Incretinas, insulina y homeostasis de la glucosa

El concepto incretina, la idea que el intestino regula los niveles de glucosa vía efectos sobre el páncreas endocrino,  es tan viejo como la insulina misma. En 1971, Brown y Dryburgh establecieron la secuencia de un nuevo péptido, polipéptido inhibitorio gástrico (GIP), con efectos inhibitorios sobre la secreción ácida del estómago. En 1973, Dupre y Brown  identificaron los efectos insulinotrópicos de GIP y lo llamaron “polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa” reteniendo las iniciales GIP. Muchos estudios posteriores confirmaron las acciones insulinotrópicas del GIP. Con el radioinmunoensayo de insulina es posible cuantificar el efecto incretina comparando las respuestas de la insulina a las administraciones IV y oral  de glucosa en cantidades que resultan en idénticas concentraciones de glucosa y se puede calcular que aproximadamente 70% de la respuesta a la glucosa oral puede ser debida al efecto incretina.

   En experimentos con animales, la neutralización de GIP no elimina el efecto incretina y en personas con eliminación de diferentes partes del intestino delgado, no hay correlación entre el efecto incretina y la respuesta del GIP, por lo que se investigó si había otro compuesto en el intestino con efectos insulinotrópicos. En 2007, los investigadores reportaron que el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), un producto de la expresión intestinal del proglucagón, también tiene efecto incretina.  El gen que codifica al proglucagón  es expresado en las células L, células endocrinas del epitelio intestinal donde el precursor es procesado para liberar dos péptidos que contienen glucagón, glicentina y oxintomodulina,  y dos péptidos similares a glucagón, GLP-1 y GLP-2. De estos productos, oxintomodulina y GLP-1 son insulinotrópicos, pero mientras las concentraciones de oxintomodulina normalmente son muy  bajas para estimular la secreción de insulina, el GLP-1 es 100 veces más potente. Actualmente, hay acuerdo que GLP-1 y GIP son las hormonas incretinas más importantes.

   Una de las características de la diabetes tipo 2 (DT2) es una pérdida más o menos completa del efecto incretina. Esto da lugar a la pregunta si la DT2 es una enfermedad incretina, aunque la pérdida del efecto incretina usualmente no encabeza la lista de factores patogénicos. La respuesta de las hormonas incretinas ha sido determinada en experimentos dosis-respuesta que demuestran que la secreción de GLP-1 muestra una relación dosis-respuesta que se corresponde más o menos con la respuesta de la insulina. La secreción de GIP es diferente con un aumento inicial hasta alcanzar un valor pico, el cual es más o menos el mismo con todas las dosis, seguido por un “plateau” cuya duración es proporcional a la dosis de glucosa. Este perfil probablemente refleja  el vaciamiento gástrico de glucosa, el cual es regulado para asegurar una tasa de  vaciamiento relativamente constante de nutrientes que en el caso de la glucosa es aproximadamente 4 Kcal/min. Las células L secretoras de GLP-1 y las células K secretoras de GIP expresan el transportador de glucosa acoplado a sodio, SGLT1, y su respuesta secretora depende de este transporte. De esta manera, la secreción de hormonas incretinas se vuelve proporcional a la tasa de absorción de glucosa en el segmento intestinal donde esto ocurre.

   Hay fuertes indicios que la secreción de GLP-1 está alterada en la DT2, quizás no en la fase temprana de la respuesta a la comida, pero particularmente en la fase tardía de la respuesta y la alteración probablemente está más relacionada con la influencia negativa de la obesidad que con la diabetes. Sin embargo, también está claro que la alteración de la secreción no es la explicación más importante para la disminución del efecto incretina. La alteración del efecto incretina es un evento muy temprano en la DT2, pero el concepto prevalente es que el defecto se desarrolla en respuesta a la diabetes más que ser una deficiencia primaria.

   La exendina-4, un péptido de 339 aminoácidos aislado en 1992, es capaz de activar receptores en las  células acinares  pancreáticas, pero también se encontró que una versión truncada, exendina 9-39 (Ex9), podía antagonizar las acciones de la exendina-4. Poco tiempo después de su descubrimiento se demostró que la exendina-4 es un potente agonista para el receptor de GLP-1 y que la Ex9 antagoniza las acciones del GLP-1 sobre su receptor. Numerosos experimentos se han llevado a cabo usando Ex9 y actualmente hay un agente terapéutico (avexitide) para prevenir la hipoglucemia postprandial reactiva después de cirugía bariátrica, la cual parece ser debida a la exagerada secreción de GLP-1 y la respuesta exagerada de la insulina, suficientes para causar hipoglucemia temporal. En experimentos con humanos usando infusiones de glucosa intraduodenales, la Ex9 incrementa las excursiones plasmáticas de glucosa, disminuye la respuesta de la insulina e incrementa la respuesta del glucagón. Sin embargo, los resultados de la infusión de Ex9 en el estado de ayuno y durante la administración oral de glucosa son menos fáciles de entender. Las infusiones de Ex9 invariablemente elevan la concentración de glucosa e incrementan la concentración de glucagón, pero la respuesta de la insulina es más variable. El incremento en glucagón podría ser asumido como debido al antagonismo de receptores de GLP-1, pero ¿dónde? Las células α no expresan receptores de GLP-1 (o al menos muy pocos) por lo que la inhibición podría ser de la somatostatina producida por las células δ vecinas, las cuales expresan receptores de GLP-1. La Ex9 bloquea al GLP-1R de las células δ y previene el efecto inhibidor de la somatostatina sobre las  células α y por consiguiente aumenta la liberación de glucagón.

   El GIP 1-30 NH₂, una forma truncada de GIP, es un péptido con alta afinidad por receptores GIP, lo cual a su vez lo convierte en un potente antagonista. El GIP1-30 NH₂ se encuentra en la circulación en concentraciones picomolares. Sin embargo, la infusión de GIP1-30 NH₂ en cantidades suficientes bloquea las acciones del GIP sobre la secreción de insulina, estimula el flujo sanguíneo y la captación de triglicéridos  en el tejido adiposo e inhibe la resorción ósea. El sistema GIP muestra claras diferencias entre las especies necesitando agonistas y antagonistas especie-específicos de las actividades mediadas por el receptor de GIP. 

   En un estudio reciente, los antagonistas de GIP y GLP-1 fueron combinados para definir las acciones incretinas de las dos hormonas durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral en voluntarios sanos. Como era de esperar, los dos antagonistas alteraron significativamente  la tolerancia a la glucosa y cuando fueron administrados juntos su efecto fue aditivo, llevando la respuesta a la glucosa en el rango patológico de la alteración de la tolerancia a la glucosa (el nivel pico aumentó 3 mmol/L y el valor a las dos horas fue de 6,4-7,5 mmol/L), confirmando la importancia de las hormonas incretinas para la tolerancia a la glucosa postprandial. Los investigadores calcularon las contribuciones individuales a los efectos y concluyeron que el efecto incretina, deducido de las contribuciones  de cada uno de los componentes,  fue distribuido con 26% de la glucosa sola, 45% del GIP y 29% del GLP-1. Estos datos fueron confirmados posteriormente a partir de datos individuales. Entonces, se puede concluir que en individuos sanos, el GIP es la hormona  incretina más importante, posiblemente consistente con la localización proximal de las células K (duodeno y yeyuno proximal) y su dependencia inmediata de la salida de carbohidratos del estómago, mientras el efecto del GLP-1 se observa  cuando la glucosa ingerida alcanza la parte baja del intestino.

   En pacientes con DT2, administración suprafisiológica de GLP-1 puede mejorar la secreción de las células β hasta niveles similares a los de la respuesta a la glucosa sola en controles sanos. Este efecto del GLP-1 favorece su uso terapéutico en pacientes con DT2, en quienes la infusión de GLP-1 puede restaurar los niveles de glucosa en ayunas a los niveles normales. Sin embargo, la respuesta de las células β de pacientes con DT2 depende fuertemente de la función residual de las células β y en pacientes con pobre reserva de células β puede no ser suficiente para normalizar los niveles de glucosa. Algunos experimentos indican que la mejoría en el control glucémico en los pacientes puede provocar la recuperación de algunos de los efectos insulinotrópicos del GIP. Sin embargo, esta mejoría es muy pequeña y está lejos de los niveles que podrían ser relevantes terapéuticamente. En este contexto, recientemente se han desarrollado co-agonistas de receptor GIP/GLP-1 y uno de ellos, tirzepatide, muestra fuertes propiedades anti-diabéticas que exceden a las del agonista de receptor de GLP-1 (dulaglutide) y se ha sugerido que su efectividad se debe a la combinación de efectos de GIP y GLP-1. El co-agonista también tiene fuerte efecto inhibidor sobre el apetito y la ingesta de alimentos (y eventualmente el peso corporal).

   En conclusión,  en individuos sanos las células β no trabajan solas, para la tolerancia normal a la glucosa, el tracto gastrointestinal y las hormonas incretinas GIP y GLP-1 son absolutamente indispensables. Los experimentos fisiológicos demuestran que, debido al efecto incretina, podemos ingerir cantidades crecientes de glucosa (carbohidratos) sin incrementar las excursiones de glucosa. El mecanismo subyacente es la secreción de insulina estimulada por incretinas.  La disponibilidad de antagonistas para GLP-1 y más recientemente para GIP ha hecho posible estimar directamente las contribuciones individuales en la secreción postprandial de insulina de (a) glucosa sola: 26%, (b) GIP: 45%, (c) GLP-1: 29%.  El sistema incretina también juega un rol importante en la regulación de la ingesta de alimentos y las investigaciones más recientes demuestran que agonistas del receptor de GLP-1 y los co-agonistas de receptor GIP/GLP-1 tienen poderosos efectos sobre el tratamiento no solo de la diabetes sino también de la obesidad. La pérdida del efecto incretina en la DT2 contribuye grandemente a la alteración del control de la glucosa  postprandial.

Fuente: Holst JJ et al (2021). The role of incretins on insulin function and glucose homeostasis. Endocrinology 162: 1-10.