Retinoides y tejido adiposo marrón

El tejido adiposo marrón (TAM) es un órgano especializado en producir calor  para mantener la temperatura corporal. Los adipocitos marrones, en contraste con los adipocitos blancos, son ricos en mitocondrias y están caracterizados por un gran número de pequeñas gotas de lípidos multiloculares en comparación con las gotas de lípido uniloculares en los adipocitos blancos. Las mitocondrias de los adipocitos marrones expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1) en su membrana interna la cual, cuando es activada, desacopla al protón generado por el metabolismo oxidativo mitocondrial a partir de la síntesis de ATP y por tanto disipa la energía química como calor. La promoción de la termogénesis por la grasa marrón contrarresta la obesidad y complicaciones relacionadas en numerosos modelos animales. Los depósitos de TAM están localizados en las regiones interescapular, axilar, cervical, femoral y perirrenal. Sin embargo, adipocitos similares a los adipocitos marrones, conocidos como adipocitos beige, también se encuentran en los depósitos de  tejido adiposo blanco (TAB), predominantemente en la grasa subcutánea y, en menor extensión, en la grasa visceral. La estimulación de la termogénesis en el TAM clásicamente ocurre a través de la señal noradrenérgica hipotalámica vía  ruta β3-adrenérgica en respuesta al frío. Esto resulta en la activación de la proteína quinasa A (PKA) la cual promueve la lipólisis intracelular y actúa a través de la ruta  p38AMPK así como también la ruta CREB, lo cual incrementa la expresión de genes esenciales para el mantenimiento de la función termogénica como UCP1, DIO2 y PGC1α. La emergencia de adipocitos beige en el TAB, conocida como “marronización”,  puede ocurrir en respuesta a varios estímulos incluyendo factores genéticos, hormonas y exposición crónica al frío. Las células beige pueden poseer características  de adipocitos blancos y adipocitos marrones. Cuando son activadas, las células grasas beige expresan cantidades significativas de UCP1 y contribuyen a la termogénesis y al gasto de energía. Es materia de debate si estos adipocitos beige son formados a partir de adipocitos blancos maduros en respuesta  al estímulo termogénico o sí un pool distinto de células precursoras da origen a los adipocitos beige. Los estudios en ratones proporcionan evidencia para ambas teorías.

   Mientras, los efectos metabólicos saludables de la grasa marrón han sido inequívocamente demostrados en roedores, el impacto de la fisiología del TAM sobre el metabolismo energético humano y su relevancia para la enfermedad metabólica es menos entendido. Actualmente, el principal método para la detección   y cuantificación de TAM en humanos es la tomografía por emisión de positrones computarizada usando ¹⁸F-fluorodeoxiglucosa (¹⁸F-FDG PEC/CT). El estímulo fisiológico más potente para la activación del TAM es la exposición al frío que resulta en una significativa captación de ¹⁸F-FDG en los depósitos de TAM termogénicamente activos y se correlaciona con el incremento en el gasto energético. La relación inversa entre TAM activo y el grado de obesidad y la edad también apoya un potencial rol protector del TAM en los desórdenes metabólicos en humanos. La actividad del TAM inducida por el frío se encuentra principalmente en los depósitos de grasa marrón cervicales, supraclaviculares,  para-aórticos y renales de los humanos adultos. Sin embargo, el TAM en humanos no es un órgano  fácilmente definible pues comprende una mezcla de adipocitos blancos y marrones. La emergencia de adipocitos uniloculares en los depósitos de grasa marrón, denominado “blanqueamiento” de TAM, ha sido demostrada en modelos animales de envejecimiento y obesidad y puede ser inducida experimental por alta temperatura ambiental y señal β-adrenérgica defectuosa, resultando en muerte de adipocitos marrones e inflamación. Por el contrario, los estudios clínicos han encontrado que la exposición al frío repetida durante dos a seis semanas incrementa la cantidad de TAM activo evidenciada por ¹⁸F-FDC-PET/CT en individuos delgados y con sobrepeso así como pacientes con diabetes. Los cambios observados en la masa de TAM fueron acompañados por reducciones  en el peso corporal y mejoría de la sensibilidad a la insulina. Estos hallazgos no solo sugieren que el TAM termogénicamente activo puede ser reclutado en humanos, también enfatiza el potencial para terapias que ayuden a reestablecer cantidades relevantes en estados de depleción de TAM como la obesidad.

   Además de sus funciones en la diferenciación celular, el desarrollo embrionario, la reproducción, la función retiniana y la inmunidad, la vitamina A y sus metabolitos, los retinoides, han sido reconocidos como reguladores importantes del metabolismo energético. La vitamina A se obtiene de la dieta por ingesta de retinol preformado o provitamina A (carotenoides), los cuales pueden ser convertidos en retinol por la beta-caroteno monooxigenasa. Después de la absorción intestinal de vitamina A, la mayor parte (~90%) es almacenada en el hígado, mientras una pequeña parte (~10%) es almacenada en los adipocitos. En el hígado, la vitamina A es almacenada principalmente en la forma de retinil esteres en las gotas de lípidos citoplasmáticas de las células estrelladas  (80-90%) y los hepatocitos (10-20). La movilización ocurre por hidrólisis y unión a la proteína ligadora de retinol (RBP) que transporta el retinol a los tejidos blanco. En los adipocitos, el retinol unido a RBP es tomado en la superficie celular por el  receptor STRA6. Una vez en el interior del adipocito, el retinol es re-esterificado o convertido a ácido retinoico por dos reacciones oxidativas. En la primera etapa, el retinol es oxidado  por las enzimas alcohol- y retinol deshidrogenasas (ADH/RD) y retinol deshidrogenasa (RDH) a retinaldehído (Rald), el cual en la próxima etapa es convertido   en ácido retinoico  por la enzima aldehído deshidrogenasa (Aldh). En el citoplasma, el ácido retinoico está unido a proteínas ligadoras de ácido retinoico (CRABP). El retinaldehído y el ácido retinoico todo trans pueden activar al receptor nuclear de ácido retinoico (RAR) mientras el 9-cis-ácido retinoico activa al RAR y al receptor retinoide X (RXR). El RXR  también forma heterodímeros con  el receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PPARγ). RAR y RXR se une como homo o heterodímeros a los elementos de respuesta de ácido retinoico (RARE) genómicos, los cuales se pueden encontrar en la región promotora del gen UCP1 y por tanto, regulan la expresión de gen termogénico.

   Los retinoides están involucrados en numerosos procesos metabólicos incluyendo metabolismo de glucosa y lípidos, diferenciación de adipocitos y programación termogénica de células grasas. Las acciones de los retinoides sobre rutas  metabólicas dependen principalmente de la regulación de la expresión de genes a través de los receptores nucleares RAR y RXR, los cuales también pueden formar heterodímeros RAR/RXR. Adicionalmente, el RXR trabaja en conjunto con el PPARγ, otro receptor nuclear que controla rutas energéticas y particularmente la función de los adipocitos. En modelos de adipocitos blancos, los efectos del ácido retinoico pueden variar dependiendo del estadio de la adipogénesis y la expresión de los factores de transcripción RAR, RXR y PPARγ. Temprano en la adipogénesis, el ácido retinoico inhibe mientras después de 48 de diferenciación promueve la formación de células grasas. El mediador silencioso de receptores de retinoides y hormonas tiroideas (SMRT) sirve como correpresor de receptores nucleares y regula la diferenciación de  adipocitos, la acumulación de tejido adiposo y la sensibilidad a la insulina. Los ratones SMRT KO tienen mayor peso corporal y un incremento en la disponibilidad de glucosa mediada por insulina, posiblemente debido a una combinación de mecanismos que involucran un incremento en el número de adipocitos subcutáneos y una disminución de la expresión de leptina, resultando en una mayor ingesta calórica. La evidencia reciente sugiere que los retinoides también pueden actuar a través de mecanismos no genómicos como la retinoilación de proteínas, una modificación post-traducción que media la diferenciación celular, el crecimiento celular y posiblemente la esteroidogénesis. En años recientes, los retinoides han sido relacionados con el control transcripcional de un programa de grasa marrón. En 1995, se reportó que el ácido retinoico induce la expresión de Ucp1 en adipocitos marrones de ratón independientemente del estatus de  diferenciación. En la rata, los elementos de respuesta de ácido  retinoico se encuentran en la región superior del gen Ucp1 y el RARα es un mediador de la respuesta de la UCP1 al ácido retinoico. Sin embargo, varios estudios demuestran que el ligando de RXR 9-cis-ácido retinoico también promueve la expresión de Ucp1 en adipocitos marrones en una extensión similar a la noradrenalina, lo cual sugiere que el RXR también puede estar involucrado en la inducción de un programa transcripcional del TAM. Los receptores RARα, RARβ y RXRα son los mayores subtipos de receptor de retinoide que median la respuesta transcripcional de Ucp1 a los retinoides. El PPARγ es otro receptor nuclear regulado por el ácido retinoico todo trans con potencial para regular la actividad de TAM.

   El ácido retinoico también puede alterar la capacidad termogénica de los adipocitos marrones por efectos no genómicos a través de la inducción de la ruta p38/MAPK. En vivo, la administración de ácido  retinoico todo trans y 9-cis-ácido retinoico en ratones incrementa marcadamente la expresión de Ucp1 en depósitos de grasa marrón. El 9-cis-ácido retinoico también previene el blanqueamiento de TAM a través de la des-aclimatación al frío. En concordancia con lo anterior,  la suplementación de vitamina A en la dieta en la forma de retinil acetato por 8 semanas aumenta significativamente la expresión de Ucp1 en TAM de ratas mientras disminuye la producción de leptina por el TAB.  La adiposidad corporal se reduce modestamente en estas ratas mientras los animales alimentados con una dieta deficiente en retinol tienen los efectos opuestos. Además de promover la actividad termogénica en los adipocitos marrones, los retinoides también inducen la emergencia de adipocitos termogénicos similares a los marrones en los depósitos de TAB. Más recientemente, un estudio ha demostrado que el tratamiento con ácido retinoico en ratones induce la marronización de TAB incrementando la vascularización  y promoviendo la adipogenésis beige de progenitores adiposos.

   Además del ácido  retinoico, el precursor Rald ha sido identificado como molécula de señalización en el tejido adiposo. El Rald es esencial en los procesos moleculares de la visión. Sin embargo, la función biológica fuera de la visión es poco conocida. El Rald está presente en el TAB de roedores y su estimulación inhibe la diferenciación de adipocitos blancos pero aumenta marcadamente la expresión de genes termogénicos en stem cells mesenquimales diferenciadas y adipocitos blancos humanos. El tratamiento con Rald de adipocitos de ratón resulta en el reclutamiento del co-activador transcripcional Pgc1 al RAR presente en el promotor de Ucp1. Estos efectos transcripcionales del Rald sobre la termogénesis son RAR-dependientes. Los ratones con deficiencia de Aldh1a1, la enzima que convierte Rald en ácido retinoico, tienen  niveles elevados de Rald y son protegidos de la obesidad inducida por dieta debido al incremento en la disipación de energía. La deficiencia de Aldh1a1 promueve un programa termogénico en la grasa subcutánea y visceral que hace resistentes al frío a los ratones aldh1a1^-/- . Este fenotipo termogénico es revertido cuando los ratones con deficiencia de Aldh1a1 son tratados con un antagonista de RAR. La Aldh1a1 es abundantemente expresada en tejido adiposo visceral humano e incrementa con la obesidad. Por el contrario, la ablación de la deshidrogena de retinol 1 (Rdh1) tiene efectos opuestos. La deficiencia de Rdh1 suprime la adiposidad promoviendo la adaptación del TAM al ayuno y la realimentación. La actividad del TAM es suprimida durante el ayuno para preservar energía pero también contribuye a la termogénesis inducida por dieta después de la ingesta de alimento.  Los ratones que carecen de Rdh1 tienen baja temperatura corporal y baja expresión de Ucp1 en el TAM. La deficiencia de Rdh1 resulta en disminución de los niveles  de ácido retinoico todo trans en el TAM después de la realimentación, lo cual altera la lipólisis que es crucial para la adecuada función del TAM.

   Las rutas retinoides también pueden ser reguladas por la exposición al frío y la estimulación adrenérgica. La proteína transportadora de retinol RBP es inducida por noradrenalina, cAMP y activadores de PPARγ  y PPARα en adipocitos marrones. Este efecto requiere la acción del coactivador PPARγ-1α y está ausente en los adipocitos con deficiencia de PPARα sugiriendo que la señal PPARα es requerida para la inducción adrenérgica de la RBP en los adipocitos marrones.

   En conclusión, los retinoides son derivados de la vitamina A regulados por una red de enzimas convertidoras. El ácido retinoico es un potente regulador transcripcional de la expresión de genes termogénicos como la UCP1 en el tejido adiposo marrón in vitro e in vivo. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el ácido retinoico  no es el único metabolito de la vitamina A regulador de procesos termogénicos en los adipocitos, también los precursores retinol y retinaldehído pueden tener funciones biológicas independientes en la termogénesis del tejido adiposo marrón. Aunque la mayoría de reportes derivan de experimentos animales, algunos estudios in vitro primariamente en adipocitos humanos sugieren que los retinoides también pueden modular rutas termogénicas en tejido adiposo humano.

Fuente: Herz CT, Kiefer FW (2020). The transcriptional role of vitamin A and the retinoid axis in brown fat function. Frontiers in Endocrinology 11:608.