Hormona de crecimiento y senescencia
El envejecimiento
se caracteriza por daño celular acumulado que resulta en pérdida funcional y
estructural de la integridad tisular, debilidad y múltiples comorbilidades por
enfermedades crónicas. Los mecanismos que contribuyen al proceso de
envejecimiento han sido extensamente estudiados y se han identificado varias características de la célula envejecida. Estas incluyen
inestabilidad genómica, senescencia celular, alteración epigenética, disfunción
mitocondrial, agotamiento de stem cells, pérdida de proteoestasis y alteración
de la comunicación intercelular. Estos procesos pueden ocurrir separadamente,
pero la mayoría de ellos están interrelacionados y delinean las contribuciones
de cada mecanismo con respecto al
envejecimiento. Los cambios en la señal del eje hormona de crecimiento
(HC)/factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF1) con la edad son bien
conocidos y la evidencia apoya un rol en la senescencia celular.
La senescencia fue originalmente
identificada por Hayflick en 1961, describiendo lo que ahora se conoce como
senescencia replicativa en fibroblastos humanos después de un prolongado
período en cultivo de células. Estudios posteriores demostraron que la
senescencia se caracteriza por acumulación de p16INK4, la cual mantiene estable
la detención de la proliferación. La expresión de p16INK4 se correlaciona con
la edad cronológica en múltiples tejidos y el locus INK4/ARF está fuertemente
relacionado con patologías asociadas con la edad. La detención del ciclo
celular asociado con la senescencia protege la integridad genómica en respuesta
a estrés genotóxico, citoquinas, especies reactivas de oxígeno (ROS),
disfunción mitocondrial y activación de oncogenes. La mayoría de los tipos de
senescencia son provocados por daño al ADN causado por errores replicativos,
acortamiento del telómero y daño oxidativo, aunque también puede ser causado
por factores ambientales, incluyendo luz UV o drogas quimioterapéuticas. Cuando
la célula no puede reparar el ADN dañado, su destino es morir por apoptosis o volverse
senescente. La senescencia inducida por daño del ADN es iniciada por la
activación de la ruta p53/p21, la cual dispara la detención del ciclo celular.
Las células senescentes son aplanadas,
grandes en tamaño y vacuolas y generalmente expresan β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal). Las
células senescentes humanas también exhiben focos de cromatina asociados con la
senescencia, los cuales conjuntamente con SA-β-gal sirven como marcadores de
senescencia. Una característica
distintiva de las células senescentes estables es que expresan y secretan
múltiples proteínas como parte del fenotipo secretor asociado a la senescencia
(SASP) incluyendo metaloproteinasas de la matriz, proteínas ligadoras de IGF,
inmunomoduladores, quimioquinas, interleuquinas
(IL-1, IL-6, IL-8) y factor de crecimiento endotelial vascular A, los
cuales actúan de manera autocrina y/o paracrina. La configuración de SASP
depende del estímulo que dispara la senescencia y usualmente es específico de
tipo de célula. Mientras el SASP puede ser beneficioso en la activación de
respuestas inmunes para eliminar células senescentes, los efectos
fisiopatológicos de las células senescentes también son mediados por SASP. Entonces,
el SASP puede reforzar la senescencia de una manera autocrina o inducir la
senescencia a través de acciones paracrinas sobre células vecinas, alterando la
homeostasis tisular. El SASP también induce daño del ADN y activa p16 y p21 con
quimioquinas e interleuquinas. Más aún, los factores SASP pueden facilitar la
conversión de células premalignas en células malignas y aumentar la progresión
del tumor a través de la inflamación crónica. Estos efectos en el estroma
senescente son evidentes en canceres establecidos que se vuelven más invasivos
y desarrollan metástasis más fácilmente cuando están rodeados de un
microambiente envejecido con incremento en el número de células senescentes. En
adultos mayores sometidos a cirugía, 7 proteínas SASP se correlacionan
positivamente con la edad, fragilidad del paciente y consecuencias adversas
postcirugía.
Como los mecanismos de reparación de ADN son
subóptimos en las células senescentes, estas células usualmente mantienen el
ADN dañado. Las células senescentes se acumulan con edad en los tejidos
humanos, potencialmente agravan el daño tisular relacionado con la edad y la
actividad del SASP, vía paracrina, altera el microambiente tisular, disparando
cambios en las células vecinas.
A la luz de los efectos adversos del SASP
sobre la homeostasis tisular, se ha prestado atención a la eliminación de
células senescentes. Uno de los primeros estudios demuestra que el aclaramiento
de células senescentes p16INK4-positivas por apoptosis inducible extiende el
tiempo de vida saludable en ratones alterados genéticamente, proporcionando
evidencia que la senescencia puede ser subyacente en ciertos fenotipos de
envejecimiento. Pequeñas moléculas senolíticas inducen selectivamente la
apoptosis en células senescentes, pero no en células proliferantes, resultado
en menos células senescentes. Adicionalmente, los senomorficos, los cuales
atenúan la expresión de citoquinas SASP como IL-6, actualmente están en
investigación clínica para el tratamiento de una variedad de patologías
relacionadas con la edad. Entonces, la senescencia celular puede ejemplificar
un mecanismo protector que restringe la proliferación de células con ADN
dañado, previniendo la adquisición de mutaciones peligrosas, mientras la
acumulación de células senescentes puede afectar negativamente la homeostasis
tisular y facilitar el desarrollo de características del envejecimiento
celular.
La HC es secretada principalmente por las
células somatotropas de la hipófisis, mientras los tejidos periféricos,
incluyendo colon, mama y linfocitos, expresan localmente HC que es reconocida
por el mismo receptor (HCR). Muchos de los efectos promotores de crecimiento de
la HC son mediados por IGF1, el cual también ha sido implicado en el proceso de
envejecimiento.
El envejecimiento en humanos está asociado
con somatopausia, una disminución espontanea en la secreción de HC de
aproximadamente 15% por cada década de vida adulta así como una reducción de
IGF1. Disminuciones similares se observan en otras especies de mamíferos debido
a la disminución en la secreción de hormona liberadora de hormona de
crecimiento (GHRH). Algunos estudios sugieren que la supresión del eje HC/IGF1
es un componente de una ruta conservada que desvía el uso de energía hacia el
crecimiento y la proliferación en organismos envejecidos. Estos hallazgos han
llevado a postular la hipótesis que la disminución de la señal HC está asociada con el envejecimiento
del organismo.
Si la atenuación de los niveles de HC y de
la señal HCR es beneficiosa para
optimizar la duración de vida humana y, a su vez, atenuar el impacto
perjudicial de las enfermedades asociadas con la edad incluyendo
ateroesclerosis, diabetes y cáncer es algo que actualmente está bajo intenso
estudio. Modelos animales con
deficiencia de la señal HC exhiben extensión del tiempo de vida con disminución
de la incidencia de cáncer, anormalidades metabólicas asociadas con la edad y
disminución del déficit cognitivo. Por el contrario, el exceso de HC en humanos
con acromegalia y modelos de ratones transgénicos resulta en acortamiento del
tiempo de vida. Los pacientes con acromegalia desarrollan comorbilidades
cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorias, así como un incremento en
el riesgo de cáncer. Los ratones transgénicos que sobre expresan HC tienen una
significativa disminución del tiempo de vida (aproximadamente 50%) con síntomas
de envejecimiento acelerado, incluyendo
desarrollo temprano tumores mamarios en las hembras, incremento de la
astrogliosis, acortamiento de la vida reproductiva e inicio temprano de cambios
en la función cognitiva relacionados con la edad. Estos resultados sugieren un
rol significativo para la HC como un determinante adverso del fenotipo envejecimiento.
La senescencia celular es un importante
elemento del proceso de envejecimiento y la evidencia apoya el involucramiento
de la HC en las rutas de señalización que subyacen al fenotipo senescencia. En
humanos, los adenomas de la hipófisis que secretan HC también exhiben
incrementos significativos de la expresión de p21, p53 y SA-β-gal, en
comparación con otros tipos de tumores de la hipófisis. La secreción de HC por
la hipófisis depende de la activación de cAMP y la estimulación por la GHRH. La
HC por inducción de daño del ADN puede establecer la senescencia en las células
somatotropas de adenomas de la hipófisis.
La asociación de HC con senescencia ha sido
confirmada en células de la hipófisis y células no hipófisis. Nutlin3, es una
pequeña molécula que activa el daño al ADN a través de proteger a p53 de la
degradación y el tratamiento con nutlin3 induce un fuerte fenotipo senescente.
La p53, un activador de senescencia, se
une al promotor HC e induce la actividad del promotor HC y la transcripción del
mARN de HC. En adenomas de hipófisis secretores de HC en humanos, la expresión
de HC se correlaciona con la expresión de SA-β-gal y el tratamiento con nutlin3
in vitro de las células del adenoma resulta en un incremento significativo de
la secreción de HC en el medio de cultivo. Los experimentos in vivo confirman
esta observación y los ratones
inyectados con nutlin3 exhiben altos niveles de p53 en los tejidos e incremento
en los niveles de mARN de HC en
hipófisis, pulmón e hígado. Entonces, en las células senescentes, la expresión
de HC es disparada por p53. La p53 exhibe una regulación de retroalimentación
positiva-negativa con la HC. La p53induce HC, mientras la HC, a su vez, suprime
significativamente a la p53 in vitro e in vivo. La supresión de p53 inducida
por HC parece ser mediada por la activación de la E3 ligasa conteniendo dominio
tripartita 29 (TRIM29), la cual se une a la p53 haciéndola susceptible a la
ubiquitinización. En humanos, el daño de ADN asociado con la edad induce HC y
la HC suprime la acción de la respuesta al daño de ADN y las rutas de
reparación de ADN resultan en acumulación de ADN dañado, una característica de
un microambiente envejecido.
La HC puede ejercer efectos autónomos y no
autónomos en las células senescentes. Como la p53 juega un rol importante en el
establecimiento de la senescencia, la HC inducida puede suprimir la p53, cambiando el perfil de
célula senescente, también puede afectar la expresión de p53 en células vecinas
no senescentes vía acciones paracrinas. La supresión de p53 a menudo está
asociada con incremento de la proliferación y las células senescentes
usualmente pueden reentrar al ciclo celular, mientras las células no
senescentes vecinas pueden también incrementar la proliferación. El ADN dañado
se acumula con la edad y es considerado
un marcador y una causa de envejecimiento. Como el ADN dañado no reparado a
menudo favorece la senescencia prematura
de la célula, los mecanismos que regulan la repuesta al ADN dañado juegan un
rol importante en el desarrollo de la senescencia. La ATM es un componente
clave de las rutas de señalización activadas por ADN dañado. La activación de
ATM por autofosforilación en la serina 1981, fosforila la quinasa checkpoint 2
(Chk2) para detener la proliferación y también fosforila p53 en la serina 15
resultando en la activación y estabilización de p53. S su vez, la p53
fosforilada promueve la detención del ciclo celular y activa proteínas que
reparan ADN. En estudios in vivo e in vitro con modelos animales, los altos
niveles de HC inducen TRIM29 y suprimen la proteína interactuante tag 60 kDa
(Tip60), provocando la desactivación de ATM. Por otra parte, la HC, suprimiendo
la actividad DDR incrementa el ADN no reparado. Entonces, la HC inducida en
células senescentes dañadas resulta en acumulación de ADN dañado en las células
vecinas para alterar l microambiente tisular.
En la hipófisis, estos mecanismos que
subyacen a la acción de HC podría explicar las propiedades únicas de las
células senescentes de adenomas que secretan HC que potencialmente relacionan
la hipersecreción de la hormona con la inestabilidad del genoma y también
proporciona una explicación porque los adenomas de la hipófisis son casi
invariablemente benignos. La HC también está asociada con la senescencia en
otros tejidos. Por ejemplo los fibroblastos de la piel de pacientes con
acromegalia exhiben telómeros acortados y senescencia celular.
En conclusión, el rol de la HC en el
desarrollo y mantenimiento de la senescencia es complejo. La abundancia
intracelular de HC o los niveles circulantes elevados pueden inducir daño del
ADN. Por el contrario, en células altamente proliferativas, la senescencia y
la p53 inducen HC endógena, la cual, as
u vez, suprime la p53 predisponiendo a las células senescentes a reentrar al
ciclo celular y potencialmente a su transformación neoplásica. La HC, como un
componente del SASP, puede aumentar el potencial proliferativo de células
vecinas vía acción paracrina y por suprimir la reparación del ADN dañado puede
incrementar la acumulación de ADN dañado. Por otra parte, dependiendo del tipo
de tejido y las propiedades proliferativas, la HC puede inducir un fenotipo
envejecimiento que aumenta la senescencia. Estos mecanismos, al menos en parte,
pueden subyacer a los efectos pro-envejecimiento observados en modelos animales
y en pacientes con niveles de HC crónicamente elevados.
Fuente: Chesnokova
V, Melmed S (2022). GH and senescence: a new understanding of adult GH action.
Journal of the Endocrine Society 6: 1-7.
Saludos cordiales Dr. Domínguez, quisiera consultarle si en este 2022 dictará nuevamente su diplomado de hormonología. Muchas gracias!
ResponderBorrar