Hormona de crecimiento y senescencia

El envejecimiento se caracteriza por daño celular acumulado que resulta en pérdida funcional y estructural de la integridad tisular, debilidad y múltiples comorbilidades por enfermedades crónicas. Los mecanismos que contribuyen al proceso de envejecimiento han sido extensamente estudiados y se han identificado  varias características  de la célula envejecida. Estas incluyen inestabilidad genómica, senescencia celular, alteración epigenética, disfunción mitocondrial, agotamiento de stem cells, pérdida de proteoestasis y alteración de la comunicación intercelular. Estos procesos pueden ocurrir separadamente, pero la mayoría de ellos están interrelacionados y delinean las contribuciones de cada mecanismo con  respecto al envejecimiento. Los cambios en la señal del eje hormona de crecimiento (HC)/factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF1) con la edad son bien conocidos y la evidencia apoya un rol en la senescencia celular.

   La senescencia fue originalmente identificada por Hayflick en 1961, describiendo lo que ahora se conoce como senescencia replicativa en fibroblastos humanos después de un prolongado período en cultivo de células. Estudios posteriores demostraron que la senescencia se caracteriza por acumulación de p16INK4, la cual mantiene estable la detención de la proliferación. La expresión de p16INK4 se correlaciona con la edad cronológica en múltiples tejidos y el locus INK4/ARF está fuertemente relacionado con patologías asociadas con la edad. La detención del ciclo celular asociado con la senescencia protege la integridad genómica en respuesta a estrés genotóxico, citoquinas, especies reactivas de oxígeno (ROS), disfunción mitocondrial y activación de oncogenes. La mayoría de los tipos de senescencia son provocados por daño al ADN causado por errores replicativos, acortamiento del telómero y daño oxidativo, aunque también puede ser causado por factores ambientales, incluyendo luz UV o drogas quimioterapéuticas. Cuando la célula no puede reparar el ADN dañado, su destino es morir por apoptosis o volverse senescente. La senescencia inducida por daño del ADN es iniciada por la activación de la ruta p53/p21, la cual dispara la detención del ciclo celular.

   Las células senescentes son aplanadas, grandes en tamaño y vacuolas y generalmente expresan β-galactosidasa  asociada a la senescencia (SA-β-gal). Las células senescentes humanas también exhiben focos de cromatina asociados con la senescencia, los cuales conjuntamente con SA-β-gal sirven como marcadores de senescencia.  Una característica distintiva de las células senescentes estables es que expresan y secretan múltiples proteínas como parte del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) incluyendo metaloproteinasas de la matriz, proteínas ligadoras de IGF, inmunomoduladores, quimioquinas, interleuquinas  (IL-1, IL-6, IL-8) y factor de crecimiento endotelial vascular A, los cuales actúan de manera autocrina y/o paracrina. La configuración de SASP depende del estímulo que dispara la senescencia y usualmente es específico de tipo de célula. Mientras el SASP puede ser beneficioso en la activación de respuestas inmunes para eliminar células senescentes, los efectos fisiopatológicos de las células senescentes también son mediados por SASP. Entonces, el SASP puede reforzar la senescencia de una manera autocrina o inducir la senescencia a través de acciones paracrinas sobre células vecinas, alterando la homeostasis tisular. El SASP también induce daño del ADN y activa p16 y p21 con quimioquinas e interleuquinas. Más aún, los factores SASP pueden facilitar la conversión de células premalignas en células malignas y aumentar la progresión del tumor a través de la inflamación crónica. Estos efectos en el estroma senescente son evidentes en canceres establecidos que se vuelven más invasivos y desarrollan metástasis más fácilmente cuando están rodeados de un microambiente envejecido con incremento en el número de células senescentes. En adultos mayores sometidos a cirugía, 7 proteínas SASP se correlacionan positivamente con la edad, fragilidad del paciente y consecuencias adversas postcirugía.

   Como los mecanismos de reparación de ADN son subóptimos en las células senescentes, estas células usualmente mantienen el ADN dañado. Las células senescentes se acumulan con edad en los tejidos humanos, potencialmente agravan el daño tisular relacionado con la edad y la actividad del SASP, vía paracrina, altera el microambiente tisular, disparando cambios en las células vecinas.

   A la luz de los efectos adversos del SASP sobre la homeostasis tisular, se ha prestado atención a la eliminación de células senescentes. Uno de los primeros estudios demuestra que el aclaramiento de células senescentes p16INK4-positivas por apoptosis inducible extiende el tiempo de vida saludable en ratones alterados genéticamente, proporcionando evidencia que la senescencia puede ser subyacente en ciertos fenotipos de envejecimiento. Pequeñas moléculas senolíticas inducen selectivamente la apoptosis en células senescentes, pero no en células proliferantes, resultado en menos células senescentes. Adicionalmente, los senomorficos, los cuales atenúan la expresión de citoquinas SASP como IL-6, actualmente están en investigación clínica para el tratamiento de una variedad de patologías relacionadas con la edad. Entonces, la senescencia celular puede ejemplificar un mecanismo protector que restringe la proliferación de células con ADN dañado, previniendo la adquisición de mutaciones peligrosas, mientras la acumulación de células senescentes puede afectar negativamente la homeostasis tisular y facilitar el desarrollo de características del envejecimiento celular.

   La HC es secretada principalmente por las células somatotropas de la hipófisis, mientras los tejidos periféricos, incluyendo colon, mama y linfocitos, expresan localmente HC que es reconocida por el mismo receptor (HCR). Muchos de los efectos promotores de crecimiento de la HC son mediados por IGF1, el cual también ha sido implicado en el proceso de envejecimiento.

   El envejecimiento en humanos está asociado con somatopausia, una disminución espontanea en la secreción de HC de aproximadamente 15% por cada década de vida adulta así como una reducción de IGF1. Disminuciones similares se observan en otras especies de mamíferos debido a la disminución en la secreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). Algunos estudios sugieren que la supresión del eje HC/IGF1 es un componente de una ruta conservada que desvía el uso de energía hacia el crecimiento y la proliferación en organismos envejecidos. Estos hallazgos han llevado a postular la hipótesis que la disminución de la  señal HC está asociada con el envejecimiento del organismo.

   Si la atenuación de los niveles de HC y de la señal HCR es beneficiosa  para optimizar la duración de vida humana y, a su vez, atenuar el impacto perjudicial de las enfermedades asociadas con la edad incluyendo ateroesclerosis, diabetes y cáncer es algo que actualmente está bajo intenso estudio.  Modelos animales con deficiencia de la señal HC exhiben extensión del tiempo de vida con disminución de la incidencia de cáncer, anormalidades metabólicas asociadas con la edad y disminución del déficit cognitivo. Por el contrario, el exceso de HC en humanos con acromegalia y modelos de ratones  transgénicos resulta en acortamiento del tiempo de vida. Los pacientes con acromegalia desarrollan comorbilidades cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorias, así como un incremento en el riesgo de cáncer. Los ratones transgénicos que sobre expresan HC tienen una significativa disminución del tiempo de vida (aproximadamente 50%) con síntomas de envejecimiento acelerado,  incluyendo desarrollo temprano tumores mamarios en las hembras, incremento de la astrogliosis, acortamiento de la vida reproductiva e inicio temprano de cambios en la función cognitiva relacionados con la edad. Estos resultados sugieren un rol significativo para la HC como un determinante adverso del  fenotipo envejecimiento.

   La senescencia celular es un importante elemento del proceso de envejecimiento y la evidencia apoya el involucramiento de la HC en las rutas de señalización que subyacen al fenotipo senescencia. En humanos, los adenomas de la hipófisis que secretan HC también exhiben incrementos significativos de la expresión de p21, p53 y SA-β-gal, en comparación con otros tipos de tumores de la hipófisis. La secreción de HC por la hipófisis depende de la activación de cAMP y la estimulación por la GHRH. La HC por inducción de daño del ADN puede establecer la senescencia en las células somatotropas de adenomas de la hipófisis.

   La asociación de HC con senescencia ha sido confirmada en células de la hipófisis y células no hipófisis. Nutlin3, es una pequeña molécula que activa el daño al ADN a través de proteger a p53 de la degradación y el tratamiento con nutlin3 induce un fuerte fenotipo senescente. La p53, un activador de senescencia,  se une al promotor HC e induce la actividad del promotor HC y la transcripción del mARN de HC. En adenomas de hipófisis secretores de HC en humanos, la expresión de HC se correlaciona con la expresión de SA-β-gal y el tratamiento con nutlin3 in vitro de las células del adenoma resulta en un incremento significativo de la secreción de HC en el medio de cultivo. Los experimentos in vivo confirman esta observación  y los ratones inyectados con nutlin3 exhiben altos niveles de p53 en los tejidos e incremento en los niveles de mARN de HC  en hipófisis, pulmón e hígado. Entonces, en las células senescentes, la expresión de HC es disparada por p53. La p53 exhibe una regulación de retroalimentación positiva-negativa con la HC. La p53induce HC, mientras la HC, a su vez, suprime significativamente a la p53 in vitro e in vivo. La supresión de p53 inducida por HC parece ser mediada por la activación de la E3 ligasa conteniendo dominio tripartita 29 (TRIM29), la cual se une a la p53 haciéndola susceptible a la ubiquitinización. En humanos, el daño de ADN asociado con la edad induce HC y la HC suprime la acción de la respuesta al daño de ADN y las rutas de reparación de ADN resultan en acumulación de ADN dañado, una característica de un microambiente envejecido.

   La HC puede ejercer efectos autónomos y no autónomos en las células senescentes. Como la p53 juega un rol importante en el establecimiento de la senescencia, la HC inducida puede  suprimir la p53, cambiando el perfil de célula senescente, también puede afectar la expresión de p53 en células vecinas no senescentes vía acciones paracrinas. La supresión de p53 a menudo está asociada con incremento de la proliferación y las células senescentes usualmente pueden reentrar al ciclo celular, mientras las células no senescentes vecinas pueden también incrementar la proliferación. El ADN dañado se acumula  con la edad y es considerado un marcador y una causa de envejecimiento. Como el ADN dañado no reparado a menudo favorece  la senescencia prematura de la célula, los mecanismos que regulan la repuesta al ADN dañado juegan un rol importante en el desarrollo de la senescencia. La ATM es un componente clave de las rutas de señalización activadas por ADN dañado. La activación de ATM por autofosforilación en la serina 1981, fosforila la quinasa checkpoint 2 (Chk2) para detener la proliferación y también fosforila p53 en la serina 15 resultando en la activación y estabilización de p53. S su vez, la p53 fosforilada promueve la detención del ciclo celular y activa proteínas que reparan ADN. En estudios in vivo e in vitro con modelos animales, los altos niveles de HC inducen TRIM29 y suprimen la proteína interactuante tag 60 kDa (Tip60), provocando la desactivación de ATM. Por otra parte, la HC, suprimiendo la actividad DDR incrementa el ADN no reparado. Entonces, la HC inducida en células senescentes dañadas resulta en acumulación de ADN dañado en las células vecinas para alterar l microambiente tisular.

   En la hipófisis, estos mecanismos que subyacen a la acción de HC podría explicar las propiedades únicas de las células senescentes de adenomas que secretan HC que potencialmente relacionan la hipersecreción de la hormona con la inestabilidad del genoma y también proporciona una explicación porque los adenomas de la hipófisis son casi invariablemente benignos. La HC también está asociada con la senescencia en otros tejidos. Por ejemplo los fibroblastos de la piel de pacientes con acromegalia exhiben telómeros acortados y senescencia celular.

   En conclusión, el rol de la HC en el desarrollo y mantenimiento de la senescencia es complejo. La abundancia intracelular de HC o los niveles circulantes elevados pueden inducir daño del ADN. Por el contrario, en células altamente proliferativas, la senescencia y la  p53 inducen HC endógena, la cual, as u vez, suprime la p53 predisponiendo a las células senescentes a reentrar al ciclo celular y potencialmente a su transformación neoplásica. La HC, como un componente del SASP, puede aumentar el potencial proliferativo de células vecinas vía acción paracrina y por suprimir la reparación del ADN dañado puede incrementar la acumulación de ADN dañado. Por otra parte, dependiendo del tipo de tejido y las propiedades proliferativas, la HC puede inducir un fenotipo envejecimiento que aumenta la senescencia. Estos mecanismos, al menos en parte, pueden subyacer a los efectos pro-envejecimiento observados en modelos animales y en pacientes con niveles de HC crónicamente elevados.

Fuente: Chesnokova V, Melmed S (2022). GH and senescence: a new understanding of adult GH action. Journal of the Endocrine Society 6: 1-7.