El sistema canabinoide endógeno y la ingesta de alimentos

La señal intestino-cerebro juega un rol integral en la ingesta de alimentos, la homeostasis de energía y probablemente la recompensa. Varias señales, incluyendo péptidos derivados del intestino, han sido identificadas y controlan la neurotransmisión de órganos periféricos al cerebro. Estos péptidos incluyen a la colecistoquinina (CCK), liberada por subpoblaciones de células enteroendocrinas en el epitelio del intestino delgado superior en respuesta a la presencia de nutrientes en la luz intestinal y controla la ingesta de alimentos y el tamaño de la comida activando aferencias del nervio vago. Estudios recientes en ratones sugieren que células enteroendocrinas especializadas del epitelio intestinal, llamadas “neuropodos”, forman sinapsis funcionales con las fibras aferentes gástricas del nervio vago y participan en la transducción de señales de alimentos a señales neurales que son trasmitidas al cerebro por las neuronas  aferentes del nervio vago. Los neuropodos funcionan como sensores de alimentos en su lado luminal y, a su vez, liberan glutamato y CCK de manera coordinada para inducir descargas rápidas o prolongadas de las neuronas aferentes del nervio vago, respectivamente. Otros estudios sugieren que la neurotransmisión de las aferencias del nervio vago recluta circuitos recompensa del cerebro y puede participar en la recompensa por alimentos.

   El sistema canabinoide endógeno (eCB) es una ruta de señalización  derivada de lípidos que controla la ingesta de alimentos, la homeostasis de energía y la recompensa. En general, la activación del sistema eCB incrementa la ingesta de alimentos y la inhibición  de su actividad reduce la ingesta de alimentos. El sistema eCB está localizado  a través del cerebro y juega un rol importante en estas funciones. Sin embargo, la evidencia también sugiere que el sistema eCB está en órganos periféricos incluyendo el epitelio del intestino delgado y tiene un rol integral. El bloqueo farmacológico de los receptores periféricos canabinoides subtipo 1  (CB₁R) reduce la ingesta de alimentos y mejora  la disfunción metabólica asociada con la obesidad en roedores de manera similar a los antagonistas CB₁R que penetran en el cerebro. Estos estudios sugieren que el sistema eCB periférico podría ser un blanco para agentes anti-obesidad que carecen de los efectos psiquiátricos colaterales de las drogas que tiene acceso a los CB₁R del cerebro (por ejemplo, rimonabant). En roedores, el sistema eCB en el epitelio del intestino delgado se activa (i) durante la ingesta de una dieta rica en grasas, (ii) durante el ayuno y (iii) después de la exposición crónica a dieta obesogénicas. Más aún, la inhibición farmacológica de CB₁R periféricos bloquea (i) la fase cefálica del consumo de dietas ricas en grasas en ratas, (ii)  la realimentación después del ayuno en ratas, (iii) la hiperfagia asociada con obesidad inducida por dieta en ratones y (iv) la restauración de la secreción inducida por nutrientes de péptidos de saciedad en ratones con obesidad inducida por dieta. Estos estudios sugieren un rol crítico de la señal eCB en el intestino en la ingesta de alimentos sabrosos.

   El sistema eCB es expresado en células de todos los órganos del cuerpo y comprende moléculas de señalización derivadas de lípidos, incluyendo los eCB primarios 2-araquidonoil-sn-glicerol (2-AG) y araquidonoil etanolamida (anandamida), sus enzimas metabólicas y los receptores canabinoides subtipo 1 (CB₁R) y subtipo 2 (CB₂R) y posiblemente otros.  El eCB en el cerebro ha sido extensamente estudiado por sus roles en el control de la ingesta y la recompensa de alimentos sabrosos. Además de los sitios centrales, la evidencia reciente sugiere que el sistema eCB localizado en células del epitelio intestinal es un componente integral del eje intestino-cerebro que controla la ingesta de alimentos sabrosos. Las grasas de la dieta reclutan un mecanismo eCB en el intestino que proporciona retroalimentación positiva al cerebro y promueve la ingesta de alimentos grasos. La evidencia también indica que los CB₁R en el epitelio intestinal de ratón son requeridos para la preferencia aguda por alimentos sabrosos. Similar a los roedores, los humanos prefieren alimentos grasos y dulces cuando tienen que escoger y su consumo está asociado con niveles elevados de eCB en sangre. Más aún, los niveles de eCB aumentan en sangre en humanos y roedores con obesidad. Sin embargo, el impacto que los eCB circulantes pueden tener sobre la función intestino-cerebro asociada con ingesta de alimentos, preferencias dietéticas y obesidad es desconocido. Es posible que los eCB circulantes actúen como una señal humoral que interactúa con receptores canabinoides en el eje intestino-cerebro para facilitar estos procesos.

   Los estudios recientes en ratones sugieren que los CB₁R en las células del epitelio del intestino delgado controlan la ingesta de alimentos bloqueando la secreción inducida por nutrientes del péptido de saciedad CCK, lo cual incrementa la ingesta calórica y el tamaño de la comida. Con la llegada de nutrientes a la luz del intestino delgado, las células enteroendocrinas I liberan CCK que controla el tamaño de la comida y la saciedad actuando sobre receptores CCK_A en las neuronas aferentes del nervio vago y posiblemente en el cerebro. La obesidad inducida  por dieta está asociada con altos niveles de eCB en el epitelio del intestino delgado. Estos estudios sugieren que el tono eCB elevado en el epitelio del intestino delgado maneja el sobre consumo  de alimentos ricos en energía y promueve la obesidad. Sin embargo, los mecanismos en esta respuesta no están claros.  Otros estudios sugieren que los CB₁R en el epitelio intestinal controlan indirectamente la neurotransmisión intestino-cerebro a través de la regulación de péptidos derivados del intestino que interactúan directamente con las neuronas  aferentes del nervio vago. Más aún, estos procesos están desregulados en la obesidad inducida por dieta.

   Estudios recientes sugieren que los CB₁R en las células del estómago influyen en la ingesta y preferencia de etanol en ratones controlando la formación local de la hormona estimulante del apetito, ghrelina, la cual interactúa directamente con el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHS-R1a)  en las neuronas aferentes del nervio vago y el cerebro. Ghrelina y CCK afectan inversamente la actividad neural de las aferencias del nervio vago, con la ghrelina disminuyendo y la CCK aumentado la actividad neural. Es posible que las señales eCB en CB₁R  (i) en las células del estómago que producen ghrelina y (ii) en las células que liberan CCK en el epitelio de intestino delgado superior resulten en reducción de la actividad neural de las neuronas aferentes del nervio vago e incrementen la ingesta de alimentos.  Más aún, estas rutas pueden coordinar la actividad neural de las neuronas aferentes del nervio vago asociadas con el estatus de alimentación  y se encuentran desbalanceadas en la obesidad inducida por dieta.

   Los eCB, además de mecanismos indirectos, pueden activar CB₁R localizados en el nervio vago e impactar directamente la neurotransmisión intestino-cerebro y la ingesta de alimentos.  Varios estudios demuestran que la expresión de CB₁R en el ganglio nodoso es desregulada en modelos de ratones con obesidad inducida por dieta.  Estos estudios sugieren que la expresión de CB₁R en las neuronas aferentes de nervio vago es contralada por el estatus de alimentación y su expresión relacionada con la comida es desregulada por la exposición crónica a dietas ricas en grasas. Por otra parte, los CB₁R controlan la sensibilidad mecánica de las neuronas aferentes gástricas del nervio vago, la cual puede ser desregulada en la obesidad inducida por dieta.

   El ayuno está asociado con niveles elevados de eCB en el epitelio del intestino delgado superior de roedores y estudios recientes sugieren que el nervio vago eferente es requerido para estos procesos. La rama eferente del nervio vago comunica la neurotransmisión parasimpática del cerebro a los órganos periféricos, incluyendo el intestino, a través de rutas de la activación de receptores colinérgicos muscarínicos subtipo M3 (m3 mAChR), y participa en una variedad  de funciones motoras y posiblemente la ingesta de alimentos. El bloqueo farmacológico de receptores colinérgicos muscarínicos periféricos inhibe la realimentación después del ayuno. Las investigaciones recientes sugieren que la neurotransmisión colinérgica por las fibras eferentes  del nervio vago controla la biosíntesis del eCB, 2-AG, en el epitelio del intestino delgado proximal durante el ayuno y participa en la realimentación después del ayuno. Un mecanismo que incluye la activación de fosfolipasa C (PLC) y la generación del precursor de diacilglicerol 2-AG, 1-estearoil 1,2- araquidonoil-sn-glicerol (SAG) que posteriormente es hidrolizado por diacilglicerol lipasa (DGL) para formar 2-AG, el cual activa CB₁R locales y promueve la realimentación después del ayuno en roedores. Estos resultados indican que la producción intestinal de 2-AG en ratas en ayuno puede ser rápidamente reducida con la realimentación de una manera que no depende del contenido de nutrientes.

   El principal neurotransmisor liberado por las fibras eferentes del nervio vago es la acetilcolina, la cual activa una variedad de subtipos de receptores colinérgicos en la periferia, incluyendo mAChR en el intestino. La activación de mAChR en el cerebro, incluyendo el subtipo m3,  aumenta la producción de eCB que, a su vez, participan en el control de la plasticidad sináptica vía CB₁R. Adicionalmente, el 2-AG en el cerebro es formado por un mecanismo que incluye la producción de SAG dependiente de PLC y la conversión de SAG en 2-AG por la DGL. Los m3 mAChR son receptores acoplados a proteína G_q responsables de la biosíntesis de 2-AG, incluyendo la activación de PLC y DGL. Los estudios sugieren que las fibras eferentes del nervio vago son reclutadas durante el ayuno y participan en la realimentación después del ayuno activando m3 mAChR en el intestino que, a su vez, manejan la producción de 2-AG y la activación de CB₁R locales. Además de las interacciones entre la neurotransmisión parasimpática eferente y el sistema eCB, los estudios también sugieren que la neurotransmisión simpática eferente es controlada por eCB, lo cual puede impactar la ingesta de alimentos a través de un mecanismo que requiere las aferencias del nervio vago.

   Los estudios pre-clínicos en ratones sugieren que el sistema eCB es un componente integral del eje intestino-cerebro que controla la ingesta de alimentos y es desregulado en la obesidad. Los estudios en humanos indican que los niveles de eCB están elevados en sangre durante el consumo de alimentos sabrosos y en la obesidad. Los antagonistas de CB₁R son usados para el tratamiento de la obesidad en humanos. En particular, el rimonabant, un antagonista/agonista inverso de CB₁R, muestra efectos anti-obesidad que incluyen reducciones en el peso corporal y los niveles circulantes de triglicéridos e incremento en los niveles de lipoproteína de alta densidad. Desafortunadamente, el rimonabant está asociado con efectos colaterales psiquiátricos como depresión y ansiedad. Estos efectos son resultado de su capacidad para acceder al cerebro y alterar las funciones cognitivas.

   En conclusión, las investigaciones proporcionan evidencia que el sistema eCB en el tracto gastrointestinal es un componente clave del eje intestino-cerebro que controla la ingesta de alimentos y es desregulado en la obesidad inducida por dieta. Los eCB tienen acciones indirectas y directas sobre la señal neural aferente del nervio vago, pero no está claro cómo la señal eCB intestino-cerebro interactúa con los circuitos recompensa del cerebro en el control de la ingesta de alimentos y la recompensa. Las investigaciones identifican (i) un mecanismo indirecto que controla la liberación de péptidos por el epitelio intestinal e interactúan con los correspondientes receptores en las neuronas aferentes del nervio vago, (ii) un mecanismo directo vía interacciones entre eCB y receptores canabinoides expresados en las neuronas aferentes del nervio vago.

Fuente: DiPatrizio NV (2021). Endocannabinoids and the gut-brain control of food intake and obesity.  Nutrients 13: 1214.