Producción de aldosterona inducida por VLDL

La aldosterona es una hormona mineralocorticoide  involucrada en el mantenimiento del balance de líquidos y electrolitos a través del control de la homeostasis de sodio y potasio y de esta manera  regula el volumen y la presión sanguíneos. La excesiva producción/secreción  de esta hormona no solo provoca  hipertensión arterial sino que también contribuye a la fibrosis cardiaca y a la insuficiencia cardiaca congestiva al tiempo que exacerba la morbilidad y mortalidad asociada con estos desordenes.  Por otra parte, una significativa proporción de individuos con hipertensión esencial en ausencia de hipokalemia son diagnosticados con hiperaldosteronismo. En efecto, el hiperaldosteronismo ocurre en aproximadamente 10% de todos los hipertensos, especialmente aquellos con hipertensión resistente (3 o más medicaciones para controlar la presión arterial). Adicionalmente, los resultados del Framingham Offspring Study sugieren  que los altos niveles de aldosterona están asociados con  un mayor riesgo  de desarrollar hipertensión arterial. La hipertensión, a su vez  ha sido asociada con alteración cognitiva y es un factor que contribuye a la enfermedad renal, pérdida de la visión e insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha postulado  que hay efectos directos  de la aldosterona en la enfermedad renal, independientemente de sus efectos sobre la presión arterial y los estudios clínicos recientes apoyan esta idea.

La aldosterona, además de sus efectos  sobre la presión arterial que promueven disfunción cardiaca, exhibe acciones directas sobre los cardiomiocitos  que contribuyen a la fibrosis cardiaca y a la insuficiencia cardiaca congestiva.  La aldosterona también puede inducir daño vascular estimulando la generación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y activando rutas pro-inflamatorias y pro-fibróticas en las células endoteliales, provocando disfunción vascular crónica. Más aún, algunos estudios sugieren  que las interacciones entre aldosterona  y angiotensina II (AngII) pueden aumentar la inflamación, la fibrosis y la proliferación celular. Los resultados de estos estudios sugieren la importancia  de la aldosterona en las patologías cardiacas. Adicionalmente, varios reportes han sugerido que la aldosterona puede ser uno de los vínculos  entre la obesidad y la hipertensión arterial, aunque los mecanismos que subyacen a esta asociación no son muy claros.  Por otra parte, es posible que no todos los efectos del receptor mineralocorticoide (MR) resulten de su activación  por aldosterona. Es conocido que el cortisol  se une al MR con aproximadamente igual afinidad que la aldosterona. En algunos tejidos como el riñón, la activación del MR por el cortisol es prevenida  por la co-expresión de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11β-HSD2), la enzima que  convierte  cortisol activo en cortisona inactiva. Sin embargo,  otros tejidos como el músculo cardiaco expresan mínima cantidad de 11β-HSD2, lo cual sugiere la posibilidad que en estas células, el cortisol pueda activar MR y contribuir a la fibrosis cardiaca, particularmente cuando los niveles circulantes de cortisol son 100 a 1000 veces mayores que los niveles de aldosterona. Sin embargo, en el músculo liso vascular, la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD1), la cual usualmente cataliza la conversión  de cortisona inactiva en cortisol activo, muestra una inusual actividad oxidasa, es decir, actividad 11β-HSD2.  En un modelo experimental de hipertrofia y fibrosis cardiacas en roedores, la inhibición de la actividad 11β-HSD2 incrementó la presión arterial, el peso cardiaco y renal  y los niveles de marcadores inflamatorios. Estos resultados sugieren que los niveles endógenos de glucocorticoides pueden inducir patología cardiaca  a través de la inhibición  de la actividad 11β-HSD2.

La aldosterona es sintetizada por cuatro enzimas: el complejo clivador de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II (HSD3B2), la 21-hidroxilasa (CYP21) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2). Las enzimas CYP11A1 y CYP11B2 se localizan en el lado interno de la membrana mitocondrial interna. Las tres enzimas CYP (CYP11A1, CYP21 y CYP11B2) pertenecen a la familia citocromo P450, las cuales pueden aceptar electrones  a partir de la NADPH y usan oxigeno molecular para desarrollar reacciones de hidroxilación o conversión oxidativa. La HSD3B2 pertenece a la familia de deshidrogenasas  de cadena corta y se localiza  en el retículo endoplásmico con la CYP21. La primera reacción en la biosíntesis de aldosterona es la conversión  de colesterol  en pregnenolona por la CYP11A1 en la mitocondria. Sin embargo, para que el colesterol tenga acceso a esta enzima en la membrana mitocondrial interna debe ser  transportado de la membrana externa  a la membrana interna, donde se localiza la CYP11A1,  por la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR). Esta etapa es la reacción limitante inicial. La pregnenolona es más soluble en agua  que el colesterol y puede moverse por difusión pasiva al retículo endoplásmico donde es convertida en progesterona por la HSD3B2.  La progesterona es convertida en deoxicorticosterona por la CYP21 y es convertida en aldosterona  por tres reacciones de oxidación: una 11 beta- y 18-hidroxilación,  seguidas por una 18-oxidacion, las cuales son  catalizadas por  la aldosterona sintetasa  CYP11B2 (en humanos).  La expresión de la CYP11B2 ocurre solamente en la zona glomerulosa, lo cual previene la producción de aldosterona  en las otras zonas adrenocorticales: la zona fasciculada y la zona reticular.  Entonces, la producción de aldosterona involucra dos etapas claves: la primera (aguda) etapa limitante requiere la expresión  y actividad de la proteína STAR, necesaria para el manejo mitocondrial  del colesterol por enzimas localizadas en la membrana interna mitocondrial. Una segunda (crónica) fase involucra la regulación  de la expresión  de la aldosterona sintetasa (CYP11B2), la enzima que cataliza las reacciones finales en la biosíntesis de aldosterona.

Varios estudios sugieren que la actividad STAR es regulada en los niveles transcripcional, translacional y post-translacional. Adicionalmente, la proteína STAR es fosforilada co-translacionalmente en respuesta  a elevaciones en AMPc, lo cual la convierte  en la forma activa  fosfo-STAR. La STAR moviliza colesterol  de la membrana mitocondrial externa  a la membrana interna, pero parece actuar en la membrana externa. Sin embargo, el mecanismo por el cual la STAR actúa  en la membrana externa para estimular el flujo  de colesterol hacia la membrana interna  aun no está claro.  Una hipótesis  es que cuando la STAR interactúa  con grupos fosfolípidos protonados  en la membrana externa, cambia su conformación, abriendo y cerrando el sitio de unión con el colesterol; este cambio conformacional presumiblemente es requerido  para la unión y translocación del colesterol. Los factores de transcripción como la proteína de unión  al elemento de respuesta  del AMPc (CREB) y el factor esteroidogénico 1 (SF-1) pueden regular la expresión de la proteína STAR actuando directamente o indirectamente sobre la región promotora del gen STAR.

El colesterol requerido  como precursor para la síntesis de aldosterona puede ser sintetizado de novo  o derivar  de las lipoproteínas. La biosíntesis  de novo de colesterol a partir de acil-coenzima A ocurre a través  de la ruta del mevalonato y la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoAR), la etapa limitante en la biosíntesis de colesterol. Esta enzima es regulada por el colesterol exógeno, esto es, el colesterol absorbido de la dieta y/o transportado por lipoproteínas, por un mecanismo  de retroalimentación. Las lipoproteínas son macromoléculas  que contienen proteínas y lípidos y funcionan principalmente para transportar lípidos y colesterol  en el cuerpo. La porción externa de las lipoproteínas  está compuesta por fosfolípidos, colesterol y apoproteínas que poseen grupos hidrofílicos y la porción interna (hidrofóbica) de estas partículas  está formada por triglicéridos  y esteres de colesterol.  Hay cinco grupos principales de lipoproteínas, las cuales pueden dividirse por su densidad: (1) quilomicrones que transportan triglicéridos absorbidos  en el tracto gastrointestinal hacia el tejido adiposo, el hígado y los músculos esqueléticos  y tienen la más baja densidad; (2) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),  tienen mayor diámetro, contienen una gran cantidad de triglicéridos y pequeñas cantidades  de esteres de colesterol y transportan triglicéridos  del hígado al tejido adiposo y otros tejidos. La VLDL es metabolizada a IDL  y luego a LDL; (3) lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las cuales se forman en el metabolismo de las VLDL y pueden transportar colesterol  del hígado al resto del cuerpo;  las IDL son intermediarias entre  las VLDL y las LDL y usualmente no son detectables  en la sangre; (4) lipoproteínas de baja densidad (LDL) de diámetro más pequeño (con una mayor densidad que las VLDL o las IDL), contienen una gran proporción de esteres de colesterol con pequeñas cantidades de triglicéridos y  transportan colesterol del hígado a otros tejidos del cuerpo; (5) lipoproteínas de alta densidad (HDL) que recogen el colesterol  de los tejidos  del cuerpo  y lo retornan al hígado.

Los estudios sugieren que, dependiendo del organismo, las LDL y las HDL son importantes fuentes del colesterol usado para producir aldosterona en respuesta a los secretagogos clásicos angiotensina II (AngII), hormona adrecorticotrópica (ACTH)  o niveles elevados de potasio extracelular. Las LDL proporcionan  la mayor parte del colesterol a las células glomerulosas, pero las HDL también son fuente importante  de colesterol para la biosíntesis de aldosterona.  Varios estudios han demostrado que las HDL y las LDL tienen efectos estimuladores equivalentes  sobre la esteroidogénesis  inducida por AngII. La LDL se une al receptor de LDL (LDLR) y el complejo LDL/LDLR es internalizado por endocitosis  en las células de la zona glomerulosa. Los niveles de LDLR pueden ser regulados  por el sistema de señalización  AMPc pero no por la AngII.  Por otra parte, la AngII puede incrementar  los niveles del receptor “scavenger” clase B, tipo 1 (SRB1) requerido para la captación  del colesterol de las HDL y esta proteína también es expresada  en las células de la zona glomerulosa.

Aunque se ha determinado que el exceso de depósitos de grasa contribuye a incrementar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial y que la ganancia de peso  está asociada con aumento de la presión arterial, no está claro cómo el exceso de peso resulta en mayor presión arterial. Los posibles mecanismos propuestos incluyen la activación del sistema nervioso simpático y/o el sistema renina-angiotensina II-aldosterona (RAAS) por tejidos extra adiposos.  Adicionalmente, también pueden estar involucradas la sobre secreción  de citoquinas derivadas del tejido adiposo (conocidas como adipoquinas) y/o citoquinas pro-inflamatorias y la compresión física  de los riñones, especialmente con incremento de tejido adiposo. Por otra parte, varios estudios sugieren que los niveles  de aldosterona constituyen un vínculo entre obesidad e hipertensión.  La  relación  aldosterona/renina es elevada en pacientes obesos, esta asociación es más obvia en individuos obesos que reciben una dieta rica en sal, en quienes está suprimida la actividad de la renina. Asimismo, se ha sugerido que la grasa visceral  incrementa la producción de aldosterona. Estas observaciones aumentan la posibilidad que en los pacientes obesos exista un sistema regulador  de aldosterona alternativo adicional  a los sistemas clásicos (agonistas AngII, niveles circulantes de potasio y ACTH).

Los pacientes obesos, además de un elevado riesgo de hipertensión y enfermedad cardiovascular tienen niveles aumentados  de lipoproteínas o dislipidemia que se caracteriza por un incremento en los niveles plasmáticos de triglicéridos, VLDL y LDL. Esta dislipidemia juega un rol importante en los efectos perjudiciales de la obesidad.  En sujetos obesos, los niveles de triglicéridos (una medida indirecta de los niveles de VLDL) se correlacionan positivamente  con los niveles plasmáticos de aldosterona. La eplerenona, un antagonista del MR, disminuye la presión arterial y los niveles plasmáticos de triglicéridos en individuos hipertensos con o sin síndrome metabólico. Por otra parte, las lipoproteínas, además de proporcionar colesterol para la biosíntesis de esteroides, pueden incrementar los niveles de aldosterona iniciando rutas de señalización que regulan la esteroidogénesis.  Por ejemplo, la HDL induce la expresión de CYP11B2 a través de eventos de señalización activados por calcio.

La evidencia acumulada apoya la capacidad de la VLDL  para inducir  eventos de transducción de señal. La VLDL, con un contenido de triglicéridos  de aproximadamente 50%,  es sintetizada en el hígado y es responsable de transportar  ácidos grasos y triglicéridos a los tejidos periféricos. En la circulación, la VLDL  convierte a las proteínas ApoC-II y ApoE de la HDL en su forma madura. Los triglicéridos de la VLDL son removidos por la lipoproteína lipasa para almacenamiento o producción de energía, formando primero una lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y  a continuación una lipoproteína  de baja densidad (LDL). Aunque el receptor de VLDL  está presente en la glándula suprarrenal, la función de la VLDL en la esteroidogénesis adrenal ha sido poco estudiada. Sin embargo, los estudios en otros tejidos han establecido que la VLDL es capaz de iniciar varias rutas de señalización, lo que sugiere otros roles para la VLDL  adicionales al transporte de lípidos. Por ejemplo,  células HepG2 incubadas con VLDL incrementan los niveles de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃), lo cual sugiere  la estimulación  de una fosfolipasa C específica de fosfoinositido (PI-PLC), la liberación de araquidonato y la actividad de la proteína quinasa C y las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2).  Adicionalmente, en células de músculo liso vascular tratadas con VLDL, se inhibe el ensamble dependiente de Src  de fibronectina y colágeno tipo 1 y en células de cáncer de próstata PC-3, la VLDL  estimula la proliferación celular y la activación  de las rutas de señalización ERK1/2 y Akt. La incubación de líneas de células derivadas de macrófagos con VLDL también estimula la actividad ERK1/2 de una manera dependiente  de proteína quinasa C (PKC). Por otra parte, la VLDL regula negativamente la ruta Wnt en células endoteliales. Entonces, la VLDL activa diferentes rutas de señalización en varios tipos de células.

La VLDL estimula la producción de aldosterona en múltiples modelos  de células de zona glomerulosa, incluyendo cultivos primarios de células glomerulosas adrenales de bovino y humanas así como también en células de carcinoma adrenocortical humano (células H295R). En las células H295R, la  VLDL también aumenta la producción  de dehidroepiandrosterona (DHEA). El efecto esteroidogénico de la VLDL es mediado por su capacidad para incrementar la expresión de  STAR y CYP11B2 a través de una cascada de señalización  iniciada por el calcio. La VLDL incrementa los niveles citoplasmáticos de calcio  de una manera similar a la AngII, a través de efectos sobre los canales de calcio. Estudios  recientes han demostrado un rol clave de  la fosfolipasa D (PLD) en la respuesta  VLDL, inhibidores de la PLD  reducen la expresión de CYP11B2  inducida por VLDL y la secreción de aldosterona. La inhibición de la PLD también resulta  en disminución de la expresión de STAR estimulada por VLDL. Estos resultados apoyan un rol un rol de la VLDL como secretagogo  de aldosterona y sugieren que este agente  actúa  a través de la activación  de varias rutas de señalización para inducir la esteroidogénesis en la zona glomerulosa.  Algunas de estas señales  son activadas agudamente (minutos a una hora de exposición) e incluye la unión del agonista a su receptor, que en el caso  de la VLDL parece ser el SR-B1 y el inicio  de la hidrólisis de fosfoinositido por activación de la PI-PLC. En minutos, la generación resultante  de diacilglicerol y PI₃ activa la PKC que estimula la actividad PLD y libera calcio  de los depósitos intracelulares para aumentar los niveles citoplasmáticos de calcio. Otras señales son activadas  de una manera más lenta  para mantener y sostener  la esteroidogénesis. Estas señales sostenidas son generadas en varias horas  e incluyen elevaciones en los niveles de factores de transcripción como Nurr1 y un incremento en la transcripción de CYP11B2.

La  capacidad de la VLDL para estimular la producción de aldosterona puede ser considerada, desde un punto de vista evolucionista, como un mecanismo fisiológico para promover la retención de sodio de la dieta cuando el acceso a este mineral  es incierto. En este contexto, sobre la base de resultados preliminares, se presume que las concentraciones patológicas  de VLDL, como por ejemplo en la obesidad, podrían jugar un rol aún más importante en elevar las concentraciones de aldosterona in vivo. Por otra parte, es conocido que los niveles plasmáticos de triglicéridos pueden ser disminuidos por ciertos medicamentos. Por ejemplo, las estatinas no solo disminuyen los niveles de colesterol sino también los niveles de triglicéridos. Un estudio reciente demuestra que el uso de estatinas en sujetos hipertensos y diabéticos, en particular estatinas lipofílicas, reduce los niveles plasmáticos de aldosterona así como la respuesta aldosterona a la AngII y a una dieta baja en sodio. Adicionalmente, la literatura sugiere que las estatinas pueden reducir la presión arterial al tiempo que mejoran la dislipidemia. Varias líneas de evidencia apoyan la idea que las estatinas  pueden regular varios componentes del sistema renina-angiotensina II-aldosterona. Por otra parte, muchos medicamentos  usados en el tratamiento  de la hipertensión arterial antagonizan algunos aspectos de la ruta aldosterona. Por ejemplo, los inhibidores de la síntesis  o acción de AngII, principal regulador fisiológico de la producción de aldosterona, funcionan interfiriendo con la secreción o acción de la aldosterona. Esto incluye a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE),  bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), o del receptor mineralocorticoide (espironololactona y eplerenona) y antagonistas de la acción de la aldosterona (amiloride y triamterene).

En conclusión, la aldosterona secretada por la zona glomerulosa adrenal, aumenta la retención de sodio e incrementa el volumen sanguíneo y la presión arterial. Varios estudios sugieren que los niveles de aldosterona  son elevados en la obesidad y pueden representar un vínculo entre obesidad e hipertensión. Los pacientes obesos típicamente tienen dislipidemia, incluyendo elevados niveles plasmáticos de VLDL. Las VLDL  transportan triglicéridos  del hígado a los tejidos periféricos y estudios recientes demuestran que también estimulan la producción de aldosterona. La VLDL incrementa los niveles citoplasmáticos de calcio y estimula la actividad PLD que resulta  en la inducción  de  la expresión de STAR y aldosterona sintetasa.

Fuente: Tsal YY et al (2017). Very low-density lipoprotein (VLDL)-induced signals mediating aldosterone production.  Journal of Endocrinology 232: R115-R129.

Glucocorticoides y ejercicio

El ejercicio aeróbico, también conocido como actividad de resistencia o ejercicio cardiovascular, involucra un período sostenido  de movimientos rítmicos de los músculos esqueléticos y requiere  del bombeo de sangre oxigenada por el corazón para proporcionar oxigeno a los músculos  y generar energía. Está demostrado que el ejercicio aeróbico, (por ejemplo, correr) agudo o crónico (habitual/repetido), mejora la cognición, la memoria y la salud mental en humanos y roedores. Dos ejemplos en humanos son: (1) el ejercicio previene el declive  cognitivo y mejora la función cognitiva en adultos mayores, (2) el ejercicio tiene efectos terapéuticos comparables con el tratamiento farmacológico o la terapia psicológica  en pacientes con desordenes depresivos.  Sin embargo, mientras los beneficios del ejercicio están bien establecidos, su mecanismo de acción  es poco conocido.  Más aún, varios autores señalan  la existencia  de una paradoja (paradoja ejercicio-glucocorticoides).  A pesar  de los beneficios en la cognición, el humor y el cerebro, el ejercicio activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) e incrementa los niveles  de la “hormona del estrés”, el glucocorticoide (GC) cortisol en humanos (corticosterona en roedores). Numerosos estudios han demostrado  que el ejercicio agudo  incrementa los niveles de GC  inmediatamente, mientras el ejercicio crónico puede también elevar los niveles basales de GC. Por otra parte, los elevados niveles de GC que ocurren generalmente después de eventos estresantes, alteran la cognición/memoria y reducen la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Contrario a los dos ejemplos que sugieren efectos beneficiosos del ejercicio, los niveles elevados de GC han sido definidos  como uno de los factores claves  o causa  de la depresión y del declive cognitivo en el envejecimiento.

Los efectos agudos  del estrés sobre los niveles de GC han sido bien establecidos. Varios estresores agudos incrementan significativamente  los niveles de GC en plasma y saliva, con un pico 21-40 minutos  después del inicio del estrés. Esto es cierto en hombres y mujeres. Sin embargo, la naturaleza del estresor y los sujetos examinados pueden moderar  la magnitud del efecto. Por ejemplo, niños, adolescentes y adultos muestran un incremento similar  en los niveles de GC, pero los hombres muestran mayor incremento que las mujeres. Mientras la exposición repetida  al mismo estresor puede inducir habituación, es decir, reduce cualquier respuesta GC posterior al mismo estresor, el estrés crónico  causa hiperactividad del eje HHA que resulta  en elevación de los niveles de GC en humanos y roedores. Los estudios en roedores demuestran que el estrés crónico incrementa los niveles basales de GC a través del ciclo luz-oscuridad en animales machos jóvenes y adultos. En roedores hembras jóvenes y adultas, el estrés crónico también puede incrementar los niveles basales de GC durante la fase de luz, especialmente en la mañana. Un estudio en ratas machos reporta un incremento consistente de los niveles de GC en orina de 24 horas durante las primeras cinco semanas  de estrés crónico, un efecto que desapareció después de la sexta semana. En otro estudio, tres semanas de estrés crónico incrementó significativamente los niveles urinarios  basales de GC en la mañana en ratones hembras adultas, mientras el mismo estresor  no afectó a los ratones machos adultos.  Entonces, la evidencia sugiere  que el estrés agudo incrementa significativamente los niveles de GC en humanos y roedores jóvenes y adultos de ambos sexos. Con respecto al estrés crónico, los niveles basales de GC  aumentan  en humanos y roedores varones y hembras, jóvenes y adultos, aunque el efecto en roedores hembras ha sido menos estudiado.

El efecto agudo del ejercicio sobre los niveles de GC es más pronunciado en la tarde  y en la noche. Adicionalmente, la respuesta GC es dependiente de la duración y la intensidad del ejercicio, los períodos de mayor duración y más intensos inducen una mayor respuesta GC.  A mayor intensidad (velocidad, duración) mayor es el incremento en los niveles de GC. En un estudio, 30 minutos de carrera a 15m/min  incrementó 200% los niveles de GC  con respecto a los niveles controles, mientras la carrera a 30m/min incrementó 360% los niveles de GC con relación a los niveles controles. El incremento en los niveles de GC disminuye gradualmente a los niveles controles  30 min a 1 hora después del ejercicio.  El ejercicio crónico regula hacia arriba los niveles basales  de GC. Elevados niveles basales de GC en la mañana  han sido reportados en mujeres y hombres adultos atléticos. En roedores, el ejercicio moderado incrementa los niveles de GC en la mañana y la tarde (fase oscura) de una manera dependiente de la intensidad del ejercicio. Un estudio con ratas machos adultos reporta que tres semanas de ejercicio  resultó en un incremento  de 2,5 veces  los niveles de GC en la mañana. Entonces, el ejercicio agudo incrementa los niveles de GC en ambos sexos  en humanos y roedores adultos. El ejercicio crónico, por otra parte, incrementa los niveles basales de GC en hombres y mujeres adultas  y roedores machos  jóvenes y adultos. El estrés crónico y el ejercicio crónico inducen un incremento en los niveles de GC en roedores machos  jóvenes y adultos. La magnitud  y el tiempo del incremento en GC  dependen de la naturaleza del estresor y el ejercicio. Sin embargo, el estrés  crónico  induce un incremento  más consistente en los niveles basales de GC a pesar de que tanto el estrés crónico como el ejercicio crónico pueden elevar los niveles basales de GC 1,5 a 3 veces  los niveles controles. Es sorprendente  que a pesar de incrementar los niveles de GC de manera similar al estrés, el ejercicio ejerza varios efectos beneficiosos en el organismo.

El estrés crónico induce  depresión, altera la memoria/cognición  y es perjudicial para la plasticidad funcional y estructural del cerebro y los GC han sido propuestos como mediadores  de estos efectos. Con respecto a los mecanismos neurobiológicos, los investigadores han propuesto la hipótesis  de la “cascada glucocorticoide” en el contexto de estrés y envejecimiento, la cual sugiere que el estrés crónico  induce hiperactividad del eje HHA y los continuos niveles elevados de GC dañan  áreas del cerebro como la corteza prefrontal (CPF) y el hipocampo, las cuales proporcionan  regulación por retroalimentación negativa  al eje HHA. El estrés crónico provoca la desregulación del eje HHA, lo cual resulta en un grupo de síntomas como anhedonia y déficit cognitivo que contribuyen a la depresión.  Los estudios en humanos reportan  niveles basales elevados de GC en plasma y saliva de pacientes clínicamente deprimidos, lo cual es normalizado  con tratamiento psicológico o con antidepresivos. Los estudios longitudinales han demostrado  que los elevados niveles basales  de GC en plasma, particularmente en la mañana, predicen el inicio o desarrollo de la depresión. El estrés crónico también altera la cognición y la memoria. Los pacientes  exhaustos a causa del estrés tienen  fallas en la memoria  de trabajo y las tareas  relacionadas con la memoria episódica. Hombres y mujeres con depresión  muestran significativos déficits en la función cognitiva y la toma de decisiones. Los efectos perjudiciales del estrés crónico  son mediados por los efectos  de los GC sobre la plasticidad estructural y funcional  en el cerebro. El estrés crónico  causa atrofia dendrítica  en la CPF  y el hipocampo, reducción de la neurogénesis en el hipocampo y supresión  de la proliferación y supervivencia de nuevas neuronas. La supresión de la neurogénesis  inducida por el estrés está asociada con alteración del rendimiento  cognitivo dependiente del hipocampo. Adicionalmente, el estrés crónico y los niveles crónicamente elevados de GC disminuyen los niveles de factor neurotrófico derivado  del cerebro (BDNF) en varias regiones del cerebro. El BDNF juega  un importante rol  en el mantenimiento  y la supervivencia de neuronas y en la plasticidad sináptica. La disminución de los niveles de BDNF  puede contribuir a la depresión, mientras su incremento  juega un importante rol  en la acción de los tratamientos antidepresivos.  El estrés crónico  o los niveles crónicamente elevados de GC  dañan la plasticidad funcional. Adicionalmente, alteran la potenciación de larga duración  (LTP), un mecanismo molecular  que subyace al aprendizaje  y la memoria en la CPF y el hipocampo, también inducen  déficits en la corriente postsináptica excitadora en las neuronas piramidales  de la CPF.

A diferencia del estrés crónico, el ejercicio crónico a pesar de incrementar los niveles de GC ejerce efectos beneficiosos. Esencialmente, previene/revierte la depresión, mejora la memoria/cognición y promueve la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Varios estudios han demostrado que el ejercicio puede reducir significativamente la depresión en jóvenes y adultos, principalmente en varones. En ambos sexos, el ejercicio crónico mejora la memoria de corto y largo plazo, particularmente en jóvenes,  y el rendimiento académico  en niños. En paralelo con los beneficios en humanos, los estudios en roedores, particularmente en machos adultos, demuestran que el ejercicio promueve el aprendizaje espacial y la memoria. Con relación a la plasticidad estructural y funcional, el ejercicio crónico incrementa en roedores machos adultos la longitud, complejidad y/o densidad de las espinas dendríticas en la CPF y el hipocampo, al tiempo que promueve la neurogénesis en el  hipocampo incrementando la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. El ejercicio crónico incrementa los niveles sanguíneos de BDNF en humanos y en varias regiones cerebrales de roedores machos adultos, incluyendo el giro dentado del hipocampo.  Funcionalmente, el ejercicio crónico  aumenta la LTP en el giro dentado del hipocampo  en roedores machos y hembras jóvenes y adultos. Entonces, debe (n) existir  algún (os) mecanismo(s) o diferencia(s) significativa(s)  entre el estrés crónico y el ejercicio crónico esencial(es) para los efectos beneficiosos  del ejercicio.

En roedores  machos jóvenes y adultos, varias formas de estrés crónico incrementan los niveles de GC en repuesta a un nuevo estresor, lo cual puede ser atenuado  por el tratamiento crónico con antidepresivos. Sin embargo, los animales sometidos a dos o cuatro semanas de ejercicio crónico muestran  niveles reducidos de GC inducidos por  un estresor nuevo. En un estudio reciente con ratones machos adultos, el ejercicio fue asociado con mayores niveles de GC (concentración absoluta) 20 minutos después del  inicio del estrés y con  niveles menores de GC  90 minutos después de finalizado el estrés. Análisis posteriores  demostraron que los niveles picos  de GC inducidos por el estrés fueron similares entre las ratas sometidas a ejercicio y las ratas controles.  Estos resultados sugieren que el ejercicio  puede  acortar la respuesta GC reduciendo la secreción de GC.  Entonces, el ejercicio puede ejercer sus efectos beneficiosos amortiguando la secreción de GC en respuesta al estrés. Sin embargo, el cambio en la secreción de GC en la respuesta al estrés es solamente un factor y el ejercicio puede  mejorar el estrés a través de otros mecanismos.

Es bien conocido que el estrés crónico  disminuye los niveles de dopamina  (DA) en la corteza prefrontal medial (CPFm). Adicionalmente, en ratas machos adultos, varios tratamientos antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de  serotonina (5-HT)  (ej fluoxetina), agonistas 5-HT (ej R-8-OH-DPAT), inhibidores selectivos de la recaptación  de noradrenalina  (ej reboxetina)  y antidepresivos tricíclicos (ej imipramina) incrementan los niveles de DA en la CPFm. Asimismo, el ejercicio crónico  incrementa los niveles de DA y otros neurotransmisores (glutamato, 5-HT, noradrenalina, glicina, alanina y taurina) en la CPFm  en ratas machos jóvenes.  Las observaciones que el estrés crónico disminuye mientras el ejercicio crónico incrementa los niveles de DA en la CPFm y que la DA está asociada con  efectos antidepresivos, sugieren que la DA en la CPFm  puede ser una diferencia clave  entre el estrés crónico y el ejercicio crónico y, por lo tanto, otra posible solución a la paradoja ejercicio-glucocorticoides.

La CPFm proporciona regulación por retroalimentación negativa al eje HHA. Las lesiones en la CPFm  resultan  en un incremento significativo  en los niveles plasmáticos (pero no los niveles basales) de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y GC en respuesta  al estrés en ratas machos adultos, lo cual sugiere que la CPFm modula selectivamente la actividad del eje HHA en la respuesta al estrés. Más específicamente, los antagonistas de D1R/D2R inyectados en la CPFm aumentan los niveles de ACTH y GC inducidos por el estrés, lo que sugiere que la DA en la CPFm normalmente suprime la actividad del eje HHA. Sobre la base de estas evidencias, el aumento en los niveles de DA  en la CPFm inducido por el ejercicio crónico y la disminución  inducida por el estrés crónico reportados principalmente en animales machos jóvenes y adultos, se ha propuesto que el ejercicio crónico atenúa, mientras el estrés crónico aumenta, los niveles de GC en respuesta a un nuevo estresor. Por otra parte, hay evidencia que los elevados niveles basales de GC  juegan un importante rol en el mantenimiento de altos niveles de DA en la CPFm. En otras palabras, la razón por la cual el ejercicio  induce mayores niveles de DA en la CPFm  es el incremento en los niveles basales de GC, posiblemente a través de un mecanismo mediado por receptores GR. Entonces, bajo condiciones de ejercicio crónico, los GC normalmente funcionan para elevar los niveles de DA en la CPFm. Esto puede reflejar un mecanismo compensatorio fundamental subyacente a la retroalimentación  negativa de los GC, los niveles  basales de GC incrementan la DA que a su vez suprime la respuesta GC inducida por el estrés.  Los GC son liberados en la circulación y eventualmente alcanzan la CPFm. Los GC  pueden potenciar los impulsos glutamatérgicos en las neuronas DA en el área tegmental ventral (ATV), lo cual causa  la liberación de DA en la CPFm y por consiguiente, la  activación de sus efectos antidepresivos. Un estudio con microscopia electrónica  en ratas machos adultos  demuestra que las neuronas DA del ATV que reciben aferencias de la CPFm se proyectan recíprocamente a la CPFm. Más aún, hay evidencia que los GC inhiben la recaptación presináptica de DA, lo cual resulta  en elevados niveles de DA.

Reexaminando los efectos del estrés crónico versus  ejercicio crónico sobre los niveles basales de GC,  encontramos que el estrés crónico  induce un incremento más consistente  en los niveles basales de GC, mientras una considerable proporción de  estudios sobre el ejercicio crónico  no reportan  tal incremento. Una posibilidad puede ser que al asumir que el objetivo funcional de incrementar los  niveles basales de GC es elevar los niveles de DA en la CPFm para ejercer control, el ejercicio crónico puede tener otro mecanismo  de acción que podría  ser utilizado para alcanzar este objetivo. Por ejemplo, se ha demostrado que cinco días de  ejercicio en ratas incrementa la expresión  del ARNm de tirosina hidroxilasa, la enzima  de la etapa limitante en la síntesis de DA y un marcador de neuronas DA. Esto ha sido relacionado con los mayores niveles circulantes de calcio inducidos por el ejercicio, el calcio puede entrar  en el cerebro  e influir en la síntesis de DA  dependiente de calcio/calmodulina activando la tirosina hidroxilasa.  El incremento en la síntesis de DA en el ATV puede provocar el aumento en la liberación de DA en la CPFm. Más aún, es posible que el ejercicio reduzca el transporte (recaptación)  de DA. La expresión de transportadores de DA (DAT) en la CPFm es baja y la recaptación de DA ocurre vía DAT y transportadores de noradrenalina (NAT). Por el contrario, el estrés crónico regula hacia arriba  la expresión de  DAT y NAT en la CPFm de ratas machos jóvenes y adultos.

Otra potencial solución a la paradoja ejercicio-GC tiene que ver con los receptores mineralocorticoides  (MR) y glucocorticoides (GR). Mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico regulan hacia arriba los niveles basales de GC, su influencia sobre MR y GR es diferente. Hay evidencia que el incremento en los niveles basales de GC inducido por el estrés crónico  se acompaña  con una disminución de MR y GR. En humanos, los individuos con función MR relativamente baja  pueden presentar mayor susceptibilidad al estrés, mientras los roedores con  incremento en la actividad o expresión de MR pueden prevenir o revertir los síntomas  de conductas depresivas relacionadas con el estrés. Adicionalmente, la regulación hacia abajo de los GR en el cerebro, especialmente en el hipocampo, inducida por el estrés crónico, es importante en la fisiopatología de la depresión. En animales machos jóvenes y adultos,  el ejercicio agudo disminuye transitoriamente la expresión de MR en el hipocampo, una respuesta adaptativa al incremento agudo en los niveles de GC, por el contrario, el ejercicio crónico no produce ese efecto y en cambio causa un incremento en la expresión de GR en el hipocampo, pero no en otras regiones del cerebro. Se puede concluir, entonces, que mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico  incrementan los niveles de GC, el primero  regula hacia abajo mientras el último regula hacia arriba o no altera  la expresión de GR. Esta diferencia se vuelve significativa a la luz  de los siguientes hallazgos: (1) durante el ejercicio los GC incrementan los niveles de DA en la CPFm  activando los GR, (2) los antidepresivos  ejercen varios efectos terapéuticos  a través de la activación de GR, incluyendo un incremento en la neurogénesis en el hipocampo.  Entonces, los GR pueden jugar un rol en la paradoja ejercicio-GC.

En conclusión,  la paradoja ejercicio-GC sugiere que a pesar de incrementar  los niveles basales de GC, el ejercicio crónico promueve la plasticidad estructural y funcional, mejora la cognición/memoria y ejerce efectos antidepresivos. El objetivo funcional de elevar los niveles basales de GC por el ejercicio crónico  puede ser aumentar (a través de GR) la concentración de DA en la CPFm. La DA es esencial para activar conductas  frente al estrés. Consistente con esta teoría se han identificado tres potenciales  respuestas a la paradoja  ejercicio-GC.  (1) El ejercicio crónico reduce, mientras el estrés crónico aumenta, la respuesta GC ante un nuevo estresor; (2) el ejercicio crónico aumenta, mientras el estrés crónico reduce, la DA en la CPFm; (3) el ejercicio crónico  no cambia o regula hacia arriba, mientras el estrés crónico regula hacia abajo,  la expresión de MR y GR.

Fuente: Chen C et al (2017). The exercise-glucocorticoid paradox: how exercise is beneficial to cognition, mood and the brain while increasing glucocorticoid levels.  Frontiers in Neuroendocrinology 44: 83-102.

Pubertad y desarrollo cerebral

La pubertad es un importante periodo  del desarrollo humano que ocurre durante la adolescencia. Sin embargo, sólo recientemente se ha aceptado la noción que los cambios hormonales durante la pubertad  pueden continuar  para remodelar y facilitar la diferenciación sexual del cerebro. Originalmente  se pensaba que la diferenciación sexual en los mamíferos ocurría  durante un período relativamente  finito del desarrollo prenatal y postnatal, con incrementos específicos de testosterona  para la masculinización -y al mismo tiempo desfeminización-  del cerebro de los animales machos. En los años recientes, los estudios en animales sobre el impacto  de las hormonas de la pubertad han revelado que el cerebro continúa siendo remodelado  y diferenciado sexualmente por los esteroides sexuales  durante el desarrollo puberal. Asimismo, el campo de la neuroimagenología ha comenzado a explorar el rol de la pubertad  en el desarrollo del cerebro humano.

La pubertad es un complejo conjunto de procesos neuroendocrinos que ocurren entre la niñez y la adultez para producir los cambios físicos, internos y externos, en las características sexuales primarias y secundarias  que  permitan la reproducción sexual. La pubertad se inicia con la reactivación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). Durante el desarrollo  prenatal y postnatal temprano, el eje HHG es responsable  de la diferenciación y organización sexual  del sistema nervioso central  a través de la producción  de altos niveles de esteroides gonadales incluyendo testosterona y estradiol. Después del primer año  de vida postnatal, el eje HHG se mantiene en quiescencia hasta la reactivación  de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por neuronas en la eminencia media del hipotálamo que facilitar el inicio de la pubertad.  La liberación pulsátil de GnRH  estimula en la hipófisis la producción de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de folículos (FSH) así como también su liberación en el sistema circulatorio.  La producción inicial de   gonadotropinas ocurre  durante el sueño, la amplitud  de su liberación incrementa con el tiempo  y eventualmente actúan  sobre ovarios y testículos  para producir los esteroides sexuales  gonadales  estradiol y testosterona, respectivamente. Los esteroides sexuales provocan el desarrollo de mamas y útero así como incrementos en tamaño y estructura de pene y testículos. Estos procesos, a partir de la reactivación de la liberación de GnRH, son los primeros signos de maduración física y colectivamente son referidos como “gonadarquia”. Una función endocrina separada, conocida como “adrenarquia” es la maduración de las glándulas adrenales y es complementaria a la gonadarquia en términos de su contribución a los cambios físicos que ocurren durante la pubertad.  Las glándulas adrenales maduran aproximadamente entre  los 6 y 8 años en las hembras y entre los 7 y 9 años en los varones. Ellas producen andrógenos adrenales, incluyendo dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y androstenediona. El incremento en estos andrógenos continúa durante la gonadarquia así como en adultos jóvenes y son responsables del desarrollo del vello púbico y axilar.

Las mediciones físicas  pueden ser usadas  para estimar los estadios  de la gonadarquia y la adrenarquia. El sistema más reconocido para los estadios físicos del desarrollo puberal  se basa en la clasificación de los cinco estadios de Tanner. La mama (en hembras) o el desarrollo genital (en varones) (gonadarquia) así como el vello púbico (adrenarquia) son índices dados. Por ejemplo,  el estadio 1 es prepuberal, el estadio 2 indica que el desarrollo genital y de las mamas ha comenzado,  y así sucesivamente hasta llegar al estadio 5 o madurez completa. Por otra parte, la Pubertal Development Scale (PDS) es un cuestionario  verbal que ha demostrado ser confiable y válido  de los estadios físicos de la maduración  puberal. La PDS  formula 5 preguntas  a cada individuo, las primeras tres preguntas se refieren al crecimiento en estatura, crecimiento de vello corporal  y cambios en la piel, mientras las preguntas 4 y 5 incluyen la profundidad de la voz y el crecimiento  del vello facial para varones  o el crecimiento de las mamas y el año de  la menstruación para hembras. Las categorías de la pubertad incluidas en la PDS son: prepubertad, pubertad temprana, media pubertad, pubertad tardía  y postpubertad. Un avance más reciente es el audio computer-assisted self-interview (ACASI)  para ayudar a niños y adolescentes a completar un auto reporte  de maduración sexual.

Los niveles de hormonas pueden ser usados  para una medición objetiva del desarrollo puberal. Los niveles de testosterona y estradiol  aumentan en varones y hembras  durante la pubertad, pero la magnitud es mayor para testosterona en los varones  y estradiol en las hembras. La concentración de testosterona  es 45 veces mayor  en varones adultos que  en niños prepuberales, mientras, en las hembras, los niveles de estradiol  son 4-9 veces mayores en la adolescencia tardía que en  la niñez. Los esteroides sexuales de gónadas y adrenales  se pueden obtener de varias muestras biológicas incluyendo orina, saliva y sangre. La mayor parte de la testosterona y el estradiol circula en la sangre unida  a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) y solamente una cantidad muy pequeña (1-2%)  circula “libre”. La forma libre de la hormona  es biológicamente activa, capaz de entrar a la célula y unirse al receptor.  Con relación al método, es imperativo tomar la muestra  en la mañana (8-10 am) debido a los ritmos circadianos  con niveles picos en la mañana y disminución  a lo largo del día. La menstruación también es una variable importante en el desarrollo puberal de las hembras. En mujeres con ciclos regulares, los niveles de estradiol  son bajos en el comienzo  del ciclo (fase folicular, 1-14 días) y comienzan a aumentar  a través de la mitad del ciclo. Durante la segunda mitad del ciclo (fase luteal, 14-28 días), los niveles de estradiol  alcanzan dos picos, con el primero más grande y el segundo más pequeño. Durante la fase luteal, los niveles de progesterona  aumentan hasta el final del ciclo cuando caerán si no ocurre la fertilización del oocito. La testosterona también varía  a través del ciclo, la secreción es más alta después de la ovulación (fase periovulatoria) y sigue un patrón diurno  durante la fase folicular del ciclo menstrual pero no durante  las fases periovulatoria y luteal. Investigaciones recientes sugieren que para captar diferencias interindividuales con una sola muestra, el tiempo de la toma de muestra es vital. Sobre la base del inicio de la menstruación previa y usando valores estimados en suero, se ha encontrado que la muestra es consistente (correlacionada) cuando la  medición se hace  entre los días 9-11 del ciclo para estradiol, para progesterona entre los días 17-21 y  para  niveles de andrógenos libres entre los días 12-15. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos para medir los niveles de las hormonas  durante una porción específica  del ciclo menstrual, hay que tener presente que la duración  del ciclo  es mayor 1-2 años después de la menarquia y aproximadamente  80% de las hembras  tienen ciclos anovulatorios en el primer año después de la menarquia.

Es importante  destacar que los cambios físicos u hormonales no ocurren aislados durante la pubertad. Un brote de crecimiento acelerado también ocurre con ambos marcadores de maduración así como el incremento en hormonas  durante la pubertad. En las hembras, el brote de crecimiento lineal comienza durante el estadio 2 de Tanner (9,5-14,5 años) con el pico de velocidad 6-12 meses antes de la menarquia. En los varones, el pico de velocidad  de crecimiento lineal ocurre más tarde, usualmente  durante el estadio 4 de Tanner (14,4 años aproximadamente) y coincide con el desarrollo de testículos  y vello facial. Más aún, el pico de la velocidad de crecimiento ha sido asociado  con hormona de crecimiento, estradiol y andrógenos. Asimismo, hay una superposición  entre patrones de desarrollo de las hormonas puberales y los estadios de Tanner, con un amplio rango de concentraciones de esteroides en cada estadio de Tanner en ambos sexos. Por esta razón, algunos investigadores argumentan que la medición de testosterona en la mañana  puede ser la única manera de distinguir prepubertad de pubertad. Mientras los valores de las hormonas aumentan con la maduración  puberal, el valor de una hormona específica puede no estar directamente asociado con un estadio de Tanner específico y pueden existir diferencias individuales en la concentración necesaria para avanzar con las características sexuales secundarias  de la maduración puberal. Por ejemplo, un estudio reciente examina cómo las diferentes características físicas basadas en el examen físico se relacionan con los niveles basales de las hormonas. Los resultados demuestran  que en las hembras el estradiol  se relaciona con el desarrollo de las mamas, mientras testosterona y DHEA  se relacionan con el desarrollo  de vello púbico. En los varones, la testosterona se relaciona con el desarrollo de genitales y vello púbico, mientras la DHEA se relaciona solamente con el vello púbico.

Los avances en imagenología por resonancia magnética (MRI) han permitido entender cómo el cerebro continúa  su desarrollo a través de la adolescencia. En la adolescencia, el cerebro continúa su desarrollo con cambios en volumen, forma y microestructura en la materia gris y blanca. La MRI estructural puede ser usada para cuantificar el tamaño y la forma de áreas de materia gris y blanca. Las imágenes por difusión tensora  (DTI) pueden ser usadas para examinar la difusión  de materia blanca, la cual puede ser influenciada  por la organización  de axones, mielinización, calibre de los axones y otros procesos intra y extra celulares. Otro procedimiento para examinar la composición de la materia blanca  es la relación  de transferencia magnética (MTR), la cual explora el contenido macromolecular y la integridad estructural para estimar diferencias en la mielinización. Estos métodos han permitido  un mejor entendimiento del desarrollo  cerebral, con patrones comunes  de cambios específicos de edad y sexo entre niños y adultos.  El desarrollo del volumen de materia gris es curvilíneo y generalmente hace un pico en la niñez tardía y disminuye  a través de la adolescencia.  El grosor cortical y el área de superficie tienen diferentes trayectorias en la niñez y la adolescencia. Por ejemplo, mientras el grosor cortical y el área de superficie  muestran curvas en forma de U invertida, las diferencias sexuales  se observan  en la forma y trayectoria  del área de superficie (pico a los 8,1 años en hembras y 9,7 años en varones), pero los patrones de engrosamiento cortical son similares en ambos sexos (pico a los 8,4 y 8,6 años).  Asimismo, la corteza y las regiones subcorticales  tienen cambios significativos morfológicos  a través de la niñez y la adolescencia. Esto incluye áreas importantes  de procesos sensorimotores como el tálamo y el núcleo caudado, así como regiones limbícas que son esenciales para la emoción y la memoria  como la amígdala y el hipocampo. Por el contrario, el volumen total  de materia blanca exhibe un patrón más lineal. Durante la adolescencia ocurre un robusto incremento en el volumen de materia blanca con la edad. Los estudios sugieren mayor organización  de mielina y/o fibras. Sin embargo, las diferencias sexuales en la microestructura de la materia blanca han sido muy inconsistentes.

Los marcadores físicos  de maduración han sido relacionados con el volumen de materia gris en regiones corticales y subcorticales. En un grupo  de gemelos de 9 años de edad, las hembras con algún signo de maduración física  (estadio de Tanner >2) tenían densidad de materia gris más pequeña en las áreas frontal y parietal  en comparación con las que no tenían signos de maduración (estadio de Tanner <1). En otro estudio, las hembras de media a tardía pubertad  tenían volúmenes  totales más pequeños de materia gris. Asimismo, los individuos en la postpubertad  tenían volumen del hipocampo más pequeño  que los individuos en estadios tempranos de la pubertad con efectos mayores en los varones que en las hembras. No se detectaron  efectos significativos en la amígdala.  El volumen y la microestructura de la materia blanca también se correlaciona con los marcadores físicos de desarrollo puberal. La maduración física  predice mayores volúmenes de materia blanca con significativos efectos en los varones en los lóbulos parietal y occipital que reflejan más mielinización. En otras regiones  de materia blanca de interés la maduración se mantiene incompleta en los individuos en media pubertad, pero alcanza los patrones microestructurales del adulto solamente cuando se completa la maduración puberal (estadio postpuberal). Las asociaciones entre características físicas (vello púbico, desarrollo de las mamas) y estructura cerebral sugieren  la importancia  de las distintas hormonas (andrógenos, estradiol) en los volúmenes  de materia blanca cortical y subcortical.

La asociación entre niveles de testosterona  y materia gris (volumen, densidad y relación blanca-gris) ha sido examinada  en individuos entre 12 y 18 años. Los mayores niveles de testosterona se relacionan con volúmenes más pequeños  de materia gris, una mayor relación  blanca-gris y una menor densidad de materia gris en múltiples regiones corticales.  Además  de estos hallazgos volumétricos, varios estudios  han examinado la relación de  los niveles de testosterona  con el grosor y el volumen cortical   en distintas regiones cerebrales. Por ejemplo, un estudio reporta que los mayores niveles de testosterona se  relacionan con una corteza occipital más gruesa  en varones (11-14 años de edad) y  con corteza  occipital y temporal superior más delgada en hembras (10-13 años de edad). Adicionalmente, los altos niveles de testosterona  también están relacionados  con corteza más delgada  en lóbulo parietal inferior y giro temporal medial en ambos sexos. Estos datos sugieren que la relación entre testosterona  y volumen y grosor de materia gris varía según  la región cerebral y el sexo del individuo.  Con  relación al volumen de materia blanca cortical, altos niveles de testosterona biodisponible se correlacionan con mayores volúmenes  de materia blanca. La testosterona  está relacionada  más con incrementos  en el calibre axonal  que con la mielina. Por otra parte, dos estudios han examinado  los niveles de andrógenos  y el volumen de la hipófisis. En un estudio con varones y hembras de 9 años de edad, niveles elevados de DHEA (peo no de testosterona) están asociados  con mayores volúmenes de la hipófisis. Alternativamente, otro estudio demuestra que la testosterona está positivamente asociada  con mayores volúmenes de la hipófisis en individuos de12-18 años de edad. Estos hallazgos sugieren que   diferentes andrógenos pueden estar relacionados con el volumen de la hipófisis en períodos únicos del desarrollo puberal durante la adolescencia.

Los niveles de estradiol  se relacionan  con baja densidad de materia gris en regiones  frontal inferior, frontal superior, frontal media  y giro órbitofrontal y giro temporal medio, pero con mayor densidad en los giros temporal inferior y occipital medio. Otro estudio reporta que altas concentraciones de LH en individuos prepuberales (9 años de edad) se asocian positivamente  con mayores volúmenes de materia blanca. Con relación a la hipófisis, un estudio reporta que altos niveles de estradiol y FSH están relacionados con mayor volumen de la hipófisis en hembras.

Los aspectos claves de la maduración puberal son marcadamente diferentes  no solo entre varones y hembra, sino también entre individuos del mismo sexo. Mientras edad y pubertad  se correlacionan altamente, los individuos maduran  en diferentes edades  y progresan a través de la pubertad  en varias tasas. La edad y los estadios de Tanner  tienen efectos únicos e interactuantes  sobre los cambios en volumen de hipocampo, amígdala y núcleo caudado entre las edades de 7-20 años. Examinando en ambos sexos por separado, la amígdala y el hipocampo  continúan aumentando mientras estructuras subcorticales disminuyen  con la maduración puberal. Sin embargo, cuando se estiman cambios de volumen, las hembras muestran mayores volúmenes con un pico más temprano. Por otra parte, en las hembras, los altos niveles de testosterona se  relacionan con  el engrosamiento  de corteza somatosensorial durante la niñez, pero se relacionan con adelgazamiento en la adultez temprana. En varones postpuberales, los elevados niveles de testosterona  se relacionan  con menor engrosamiento cortical en el cíngulo posterior y la corteza prefrontal dorsolateral. En un análisis longitudinal más reciente  de gemelos entre 9-12 años, se demostró una correlación negativa entre niveles de estradiol y densidad de materia gris en las regiones frontal izquierda y parietal.

La interpretación de los estudios en humanos se apoya en un gran cuerpo de evidencias a partir de investigaciones en animales que demuestran que las hormonas sexuales actúan directamente sobre neuronas  y procesos neurales.  Por ejemplo, los esteroides sexuales y el desarrollo puberal afectan el número de sinapsis, las ramificaciones dendríticas así como los eventos pre-mielinización y la mielinización. Similar a los humanos, los efectos de las hormonas  son diversos y específicos para región y sexo. Esto es, roedores machos  exhiben  incrementos lineales en mielinización, mientras en las hembras el estradiol inhibe los procesos de mielinización durante la adolescencia. Más aún, el estradiol en hembras (pero no en varones) está  relacionado con una mayor pérdida  de neuronas y glias en la corteza prefrontal medial y una reducción  de espinas dendríticas en la corteza visual. Alternativamente, los incrementos puberales  en testosterona  influyen en el número de neuronas y receptores de andrógenos en varios núcleos de regiones  subcorticales, incluyendo la amígdala.

En conclusión, los estudios existentes sugieren que los cambios físicos y hormonales durante la pubertad están relacionados con patrones únicos  de maduración estructural del cerebro en humanos. Más aún, los cambios relacionados con la pubertad tienen diferentes efectos  sobre regiones corticales y subcorticales.  Con el advenimiento de la MRI, los estudios en humanos han examinado el neurodesarrollo  en el contexto  de la edad. Los estudios con MRI estructural indican que los cambios físicos y hormonales  están íntimamente relacionados  con cambios en el desarrollo de materia gris y blanca. Está claro que mientras la edad puede ser usada como referencia para los cambios generales del desarrollo, la maduración puberal tiene una influencia única  y aditiva sobre las trayectorias del neurodesarrollo estructural. Por otra parte, los hallazgos en animales  sugieren que las hormonas sexuales continúan influyendo en el cerebro aún después del período prenatal, con efectos organizacionales y activacionales  durante la pubertad. Los esteroides sexuales afectan el número de sinapsis, las ramificaciones dendríticas y la mielinización.

Fuente: Herting MM, Sowell ER (2017). Puberty and structural brain   development in humans. Frontiers in Neuroendocrinology 44: 122-137.

Circuitos neuroendocrino-inmunes

La moderna biología integrativa  enfrenta la tarea de integrar múltiples sistemas fisiológicos y genéticos con el uso de disciplinas como la endocrinología, la neurociencia, la inmunología, la genética, la biología celular y la biología molecular.  La coordinación entre múltiples sistemas  fisiológicos es compleja. Por ejemplo, las amenazas ambientales  pueden alterar el circuito de neuroendocrino-inmune-conducta disparando el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y el sistema nervioso simpático para la liberación por las glándulas suprarrenales de glucocorticoides y catecolaminas en la circulación. Estas hormonas,  a su vez, regulan al sistema inmune  en el cuerpo.  Las diferentes respuestas del sistema inmune optimizan la supervivencia, los mecanismos que subyacen al efecto de los glucocorticoides no son uniformes y varían  en relación con la magnitud  y duración del estresor así como  también con relación a la historia de vida  y la conducta del animal estresado.

El reconocimiento de las interacciones neuroendocrino-inmunes (NEI) comienza con la investigación biomédica de los inicios del siglo XX, inicialmente con interacciones neuroendocrinas básicas.  Cuatro décadas de investigación neuroinmunológica por Hugo Besodovsky y colaboradores  proporcionan el soporte de las interacciones entre los sistemas neuroendocrino e inmune. En 1975, Robert Ader y Nicholas  Cohen demostraron  el condicionamiento conductual del sistema inmune de ratas, lo cual proporcionó una fuerte evidencia que el sistema nervioso puede afectar directamente el funcionamiento inmune. En 1994, Edwin Blalock propuso un rol inmunoregulador para el cerebro y una función sensorial (“el sexto sentido”) para el sistema inmune.  Las interacciones NEI en animales vertebrados e invertebrados  es un área de investigación reciente que comienza a recibir mucha atención  desde una perspectiva comparativa.  Aunque este enfoque comparativo ha sido abordado principalmente en vertebrados, investigaciones recientes en invertebrados demuestran que los dos grupos de animales poseen mecanismos análogos para coordinar las interacciones NEI y la homeostasis. Estos hallazgos han disparado los campos de la ecoinmunología y la psiconeuroendocrinología (PNE).  Específicamente, la ecoinmunología es un campo integrativo que involucra el entendimiento de los factores  que regulan la variación de inmunidad en contextos ecológicos  y comparativos. Por su parte, la PNE es el estudio  de las interacciones entre los procesos fisiológicos  y los sistemas nervioso e inmune, con particular énfasis en la salud y la enfermedad humanas.  Tres áreas  de investigación han recibido significativa atención en los campos  de la ecoinmunología y la PNE: (1) eje HHA e inmunidad, (2) modulación de la conducta en la enfermedad, (3) señales metabólicas e inmunidad. 

El sistema endocrino y sus conexiones con el sistema nervioso son regulados por impulsos  del sistema inmune y viceversa. Las interacciones NEI involucran un esquema multi-direccional que es mediado por factores extrínsecos (factores ambientales, sociales) e intrínsecos (resistencia/tolerancia a la enfermedad, homeostasis  y alostasis, estatus reproductivo, conducta). Las interacciones de primer orden  involucran: (1) interacciones directas entre los sistemas nervioso e inmune (inervación simpática del tejido inmune, activación  de microglia o núcleos específicos en el cerebro a partir de citoquinas), (2) interacciones endocrino-inmune (regulación hormonal de la inmunidad, activación de células endocrinas por citoquina/quimioquina), (3) interacciones clásicas  entre los sistemas nervioso y endocrino (activación y modulación  de la unidad hipotálamo-hipófisis, neuromodulación por hormonas). Las interacciones de segundo orden involucran  conexiones de  los tres sistemas para producir un efecto fisiológico.   Estas interacciones sostenidas  involucran un alto grado  de coordinación  para generar fenotipos neuroendocrino-inmune complejos. Actualmente, hay evidencia de la integración completa de las interacciones NEI en una variedad de especies.

La supervivencia  de un organismo está determinada por la capacidad de células, tejidos y órganos para comunicarse unos con otros para mantener  funciones como reproducción y crecimiento. Un componente primario de esta red  es el modo de comunicación  en la forma de señales biorreguladoras: neurotransmisores, hormonas clásicas  y citoquinas/quimioquinas.  Los otros componentes necesarios son los receptores que se unen a estos mediadores químicos en células, tejidos y órganos. La modulación de la respuesta puede ocurrir a nivel de la producción de señal o a nivel de receptores. Más aún, estos biorreguladores y receptores no están atados a un solo sistema fisiológico. Por ejemplo, las células inmunes responden a estimulación hormonal y neural y tienen la capacidad  para producir hormonas y neurotransmisores mientras las células endocrinas poseen receptores para citoquinas y neurotransmisores. Por otra parte, las microglias del SNC secretan citoquinas y tienen efectos en las respuestas neuroinflamatorias  en el cerebro y en la conducta. Asimismo, una variedad de células endocrinas responden a citoquinas/quimioquinas solubles, lo cual permite la regulación fina de otros procesos fisiológicos durante la estimulación inmune.

La homeostasis es la capacidad  de los organismos para mantener la estabilidad interna aun en una situación de cambio ambiental. Las asas de retroalimentación  NEI actúan manteniendo la homeostasis  a través de retroalimentación negativa, es decir,  moléculas efectoras producidas a partir de cascadas NEI de retroalimentación para inhibir su propia producción, Por el contrario, la retroalimentación positiva, involucra un proceso inestable donde el producto estimula la cascada NEI para generar más producto. El conocimiento de estos dos tipos  de retroalimentación  es crítico para entender la mayoría  de asas de retroalimentación, incluyendo las interacciones NEI. En un nivel básico, un circuito simple es una ruta cerrada a través de la cual fluyen las señales. Un circuito eléctrico básico  incluye (1) una fuente de voltaje (batería), (2) la carga (el trabajo hecho por el circuito), (3) una ruta de conducción  (la ruta a través de la cual se mueven los electrones). Un circuito cerrado forma un asa, del lado negativo al lado positivo de la fuente de voltaje. ¿Son los circuitos NEI similares a los circuitos eléctricos? Los componentes mayores de un circuito eléctrico también se observan  en los circuitos NEI. Por ejemplo, las células endocrinas, inmunes y/o neurales que producen señales  biorreguladoras (hormonas, citoquinas, neurotransmisores) actúan como la fuente de voltaje. De manera similar, el efecto fisiológico acumulado resulta  de la unión de receptores a estas señales químicas (liberación de otro biorregulador, transducción de señal y/o efecto fisiológico) podría representar la carga. La ruta conductiva  podría ser local (autocrina, paracrina) o  sanguínea (endocrina) donde las señales químicas alcanzan las células /tejidos blancos.

En un esquema simplificado,  es posible distinguir dos tipos de circuitos en las interacciones NEI. (1) Interacciones de asa larga y (2) interacciones locales.  Las interacciones de asa larga incluyen procesos que involucran señales a través  de sistemas de múltiples órganos. Por ejemplo, un inmunógeno que  estimula el sistema inmune provoca la producción  de citoquinas proinflamatorias en varias células inmunes (por ejemplo, macrófagos),  que a su vez afectan estructuras neuroendocrinas distantes. Por el contrario, las interacciones locales involucran  NEI dinámicas  que ocurren en el mismo tejido u órgano (cerebro, órgano inmune, etc). Una  aplicación de esta diferencia se observa con la acción de los esteroides, los esteroides locales  pueden producir efectos diferentes  a los esteroides sistémicos.  En ratones neonatos, las concentraciones locales de corticosterona son elevadas en timo, hígado, bazo y/o cerebro con relación a los niveles circulantes. La corticosterona derivada de órganos linfoides no es producida de novo  a partir del colesterol, pero es regenerada a partir  de metabolitos adrenales, lo cual no altera los niveles circulantes  pues son usados metabolitos inactivos (11-deoxicorticosterona) con poca actividad glucocorticoide. Este mecanismo de regeneración permite mayores concentraciones locales de  glucocorticoides para  regular la selección de células T inmunocompetentes, mientras los niveles sistémicos son bajos para minimizar los efectos perjudiciales de la exposición  crónica de glucocorticoides durante el desarrollo.  Entonces, la relación entre glucocorticoides  y función inmune es alterada  dependiendo del circuito NEI empleado (asa larga (periférico) versus local). Las interacciones asa larga y corta  trabajan juntas para regular la homeostasis. Los principales impulsos  en el circuito general incluyen factores ambientales, interacciones sociales, así como patógenos, mientras las  salidas primarias  incluyen respuestas inmunológicas y cambios hormonales y conductuales. Las interacciones NEI locales ocurren en el cerebro así como interacciones autocrinas/paracrinas en varios tejidos inmunes. La desrregulación  en cualquiera de estos circuitos  puede provocar patología e incrementar la susceptibilidad a la enfermedad.

El fenotipo NEI es definido como las acciones colectivas de asas de retroalimentación NEI que regulan  la fisiología, la morfología y la conducta de un organismo.  El concepto de interacciones NEI distintas y predecibles frente a situaciones patogénicas o factores ambientales /sociales ha dado lugar a la hipótesis  que en las poblaciones ocurren múltiples fenotipos NEI. El ejemplo clásico de  fenotipos NEI involucra  ratas Lewis y Fischer (F344). Estas dos cepas de ratas exhiben susceptibilidad opuesta a enfermedades autoinmunes y tumores, lo cual ha sido relacionado con alteración de la función del eje HHA. Específicamente, las ratas Lewis presentan mayor respuesta Th1-proinflamatoria, son más vulnerables a la disfunción inflamatoria y autoinmune y exhiben menores niveles de glucocorticoides que las ratas Fischer.  En una población de humanos sanos, la concentración de adrenalina (pero no de cortisol u hormonas sexuales) se correlaciona inversamente  con la producción de citoquinas proinflamatorias y se han identificado dos fenotipos: sujetos de baja versus alta respuesta. Los estudios recientes  sugieren que las interacciones NEI no son estáticas y exhiben plasticidad para acomodarse a los cambios en el ambiente. Adicionalmente, hay que considerar el tiempo y la duración de las interacciones NEI. El ejemplo de glucocorticoides e inmunidad ilustra este punto. La elevación  en glucocorticoides inducida por el estrés  puede alterar significativamente casi todos los componentes  de la función inmune (proliferación celular, producción de citoquinas, producción de anticuerpos y defensa inmune innata), pero el tiempo es crítico.

Si los circuitos NEI involucran la regulación precisa de múltiples sistemas fisiológicos, es posible  que los fenotipos NEI tiendan a coincidir  con conductas específicas. En este contexto, es bien conocido que la conducta, alterando la fisiología del huésped, puede influir  en la transmisión  de enfermedades  así como en la susceptibilidad a las infecciones. Estos dos efectos pueden exhibir variaciones pues muchos aspectos  de la conducta reproductiva y social del huésped  son regulados por mediadores endocrinos, como andrógenos y glucocorticoides, los cuales a su vez regulan interacciones entre conducta y fisiología. Los cambios conductuales resultan en modulación inmune y cambios simultáneos  en los perfiles endocrinos. Por otra parte, la estimulación de un circuito NEI por infección o inmunógenos puede producir  cambios adaptativos  en la conducta que colectivamente son llamados conducta de enfermedad. Entonces, la conducta afecta las interacciones NEI y viceversa.  Los ratones  de laboratorio (Mus musculus) son animales sociales que han sido usados para demostrar los efectos conductuales de las interacciones NEI. Los machos que son agresivos exhiben mayores niveles  circulantes de corticosterona y desarrollan parasitemia más tempranamente  que los machos menos agresivos, indicando que un alto estatus social puede incrementar la susceptibilidad a la enfermedad. Las interacciones inmune-conductual pueden ocurrir en ausencia de infección. Aunque las citoquinas proinflamatorias, como IL-1 y TNF, están asociadas con el desarrollo de una  respuesta inflamatoria, hay creciente videncia  que estas citoquinas juegan un rol en la mediación de procesos  fisiológicos y conductuales  en animales sanos. Por ejemplo, la secreción de citoquinas está relacionada con ritmos biológicos  y el ciclo sueño/vigilia y la pérdida experimental de sueño provoca la inducción  de una  respuesta proinflamatoria en cerebro y tejidos periféricos. A nivel crónico, las citoquinas proinflamatorias provocan el desarrollo  de una variedad de desordenes  en humanos, incluyendo depresión.

Las diferencias sexuales  en la inmunidad  han sido reconocidas  como importantes contribuciones  a las variaciones en y entre las especies. Una  de las hipótesis más controversiales  debatidas  entre  los ecologistas conductuales  y los biólogos evolucionistas es la de la desventaja inmunocompetente (ICHH) formulada por Folstad  y Karter  en 1992.  Esta hipótesis emplea las interacciones NEI para explicar  como se imponen algunas características seleccionadas sexualmente en vertebrados machos. Estas interacciones involucran efectos de la testosterona sobre la fisiología y la morfología.  Por una parte, la testosterona suprime el sistema inmune de una manera obligada (el costo o desventaja). Por otra parte, la testosterona actúa aumentando la calidad  de algunas características seleccionadas sexualmente importantes para la escogencia femenina (el beneficio). Varios años más tarde, se estableció  que la naturaleza obligada de la inmunosupresión por la testosterona podría ser evadida   a través de una mutación que provoca resistencia a la testosterona. En respuesta a este hallazgo, la hipótesis ICHH original fue revisada  para señalar que la inmunosupresión por testosterona  es una respuesta adaptativa. El circuito ICHH original fue modificado para acomodar  conexiones entre  los ejes HHA e HHG, así como también un rol de la disponibilidad de energía en la mediación  de la relación entre inmunidad y señales sexuales.

La respuesta del huésped a un patógeno involucra respuestas celulares y humorales que incluyen proliferación de linfocitos, tráfico de monocitos, aumento de la producción de citoquinas y anticuerpos y cambios fisiológicos y conductuales  que permiten al huésped  sobreponerse a la infección. Los cambios fisiológicos incluyen la activación del eje HHA, supresión del eje HHG, motilidad intestinal reducida, fiebre y liberación de proteínas de fase aguda por el hígado.  Este estado fisiológico alterado es a menudo llamado  respuesta de fase aguda (RFA) a la infección. Adicionalmente, la RFA se acompaña con síntomas conductuales no específicos como anorexia (reducción en la ingesta de alimentos), adipsia (sed reducida), anhedonia (incapacidad para sentir placer), hiperalgesia, conducta soporífera, actividad reducida, disminución de la libido y depresión.  En roedores, la RFA disminuye la ingesta de alimentos, pero no la conducta de acumular alimento, lo cual sugiere que las necesidades energéticas inmediatas están desacopladas con las demandas futuras durante una infección.

La idea  que la conducta de enfermedad  representa una defensa actual del huésped más que  un estado de debilidad fue demostrada por Matt Kluger y colaboradores en  1975.  Estos investigadores descubrieron que los animales ectotérmicos cuando son infectados  con bacteria elevan la temperatura corporal procurando un microambiente más caliente. Por ejemplo, las iguanas del desierto (Dipsosaurus dorsalis) tratadas con bacterias  tienen altas tasas de supervivencia  en ambientes cálidos y fríos, lo que sugiere que la termorregulación conductual  de la fiebre  tiene valor adaptativo. En 1988, Benjamin Hart proporcionó fuerte evidencia  que la conducta de enfermedad  es una estrategia  conductual adaptativa del huésped que redirige  energía a la fiebre  y defensas inmunes a expensas de otras conductas (reproductiva, social y búsqueda de alimento). Este tipo de circuito NEI involucra una serie  de interacciones de asas largas y locales que comienzan con la detección  de un antígeno por el sistema inmune. El reconocimiento  ocurre cuando  receptores Toll de macrófagos  y células dendríticas  se unen a moléculas presentes en la superficie de los microbios. Las células inmunes activadas  liberan citoquinas  proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α). Estas citoquinas promueven localmente  el reclutamiento de células inmunes, pero también  informan al cerebro y el hígado que la infección está ocurriendo  a través de rutas neurales y endocrinas. En respuesta, el cerebro induce cambios  metabólicos, hormonales y conductuales como fiebre, conducta de enfermedad, activación del eje HHA y supresión del eje HHG. Los glucocorticoides liberados por las adrenales actúan como un freno  de la activación  del sistema inmune  para prevenir que la RFA cause daño excesivo al cuerpo. Adicionalmente, los glucocorticoides  incrementan la gluconeogénesis y la lipólisis, lo cual moviliza energía  al sistema inmune. El estatus  de los depósitos de energía se vuelve más importante  a medida que progresa la activación inmune y es conducido por hormonas metabólicas como leptina y ghrelina. Los depósitos de energía muy bajos pueden provocar la terminación de la conducta  de enfermedad y la supervivencia disminuye  drásticamente una vez que la masa corporal (y los depósitos de energía) disminuyen por debajo de un umbral mínimo.

Un principio fundamental  de la ecoinmunología  es que  la respuesta inmune involucra costos energéticos que potencialmente afectan otros procesos fisiológicos como la reproducción, el desarrollo, el crecimiento y las señales sexuales. Es generalmente aceptado que se requiere un aporte de energía estable  para mantener las funciones biológicas y que la energía es un recurso limitado. Por lo tanto, la disponibilidad de energía  de los organismos debe ser estratégicamente distribuida entre los sistemas fisiológicos competitivos así  como para demandas futuras.  Por ejemplo, varios estudios han demostrado que un reto inmunológico puede incrementar la tasa metabólica y/o provocar  una disminución en la reproducción y/o crecimiento en una variedad  de vertebrados e invertebrados. Los mecanismos que subyacen a esta  distribución estratégica  de recursos son pobremente entendidos, pero ciertamente son mediados por interacciones NEI.  La leptina juega un importante rol en la mediación  de la homeostasis energética y representa una hormona clave  que proporciona una señal  que coordina procesos inmunes, neuroendocrinos y metabólicos. Codificada por el gen  ob, la leptina  es una hormona peptídica producida por los adipocitos que tiene efectos anorexigénicos sobre el apetito. Adicionalmente, la leptina ejerce acciones sobre la función inmune, la reproducción y el desarrollo. En mamíferos, las reducciones experimentales de tejido adiposo blanco por remoción quirúrgica (lipectomía) o de depósitos específicos de tejido adiposo blanco, alteran la producción de anticuerpos y la función inmune  es restaurada con el recrecimiento compensatorio  del tejido adiposo restante. Mientras la lipectomía  disminuye la leptina circulante por la remoción de la fuente de la hormona, la restauración de la señal leptina  a través del tratamiento  con hormona exógena  restaura la supresión inmune inducida por lipectomía, aun en ausencia  de incrementos  en la grasa corporal. Estas señales del estado energético  y no de la energía total per se, regulan la respuesta inmune de una manera dinámica.

En conclusión, el estudio de las interacciones neuroendocrino-inmunes  incrementa nuestro entendimiento  de cómo tres sistemas del cuerpo (inmune, endocrino y nervioso) coordinan actividades para  regular la homeostasis  frente  a cambios ambientales y sociales. Probablemente el ejemplo más obvio  de esta integración  es la respuesta al estrés, la cual juega un rol crítico en la mediación de la conducta, la inmunidad y la fisiología. Las interacciones neuroendocrino-inmunes  pueden ser conceptualizadas con el uso de una serie de asas de retroalimentación, las cuales culminan en distintos fenotipos neuroendocrino-inmunes. La conducta puede ejercer profundas influencias sobre estos fenotipos, los cuales  pueden a su vez modular recíprocamente  a la conducta.   Por ejemplo, los aspectos conductuales de la reproducción incluyendo la agresión y la conducta paternal,  pueden incidir sobre las interacciones neuroendocrino-inmunes. Un ejemplo clásico es la hipótesis de la desventaja inmunocompetente, la cual propone que las hormonas esteroides  actúan como mediadoras  de características importantes para la escogencia femenina  mientras suprime al sistema inmune. Recíprocamente, las rutas neuroendocrino-inmunes pueden promover el desarrollo  de estados conductuales alterados  como la conducta de enfermedad.

Fuente: Ashley NT, Demas GE (2017).  Neuroendocrine-immune circuits, phenotypes, and interactions.  Hormones and Behavior 87:25-34.