GnIH y fisiología reproductiva

En el año 2000, un neuropéptido hipotalámico fue identificado como hormona inhibidora de gonadotropinas (GnIH). Desde su descubrimiento, la investigación sobre  esta neurohormona ha contribuido significativamente al avance de la neuroendocrinología reproductiva. De acuerdo con el concepto de “neurosecreción” propuesto por Scharrer, las neuronas hipotalámicas que terminan en la neurohipófisis  secretan neurohormonas (oxitocina y vasopresina) a los órganos endocrinos. Por otra parte, en 1948, Harris propuso que las neuronas hipotalámicas que terminan en la eminencia media (EM) pueden secretar neurohormonas en el sistema porta hipofisario para controlar la secreción de hormonas por la hipófisis anterior, incluyendo gonadotropinas (hormona folículo-estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH)), hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona de crecimiento (GH). Los grupos de Schally y Guillemin de manera independiente descubrieron importantes neurohormonas en el cerebro de mamíferos que incluyen a  hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y hormona inhibidora de hormona de crecimiento (somatostatina).

   El polipéptido precursor de GnIH comprende una GnIH y dos péptidos relacionados con GnIH (GnIH-RP-1 y GnIH-RP-2) que poseen un dominio C-terminal LPXRF amida (X= L o Q) común. Las GnIH observadas en aves, mamíferos y primates son categorizadas como péptidos LPXRF amida por su estructura. Las GnIH de mamíferos y primates también son conocidas como péptidos relacionados con RF amida 1 y 3 (RFRP-1 y RFRP-3). La estructura de la GnIH Identificada en humanos (RFRP-3) es la misma de la GnIH identificada en ovinos. En vertebrados, han sido identificados cuatro grupos adicionales de la familia de péptidos RF amida: (1) grupo del neuropéptido FF (NPFF, péptido PQRF amida), (2) grupo del péptido RF amida piroglutamilado (QRFP)/26R amida, (3) grupo del péptido liberador de prolactina (PrRP), (4) grupo kisspeptinas.

   El descubrimiento de la GnIH inició un nuevo capítulo en la investigación sobre neuroendocrinología reproductiva y está demostrado que actúa como neurohormona inhibidora crítica de la reproducción y, adicionalmente, tiene múltiples roles. La GnIH muestra efectos sobre la hipófisis y el cerebro para regular la función reproductiva y varias conductas como la conducta reproductiva alterando la biosíntesis de neuroesteroides en el cerebro. Estudios recientes indican que cambios anormales en la expresión de GnIH pueden causar desórdenes puberales y disfunción reproductiva en mamíferos.

   En mamíferos, los cuerpos neuronales GnIH están presentes en el área hipotalámica dorsomedial (DMH). Los terminales neuronales GnIH están localizados en la EM. El receptor GnIH (GnIHR, GPR147) está presente en los gonadotropos de la hipófisis anterior y en neuronas GnRH1en el área preóptica (APO) del hipotálamo. La GnIH inhibe la liberación y síntesis de gonadotropinas por inhibición directa de los gonadotropos de la hipófisis anterior y reducción de la función de las neuronas GnRH en el APO, vía receptor GnIH. Las neuronas GnIH hipotalámicas se proyectan no solo a las neuronas GnRH1 sino también a las neuronas kisspeptinas, las cuales expresan GnIHR. Las neuronas GnIH controlan la actividad de las neuronas kisspeptinas. La GnIH inhibe conductas reproductivas como la conducta sexual y la conducta agresiva actuando en el cerebro. Adicionalmente, la GnIH inhibe conductas reproductivas aumentando la producción de neuroestrógenos en el APO.  Las neuronas GnIH se proyectan a otras neuronas en el cerebro indicando múltiples acciones de la GnIH. GnIH y GnIHR también están presentes en células esteroidogénicas y células germinales en testículo y ovario y la GnIH gonadal muestra actividad autocrina/paracrina para reducir la producción de esteroides sexuales y la diferenciación y maduración de células germinales.

   La integración neuroendocrina de factores internos y ambientales es necesaria para regulación de la reproducción y las conductas reproductivas. Los factores ambientales incluyen estrés, fotoperíodo e interacción social. Los factores internos incluyen glucocorticoides, melatonina y noradrenalina (NA). Las neuronas GnIH expresan receptor melatonina. La expresión y la liberación de GnIH son alteradas periódicamente a través de rutas dependientes de melatonina. La melatonina aumenta la expresión de GnIH en ratas, pero la disminuye en ovejas. Las neuronas GnIH expresan receptor glucocorticoide. El estrés eleva la expresión de GnIH por las actividades de los glucocorticoides. Entonces, la disrupción de la reproducción inducida por el estrés es mediada internamente por la GnIH. La GnIH, en respuesta al ambiente social, también contribuye a la conducta reproductiva y la reproducción. Las neuronas GnIH expresan receptor adrenérgico α2A y también son inervadas por fibras noradrenérgicas. El ambiente social altera la expresión y liberación de GnIH por la acción de la NA.

  El GNIHR, GPR147, es miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) y  también es conocido como receptor NPFF 1. Por otra parte, en mamíferos también ha sido identificado el receptor NPFF2 (indistinguible de GPR74). El examen bioquímico demuestra que la GnIH tiene mayor afinidad por el GPR147, mientras los NPFF tienen un fuerte efecto agonista sobre GPR74. Por tanto, el GPR147 es considerado el receptor primario para GnIH. El efecto inhibidor de la GnIH sobre las rutas inducidas por GnRH involucra la disminución de la síntesis  de cAMP y la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK).

   La GnIH, además de la acción central sobre la reproducción, tiene múltiples acciones sobre la fisiología y la conducta reproductivas. En el cerebro, la GnIH ejerce su actividad central para el control de las conductas sexual y agresiva y también la función reproductiva. En mamíferos, la administración intracerebroventricular (ICV) reduce la conducta sexual en ratas machos y regula la motivación y conducta sexual en ratas hembra. Entonces, la GnIH actúa para controlar no solo el eje reproductivo sino también para modificar la conducta motivada socialmente en mamíferos. Por otra parte, dado que las neuronas GnIH se proyectan a las neuronas GnRH1 en el APO y a las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo, las neuronas GnIH posiblemente controlan las acciones de las neuronas GnRH1 y kisspeptinas.

   La privación de alimento y otras carencias metabólicas inhiben al eje reproductivo y la motivación sexual. La administración ICV de  GnIH induce la ingesta de alimentos y estimula la conducta alimenticia al tiempo que reduce la concentración plasmática de LH en aves. Los estudios en ratas sugieren que las neuronas neuropéptido Y (NPY) y proopiomelanocortina (POMC)  tienen roles en la acción orexigénica de la GnIH. La inyección ICV de GnIH eleva el mARN de NPY (orexigénico) mientras  disminuye el mARN de POMC (anorexigénico) en el hipotálamo. Estos resultados sugieren que la GnIH contribuye no solo al control de la función reproductiva sino también a la modulación de la conducta alimenticia en mamíferos.

   La interacción de neuroesteroides y neuropéptidos regula funciones  del cerebro.  La GnIH aumenta la actividad de la p450 aromatasa  a través de desfosforilación e induce la síntesis de neuroesteroides en el cerebro, lo cual altera la exhibición de conducta agresiva en los machos indicando que la GnIH cambia el medio esteroidal en el cerebro para regular la conducta agresiva. Los estudios en animales indican que las neuronas GnIH se proyectan al área periacueductal central gris (PAG) y al APO  que expresa GnIHR. Estas regiones cerebrales controlan la conducta agresiva. El APO es el sitio más importante de aromatización de andrógenos testiculares por la p450 aromatasa, y los neuroestrógenos actúan directamente en la regulación de la conducta agresiva de los machos. Entonces, la GnIH reduce la conducta agresiva aumentando la actividad inducida por desfosforilación de la p450 aromatasa y elevando la biosíntesis de neuroestrógenos en el cerebro por arriba del nivel óptimo para la exhibición de esta conducta por los machos.

   En los mamíferos fotoperiódicos, la actividad reproductiva depende del ciclo anual de secreción de melatonina. La melatonina también contribuye al control de procesos estacionales incluyendo la liberación de gonadotropinas y la actividad gonadal en aves. La administración de melatonina en aves aumenta los niveles de GnIH en el cerebro. Un subtipo de receptor de melatonina, Mel_1c, es expresado en neuronas GnIH y es posible que la melatonina actúe directamente sobre las neuronas GnIH para aumentar la expresión de GnIH en el cerebro. La secreción de GnIH aumenta durante los días cortos cuando la extensión de la liberación nocturna de melatonina es elevada. De acuerdo con estos resultados, parece que la melatonina que se origina en la glándula pineal y los ojos actúa directamente, vía Mel_1c, sobre las neuronas GnIH en el cerebro para elevar la síntesis y liberación de GnIH.

   Es conocido que el estrés reduce la función reproductiva en vertebrados. El estrés eleva la expresión de GnIH en el área hipotalámica dorsomedial (DMH) con inhibición del eje HHG en ratas. Los glucocorticoides adrenales muestran efectos directos sobre las neuronas GnIH para aumentar la expresión de GnIH, la cual está asociada con inhibición del eje HHG. El estrés reduce la función reproductiva vía acción glucocorticoide a través del incremento en la expresión de GnIH.  Estas observaciones sugieren que la GnIH es un integrador crítico de la reducción mediada por estrés de la función reproductiva en mamíferos.

   Además del estrés y el fotoperíodo, el ambiente social también influye en la expresión de GnIH. La GnIH contribuye al control de la fisiología y conducta reproductivas en respuesta al ambiente social. La administración de NA aumenta la secreción de GnIH. El receptor adrenérgico α2A es expresado en las neuronas GnIH del NPV que son inervadas por fibras noradrenérgicas. La presencia de la hembra eleva la liberación de NA en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo  y promueve la secreción de GnIH provocando la disminución de los niveles plasmáticos de  LH y testosterona en machos. Entonces, la integración neuroendocrina del ambiente social y la acción de la NA es importante para la regulación de la síntesis y liberación de GnIH que contribuye a la fisiología y conducta reproductiva.

   Los desórdenes tiroideos están conectados con el desarrollo anormal de la pubertad. El efecto del estatus tiroideo anormal en los disturbios de la pubertad involucra dos sistemas neuroendocrinos, el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) y el eje HHG. Los estudios recientes demuestran que la GnIH está involucrada en los desórdenes de la pubertad inducidos por disfunción tiroidea. La regulación del eje HHG mediada por hormonas tiroideas (HT) se puede originar en cambios en la expresión de GnIH que ejerce su efecto sobre el eje HHG inhibiendo la función de las neuronas GnRH para disminuir la liberación de gonadotropinas por la hipófisis. Una alta concentración de HT disminuye la expresión de GnIH, mientras un reducido nivel  de HT aumenta la expresión de GnIH. El hipotiroidismo retarda el inicio de la pubertad en ratones hembras aumentando la expresión de GnIH en el hipotálamo que disminuye los niveles circulantes de LH y estrógenos. Los receptores TRα y TRβ son expresados en las neuronas GnIH en el hipotálamo.

   En conclusión, la GnIH inhibe la síntesis y liberación de gonadotropinas actuando a través del receptor GnIH GPR147 sobre los gonadotropos de la hipófisis y las neuronas GnRH del hipotálamo.  En el hipotálamo, las neuronas GnIH se proyectan no solo a las neuronas GnRH sino también a las neuronas kisspetinas. El receptor GnIH es expresado en neuronas GnRH y kisspeptinas. La GnIH estimula la actividad de la p450 aromatasa para elevar la producción de neuroestrógenos en el cerebro. La GnIH también puede alterar la síntesis de otros neuroesteroides estimulando o inhibiendo enzimas esteroidogénicas en el cerebro.  Adicionalmente, la GnIH puede controlar la síntesis de neuroesteroides en la glándula pineal de manera similar a la acción en el cerebro. Estudios recientes demuestran que la GnIH está implicada en desórdenes de la pubertad causados por anormalidades en la función de la glándula tiroides. En este contexto, la GnIH media la interacción entre los ejes HHT e HHG en la pubertad anormal. La reducción en la expresión de GnIH induce pubertad precoz central. Sin embargo, el incremento significativo en la funciones  de las neuronas GnIH puede provocar disfunción reproductiva central.

Fuente: Tsutsui K, Ubuka T (2021). Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH): a new key neurohormone controlling reproductive physiology and behavior. Frontiers in Neuroendocrinology 61: 100900.