula con afinidad por la adiponectina y puede servir como un co-receptor.  La T-caderina es una glucoproteína de superficie celular con un glucosilfosfatidilinositol que carece de capacidad de señalización porque no tiene dominio transmembrana ni citoplasmático. La distribución tisular de T-caderina (también llamada CDH13 en humanos) se sobrepone ampliamente con la de los AdipoR.  Las principales funciones de la adiponectina pueden ser divididas en: anti-apoptosis, anti-inflamación/fibrosis y sensibilización a la insulina. Aunque los sitios claves de la acción de la adiponectina son tejido adiposo, corazón, riñón, hígado y páncreas, la amplia expresión de los AdipoR sugiere que los efectos beneficiosos ejercidos por la adiponectina no están restringidos a un limitado número de tejidos.

   Los efectos anti-apoptosis de la adiponectina son considerables. Cuando las células son programadas  genéticamente para morir por activación de la caspasa 8, la adiponectina ejerce una poderosa actividad anti-apoptosis en diversas células, incluyendo cardiomiocitos y células β pancreáticas. Adicionalmente, en cáncer de mama, la adiponectina ejerce un efecto anti-metástasis, el cual  ha sido atribuido a la inhibición de la adhesión, invasión y migración de las células cancerosas, proceso regulado a través del eje AMPK-S6K de señalización celular. Sin embargo, el efecto pro-angiogénesis de la adiponectina puede producir crecimiento del tumor, pero este efecto está limitado a tumores ya establecidos. Como miembro de la familia Clq/TNF, la adiponectina no solo muestra homología estructural con la citoquina TNFα, sino que también actúa sobre el sistema inmune y la médula ósea. A diferencia del TNFα, la adiponectina antagoniza la inflamación reprogramando células inmunes. Por ejemplo, la adiponectina puede desviar células de Kupffer y otros macrófagos hacia un fenotipo anti-inflamatorio. Las acciones de la adiponectina como factor anti-fibrosis  se observan en muchos tejidos, particularmente en hígado, riñón y tejido adiposo. Los niveles elevados de adiponectina protegen contra la fibrosis hepática y renal. Más aún, la fibrosis de la piel disminuye como consecuencia de los niveles elevados de adiponectina, mientras la ausencia de adiponectina exagera la fibrosis dérmica. La regeneración tisular es otro rol clave que la adiponectina ejerce sistemáticamente. Los podocitos son constituyentes funcionales claves en el riñón. Mientras la ablación de podocitos en ratones con deficiencia de adiponectina causa insuficiencia renal irreversible, la sobre expresión de adiponectina produce una recuperación rápida de la función renal. Estos efectos regenerativos se extienden a otros tejidos, incluyendo a las células β pancreáticas, en las cuales la adiponectina apoya la reconstitución de células β después de daños apoptóticos.   

   La adiponectina se une al AdipoR y su unión puede ser aumentada por T-caderina. La señal AdipoR dispara rutas metabólicas en la célula blanco a través de la regulación de la biogénesis mitocondrial, la lipogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Los efectos sobre el recambio de ceramidas constituyen la mayoría de los eventos de señalización proximales al receptor de los AdipoR. Las ceramidasas desacetilan la ceramida para formar esfingosina, la cual a su vez puede ser fosforilada por la esfingosina quinasa a esfngosina-1-fosfato (E1F). Un incremento de la relación E1F/ceramida inhibe la apoptosis e induce proliferación. Las acciones de los AdipoR producen un incremento en E1F, activando los receptores E1P (E1PR). La proteína G heterotrimérica G_αq media la señal disparada por AdipoR a través de la inducción de la función de la fosfolipasa C (FLC). Uno de los productos de la FLC es el inositol (1,4,5)-trifosfato (IP₃), el ligando del receptor IP₃. Esta señal provoca liberación de Ca²⁺ del retículo endoplásmico, lo cual resulta en la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) por la proteína quinasa dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CAMKK). Los hígados resistentes a la insulina muestran una desregulación de la lipogénesis que eventualmente produce lipotoxicidad. Algunos aspectos de los efectos anti-lipotóxicos de la adiponectina pueden ser explicados por la oxidación de ácidos grasos. Los principales efecto supresores de la adiponectina sobre la lipogénesis en el hígado son mediados por la AMPK. La sensibilidad a la insulina es afectada por la señal AdipoR hepática. Debido a que  las altas concentraciones de ceramida pueden inhibir la señal insulina, la disminución de las concentraciones hepáticas de ceramida revierte la resistencia a la insulina. La ceramida actúa sobre la cascada de transducción de la señal insulina inhibiendo la proteína quinasa B (PKB) a través de la activación de la proteína quinasa Cζ y la proteína fosfatasa 2A. De acuerdo con este modelo, la señal AdipoR media la translocación de los transportadores de glucosa Glut4 a la membrana plasmática y, por tanto, aumenta la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. La de-represión de la PKB inhibe a la FoxO, la cual regula positivamente la expresión de genes de enzimas de la gluconeogénesis como la glucosa 6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. El adipoR también regula la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX2), la cual produce prostaglandina E (PGE2).

   En conclusión, producida y secretada predominantemente por las células grasas en el tejido adiposo, la adiponectina ejerce efectos sobre numerosos tejidos. La adiponectina forma estructuras de orden superior a través de la multimerización. El multímero de alto peso molecular es biológicamente la forma más activa en una diversidad de tejidos. Los efectos de la adiponectina van desde acciones anti-apoptosis y anti-inflamatorias hasta la sensibilización a la insulina.

Fuente: Straub LG, Scherer PE (2019. Metabolic Messengers: Adiponectin. Nature Metabolism 1: 334-339.

Copeptina y diabetes insípida

La arginina vasopresina (AVP) es la principal hormona reguladora de la homeostasis del líquido corporal. Es secretada por la hipófisis posterior en respuesta a estímulos osmóticos y no osmóticos. El principal estímulo osmótico es el incremento de la osmolalidad plasmática y el principal estímulo no osmótico es la hipovolemia. La AVP promueve la reabsorción de agua vía receptores V2 en el riñón y, por tanto, normaliza la hipertonicidad y el tono vasomotor. Los desórdenes de la homeostasis del líquido corporal son comunes y pueden ser divididos en circunstancias: hiper- e hipoosmolares. El clásico desorden hiperosmolar (deficiencia de líquido corporal relativa a soluto corporal) es la diabetes insípida y mientras el más común desorden hipoosmolar (exceso de líquido corporal relativo a soluto corporal) es el síndrome de antidiurésis inapropiada (SADI).

   La diabetes insípida pertenece al síndrome poliuria-polidipsia y se caracteriza por una alta formación de orina  de más de 50 ml por kg de peso corporal en 24 horas, acompañada por polidipsia de más de 3 litros en un día. Después de la exclusión de diuresis osmótica (como la hiperglucemia, por ejemplo), el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia incluye la alteración de la síntesis de AVP (diabetes insípida central) o de la acción de la AVP (diabetes insípida nefrogénica) así como también la polidipsia primaria. El SADI es la principal causa de hiponatremia y se caracteriza por excreción de agua libre reducida y natriurésis secundaria, debido principalmente a un desbalance en la secreción de AVP. La medición de AVP teóricamente podría ayudar en la guía del diagnóstico y tratamiento de los desórdenes de líquido corporal. Sin embargo, la AVP es difícil de medir debido a los complejos requerimientos analíticos. La copeptina, segmento C-terminal del péptido precursor de AVP, es secretada en una cantidad equimolar con la AVP y puede ser medida fácilmente proporcionando un marcador confiable para la AVP.  Las ventajas de la copeptina sobre la medición de AVP son que solamente se requiere un pequeño volumen  de la muestra (50 µl de suero o plasma), no se necesitan procedimientos pre-analíticos y los resultados usualmente están disponibles en 0,5-2,5 horas. La copeptina es muy estable en plasma o suero ex vivo con una pérdida <20% de recuperación por al menos 7 días a temperatura ambiente y por 14 días a una temperatura de 4^oC, lo cual hace menos complicado el manejo de la muestra de sangre.

   La copeptina, detectada en 1992 en la hipófisis posterior de cerdos, deriva de la proteína precursora pre-provasopresina junto AVP y neurofisina II. La prohormona es empaquetada en gránulos neurosecretores de las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo. Durante el transporte axonal de los gránulos del hipotálamo a la hipófisis posterior, el clivaje enzimático de la prohormona genera los productos finales: AVP, neurofisina II y copeptina. La copeptina es un péptido glucosilado de 39 aminoácidos, con una región rica en leucina y una masa molecular de alrededor de 5 kDa. La función fisiológica de la copeptina es bastante desconocida, su posible rol como factor liberador de prolactina no ha podido ser confirmado. Otra función podría ser el involucramiento de la copeptina en el plegamiento del precursor de AVP a través de la interacción con el sistema calnexina-calreticulina en el retículo endoplásmico. La ruta de eliminación de copeptina aún no ha sido clarificada, algunos estudios a partir de los resultados que demuestran una correlación inversa de los niveles plasmáticos de copeptina y la tasa de filtración glomerular, sugieren un aclaramiento renal. Otro estudio reporta una cinética de decaimiento dos veces más larga   de la copeptina en comparación con la AVP (26 minutos vs 12 minutos) durante la estimulación osmótica y después de la supresión osmótica.

   Actualmente, el principal uso de la copeptina es su rol como marcador estable para las concentraciones de AVP en humanos. La correlación con la osmolalidad plasmática es más fuerte para la copeptina que para la AVP. Los estímulos para la copeptina son similares a los de la AVP. En este contexto,  el principal estímulo osmótico es el incremento en la osmolalidad y el principal estímulo no osmótico es una disminución en el volumen sanguíneo arterial y la presión arterial. Adicionalmente, el estrés somático, que se observa en todos los estados de las enfermedades graves, es también un determinante de la regulación de copeptina.  En efecto, algunos estudios observacionales confirman el carácter predictivo de la copeptina plasmática como un marcador no específico de estrés en varios estados de enfermedades agudas, incluyendo infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca  e infecciones del tracto respiratorio como neumonía, con niveles de copeptina superiores a 100 pmol/L en pacientes severamente enfermos. El incremento relacionado con el estrés es de mayor magnitud en comparación con el estímulo osmótico “clásico”.  La influencia del  estrés psicológico sobre la liberación de copeptina, en comparación con el estrés somático, es bastante limitada. El incremento en los niveles plasmáticos de copeptina también ha sido reportado en respuesta al ejercicio físico.

   El rango normal de los niveles plasmáticos de copeptina ha sido establecido en dos estudios clínicos con voluntarios sanos bajo condiciones normo-osmóticas. En el primer estudio, los niveles plasmáticos de copeptina se encuentran en el rango de 1,0 a 13,8 pmol/L con una concentración media de 4,2 pmol/L. El segundo estudio reporta resultados comparables  con niveles plasmáticos de copeptina que varían de 1,0 a 13,0 pmol/L. Los dos estudios reportan mayores niveles plasmáticos de copeptina en hombres que en mujeres. La diferencia en género es pobremente entendida. En un estudio observacional, en mujeres voluntarias, los niveles de copeptina no cambian significativamente durante el ciclo menstrual. Sin embargo, a través del ciclo menstrual, los cambios en estradiol se relacionan positivamente con la copeptina, mientras los cambios en otras hormonas sexuales no presentan esa característica.  Los niveles plasmáticos de copeptina no muestran variación significativa en respuesta al ritmo circadiano o la digestión, pero disminuyen significativamente (de 4,9 a 3,2 pmol/L, por ejemplo) después de la ingesta oral de líquido en cantidades relativamente pequeñas como 200-300 ml.

   El síndrome poliuria-polidipsia es un problema común en la práctica clínica con dos entidades principales: la diabetes insípida, central o nefrogénica, y la polidipsia primaria. La diabetes insípida central se caracteriza por una insuficiencia completa (diabetes insípida central completa) o parcial (diabetes insípida central parcial) de la secreción de AVP por la hipófisis posterior, mientras la diabetes insípida nefrogénica resulta de la resistencia a la AVP por los riñones. En ambos casos se produce poliuria hipotónica con polidipsia compensadora. La diabetes insípida central puede resultar de varias condiciones que afectan el sistema hipotálamo-neurohipófisis, incluyendo   trauma quirúrgico o accidental, tumores locales o metástasis, enfermedades inflamatorias/autoinmunes o enfermedades granulomatosas. Varios reportes describen también defectos genéticos en la síntesis de AVP que provocan formas hereditarias de diabetes insípida central. La forma más frecuente de diabetes insípida central involucra una alteración de la percepción de la sed e hipodipsia, lo cual puede resultar en hiponatremia. La diabetes insípida nefrogénica resulta de la carencia de reabsorción de agua mediada por acuaporina 2 (ACQ2) en el túbulo colector de la nefrona. Esto puede ser una consecuencia de mutaciones de los genes del receptor V2 de vasopresina o de la AQP2, secundariamente es disparada por desórdenes de electrolitos o inducida por ciertas drogas como el litio. El mecanismo patogénico de la polidipsia primaria, la cual se caracteriza por excesiva ingesta de agua, es menos claro. Como la excesiva ingesta de líquido crónica en los pacientes con polidipsia primaria provoca la regulación a la baja de los canales AQP2 en los riñones, el gradiente de concentración en la médula renal disminuye, haciendo difícil cualquier evaluación diagnóstica de la osmolalidad de la orina y el volumen urinario. La diferenciación entre las tres entidades antes mencionadas es importante pues las estrategias de tratamiento varían y la aplicación de un tratamiento equivocado puede ser  perjudicial.

   El nivel de copeptina estimulado osmóticamente ha sido validado recientemente en un estudio internacional de pacientes con diabetes insípida o polidipsia primaria. La infusión salina hipertónica provocó un diagnóstico correcto en 97% de los pacientes usando el nivel de copeptina >4,9 pmol/. La prueba también permitió distinguir pacientes con diabetes insípida parcial de pacientes con polidipsia primaria con 95% de diagnóstico correcto. Por tanto, la estimulación osmótica  por solución salina hipertónica es necesaria para obtener mediciones confiables de copeptina. Es importante señalar que la infusión salina hipertónica requiere un monitoreo de los niveles de sodio para asegurar un incremento en los niveles plasmáticos de sodio en el rango hiperosmótico mientras se previene la sobre estimulación osmótica. La rápida normalización de los niveles de sodio después de la estimulación osmótica  es crucial para garantizar  la seguridad de la prueba. Sobre la base de estos resultados, la prueba salina hipertónica puede ser usada como  reemplazo de la prueba de privación de agua indirecta en el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia. Los niveles de copeptina pueden ser medidos directamente para diferenciar entre diabetes insípida central o nefrogénica. En pacientes con síndrome poliuria-polidipsia no muy claro, la determinación de los niveles basales de copeptina es recomendada para excluir la diabetes insípida nefrogénica.  Otro rol de la copeptina es su uso como marcador para el desarrollo de diabetes insípida después de cirugía de la hipófisis. La determinación de copeptina en el primer día postoperatorio después de cirugía de la hipófisis es útil para predecir el desarrollo de diabetes insípida central.

   La hiponatremia es definida como un nivel plasmático de sodio <135 mmol/L y se caracteriza por un relativo exceso de agua corporal en comparación con el sodio total del cuerpo.  La hiponatremia está asociada con una variedad de desórdenes subyacentes y puede ser dividida, de acuerdo con el volumen de líquido extracelular, en hipervolémica (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico), hipovolémica y euvolémica, con el SADI como causa común. El SADI generalmente se caracteriza por retención de agua y natriurésis  secundaria, pero su fisiopatología es compleja y pobremente entendida. El SADI puede provenir de una variedad de condiciones, por ejemplo infecciones, desórdenes del sistema nervioso central, drogas, dolor, estrés y un importante número de canceres. El principal criterio diagnóstico para SADI  incluye osmolalidad plasmática <275 mOsm/kg, osmolalidad de la orina >100 mOsm/kg,  concentración de sodio en orina >30 mmol/L, euvolemia y ausencia de insuficiencia adrenal, tiroidea o renal. La hiponatremia también puede ser disparada por el uso de diuréticos, polidipsia primaria o condiciones  endocrinas (insuficiencia adrenal, hipotiroidismo). La copeptina ha sido propuesta y evaluada como un marcador diagnóstico confiable y estable. Los resultados de un estudio con 106 pacientes no mostraron utilidad diagnóstica de la copeptina en la diferenciación de hiponatremia, pero la relación copeptina-sodio urinario ayudó a discriminar entre SADI y condiciones con disminución  del volumen sanguíneo arterial efectivo y, por tanto, hemodinámicamente estimuladas por la liberación de AVP (sensibilidad 85%, especificidad 87%). En un estudio observacional con 298 pacientes con hiponatremia hipoosmolar, los niveles plasmáticos de copeptina   eran claramente elevados >84 pmol/L indicando hiponatremia hipovolémica (especificidad 90%, sensibilidad 23%), mientras los niveles bajos <3,9 pmol/L indicaban polidipsia primaria (especificidad 91%, sensibilidad 58%).

   En conclusión, la copeptina es secretada en una cantidad equimolar con la AVP. Los principales estímulos para la copeptina son similares a los de la  AVP, esto es, un incremento en la osmolalidad plasmática y una disminución en el volumen y la presión arterial. La copeptina, en contraste con la AVP, es estable y puede ser medida fácilmente en suero o plasma. La copeptina es un nuevo parámetro en el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia, los  niveles basales altos inequívocamente indican diabetes insípida nefrogénica y los niveles de copeptina estimulados por solución salina hipertónica permiten diferenciar entre diabetes insípida central y polidipsia primaria con una alta sensibilidad y especificidad. Por el contrario, en el SADI, la medición de copeptina es de poco valor diagnóstico.

Fuente: Refardt J et al (2019). Copeptin and its role in the diagnosis of diabetes insipidus and the syndrome of inappropriate antidiuresis. Clinical Endocrinology 91: 22-32.