Glucagón y regulación de la lipólisis en el hígado

El glucagón incrementa la producción hepática de glucosa a través de la estimulación de la glucogenolisis y la gluconeogénesis. Los datos recientes demuestran que el glucagón también juega roles importantes en la regulación del catabolismo de aminoácidos y el producto sirve como sustrato para la gluconeogénesis. El glucagón también promueve la lipólisis y produce glicerol, el cual sirve como sustrato para la gluconeogénesis. Mientras la hipoaminoacidemia se observa a menudo en pacientes con el síndrome glucagonoma  con exceso de glucagón, la hipolipidemia no es registrada como un síntoma mayor en el síndrome. Aunque el glucagón experimentalmente ha demostrado estimular la lipólisis en adipocitos aislados, el nivel de expresión del receptor de glucagón es adipocitos es muy bajo en comparación con los hepatocitos. Adicionalmente, la concentración  de glucagón en la circulación periférica es mucho menor que en la circulación porta. Por tanto, ha sido motivo de controversia si el glucagón estimula directamente la lipólisis en el tejido adiposo. Por otra parte, los mecanismos detallados de cómo el glucagón estimula el catabolismo de aminoácidos y ácidos grasos aún no están completamente dilucidados.

   Un estudio reciente proporciona nuevos datos sobre el mecanismo, independiente de transcripción, de la lipólisis inducida por glucagón en el hígado. Los receptores de inositol trifosfato (INSP3R) son canales de Ca²⁺ que funcionan para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico en respuesta a una variedad de estímulos. El INSP3R tipo 1 (INSP3R1) es responsable de la señal mitocondrial de calcio en los hepatocitos y ha sido involucrado en la producción de glucosa en hepatocitos aislados. Para caracterizar el rol del INSP3R1 en la señal glucagón, los investigadores analizaron el efecto agudo de la administración de glucagón en ratones INSP3R1 knockout específicos del hígado (INSP3R1-LKO). Los ratones fueron sometidos a ayuno durante la noche y por tanto a una depleción de glucógeno. En estas condiciones, el incremento de la glucogenolisis por glucagón fue abolida. En los ratones INSP3R1-LKO, la infusión intravenosa de glucagón (5 ng/kg/min) incrementó los niveles de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y la actividad de la proteína quinasa A (PKA) en el hígado. Sin embargo, falló en fosforilar/activar a la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII) y  a la lipasa triglicéridos adiposa (ATGL, también conocida como Pnpla2, proteína que contiene un dominio fosfolipasa similar a patatin 2). Por el contrario, la lipasa sensible a hormona, la cual es activada por la PKA, fue fosforilada/activada por el glucagón en ratones INSP3R1-LKO.

   El INSP3R1 integra las señales  de  PKA y fosfolipasa C (PLC), las cuales son evocadas por el glucagón y liberan Ca²⁺ en citoplasma y mitocondrias de una manera independiente de cambios en la expresión de genes.  La unión del glucagón a su receptor en la superficie celular activa la adenilato ciclasa (AC)  y la PLC. La activación de la PKA por cAMP es suficiente para promover la glucogenolisis y activar a la lipasa sensible a hormona. La activación de la PKA y la PLC es requerida por el INSP3R1 para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico y para activar la  CaMKII. El INSP3R1 es requerido para promover la lipólisis, la oxidación de lípidos y la gluconeogénesis en el hígado a través de la activación de la ATGL. Una alteración del INSPR3R1 desacopla la activación de la PKA, la movilización de Ca²⁺ y la activación de la lipasa sensible a hormona, pero no a la ATGL. En los ratones INSP3R1-LKO, el glucagón falla en incrementar la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la producción de glucosa en el hígado. La ruta INSP3R1-ATGL parece jugar un rol central en la regulación del metabolismo hepático en respuesta al glucagón. En condiciones experimentales, la contribución de la lipólisis del tejido adiposo parece ser muy poca, pues con la infusión de glucagón los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados (NEFA) no cambian significativamente en los ratones INSP3R1-LKO y los ratones controles. 

   La prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) está aumentando en paralelo con la obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. La hiperinsulinemia, la cual es una consecuencia de la resistencia a la insulina, está fuertemente relacionada con estas condiciones. La hiperglucagonemia también se observa frecuentemente bajo estas condiciones. La causa de la hiperglucagonemia a menudo es atribuida a una alteración en la supresión de glucagón por las células α de los islotes pancreáticos en respuesta a una comida, hiperglucemia y/o aumento de la secreción de insulina. En otras palabras, la disfunción de las células α es considerada como una causa de hiperglucagonemia. Desde este punto de vista, la supresión de la secreción de glucagón ha sido considerada como una opción para el tratamiento de estos desórdenes metabólicos. Sin embargo, de acuerdo con el modelo de acción en el cual el glucagón acelera la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado, el glucagón podría jugar un rol beneficioso y mejorar la NAFLD. Por tanto, sobre la base del modelo actual, un incremento en la secreción de glucagón puede ser considerado como una respuesta fisiológicamente apropiada a la deposición de lípidos en los hepatocitos. Con este nuevo modelo, la supresión de glucagón, la cual posiblemente agrava la NAFLD, puede resultar inapropiada para tratar desórdenes metabólicos, aunque los niveles sanguíneos de glucosa disminuyan.

   En la diabetes tipo 2, las células β de los islotes pancreáticos secretan más insulina para compensar la resistencia a la insulina. En los pacientes con resistencia a la insulina, la intervención terapéutica está dirigida a atenuar la resistencia a la insulina, pero no a suprimir la secreción de insulina ni a bloquear la acción de la insulina. Si la “resistencia al glucagón” es la causa de la hiperglucagonemia en los desórdenes metabólicos, la intervención terapéutica debe estar dirigida a atenuar la resistencia al glucagón, pero nunca a suprimir la secreción de glucagón ni a bloquear la acción del glucagón. Como la respuesta al glucagón está parcialmente atenuada en los ratones INSP3R1-LKO, este modelo debe ser considerado como un modelo de resistencia al glucagón. Los ratones INSP3R1-LKO muestran una alta concentración plasmática de glucagón, la cual puede compensar la resistencia al glucagón.

   El ratón receptor de glucagón knockout, un modelo extremo de resistencia al glucagón, muestra altos niveles plasmáticos  de glucagón e hiperplasia de células α. Los ratones receptor de glucagón  específico del hígado knockout, así como también los ratones Gs subunidad α específica del hígado knockout, muestran un fenotipo similar. La resistencia hepática al glucagón es suficiente para inducir proliferación de células α e hiperglucagonemia. Entre los modelos animales que muestran hiperglucagonemia, el ratón glutaminasa 2 knockout (Gls2^-/-) es de particular interés porque una alteración en el catabolismo de aminoácidos o la glutaminolisis  en el hígado son suficientes para  estimular crónicamente la secreción de glucagón. El glucagón disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos en ratones sanos, pero no en ratones INSP3R1-LKO. La concentración plasmática de glucagón  también es significativamente elevada en ratones con deficiencia de la ATGL hepática, en los cuales la lipólisis hepática, pero no la movilización de Ca²⁺, en respuesta al glucagón está alterada. La alteración en la lipólisis per se puede ser suficiente para incrementar la secreción de glucagón.

   En conclusión, el glucagón estimula la glucogenolisis, la gluconeogénesis, la lipólisis y el catabolismo de aminoácidos. La lipólisis y el catabolismo de aminoácidos aportan sustratos para la gluconeogénesis. La unión del glucagón a su receptor en el hepatocito activa a la AC y a la PLC, requeridas por el INSP3R1para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico y activar a la CaMKII, la cual es requerida para promover la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis a través de  la activación de ATGL. La supresión de glucagón puede ser beneficiosa en términos del control de la glucosa sanguínea. Sin embargo, la supresión de la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos en el hígado, puede agravar desórdenes metabólicos, incluyendo NAFLD y resistencia al glucagón. La hiperaminoacidemia también puede ser desarrollada por la supresión de glucagón. Incrementos en la grasa y enzimas hepáticas han sido reportados en estudios con antagonistas del glucagón.

Fuente: Hayashi Y (2021). Glucagon regulates lipolysis and fatty acid oxidation through inositol triphosphate receptor 1 in the liver. Journal of Diabetes Investigation 12:32-34.