Procalcitonina y sepsis

La sepsis, la causa de muerte líder globalmente, tiene una incidencia estimada de 18 millones de casos por año en el mundo y una tasa de mortalidad de 30% aproximadamente. La creciente incidencia de sepsis y el aumento en el costo del tratamiento hacen del diagnóstico seguro y el tratamiento agresivo, una prioridad para los sistemas de salud. Las más importantes intervenciones para mejorar la supervivencia en los pacientes con sepsis son la administración apropiada y oportuna de antibióticos y la atención en las horas iniciales después del desarrollo de la sepsis. El diagnóstico temprano es fundamental para el pronto  inicio  del tratamiento. Clásicamente, la sepsis ha sido definida como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) causado por infección microbiana documentada o sospechada; sin embargo, la identificación del organismo causante de la infección no siempre es preciso. Por tanto, la diferenciación de sepsis de SIRS no infeccioso puede ser muy difícil. El tiempo de administración de antibióticos después de la identificación de la sepsis es reconocido como un indicador clave de rendimiento en el manejo de la sepsis. Sin embargo, el uso inapropiado e innecesario de antibióticos puede ser perjudicial y es una de las principales causas que subyacen al incremento de la tasa de resistencia a los antibióticos.

   Los métodos de cultivo con microbios aislados siguen siendo el procedimiento estándar para el diagnóstico de infección a pesar de su baja sensibilidad. Los cultivos de sangre son negativos en más de 2/3 de los casos y los cultivos en general son negativos en más de 1/3 de los casos de sepsis. Adicionalmente, los cultivos microbianos tienen un retardo inherente para la disponibilidad de resultados que potencialmente dificulta la implementación de intervenciones oportunas y efectivas. En comparación con las técnicas de aislamiento microbiano, el uso de los biomarcadores tiende a incrementar en las etapas tempranas de la sepsis, pues pueden ser examinados instantáneamente con un rápido resultado y mostrar niveles aumentados de expresión en la sepsis que permiten diferenciarla del SIRT no infeccioso. Estas características potencialmente podrían permitir un diagnóstico seguro y oportuno para un tratamiento adecuado de la sepsis. En las últimas décadas, las investigaciones se han orientado en la búsqueda  del “biomarcador ideal” en sepsis. Este biomarcador debe poseer una alta precisión diagnóstica (alta sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo). En febrero de 2017, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de procalcitonina para guiar el tratamiento en infecciones del tracto respiratorio inferior y sepsis. La procalcitonina, cuando es usada en combinación con información clínica adicional, ha demostrado ser una prometedora herramienta en el diagnóstico y manejo de pacientes con sepsis.

   El precursor intracelular de calcitonina, conocido como procalcitonina (PCT), fue descubierto en 1975 durante el estudio de la biosíntesis de calcitonina en las glándulas del último braquial de pollo. En 1981, una molécula similar fue descubierta en carcinoma medular de tiroides de humanos, lo cual permitió la descripción de la estructura exacta de la PCT, un péptido codificado por el gen CALC-1 del cromosoma 11. El nivel de  PCT en individuos sanos es mucho más bajo que la detección umbral e inicialmente se encontró que aumenta en pacientes con carcinoma medular de tiroides o carcinoma pulmonar de células pequeñas. Los niveles elevados de PCT en pacientes con infecciones bacterianas fueron reportados por primera vez en 1983. Desde entonces, la PCT ha sido un importante biomarcador  en el contexto de la sepsis cuyo uso ha ido en aumento.

   En individuos sanos, la PCT es producida en las células C de la glándula tiroides a partir de la pre-procalcitonina por una endopeptidasa en el retículo endoplásmico. Posteriormente, la PCT es degradada para formar N-terminal procalcitonina, C-terminal (catacalcina) y calcitonina activa. Como toda la PCT formada en las células C es degradada en los productos antes mencionados y  nada de PCT entra en la circulación, el nivel plasmático de PCT en sujetos sanos está por debajo del nivel detectable. Más aún, ninguna enzima plasmática es capaz de degradar la PCT una vez que entra en la circulación; por lo que se mantiene sin cambios con una vida media de 25-30 horas. Durante la inflamación y la sepsis, la producción de PCT sigue una ruta completamente diferente cuyos detalles no son completamente entendidos. Varios estudios han demostrado la producción de PCT en respuesta a liposacáridos (LPS) bacterianos u otras endotoxinas y marcadores inflamatorios como IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-2, etc. La presencia de PCT en el plasma de pacientes tiroidectomizados durante una infección bacteriana apoya la noción que un órgano distinto a la tiroides es la fuente de PCT en la sepsis bacteriana. Algunos estudios sugieren la expresión del gen CALC-1 en múltiples tejidos en respuesta a la sepsis, mientras otros sugieren que órganos específicos como hipófisis, células neuroendocrinas en los pulmones, intestino, área esplácnica, hígado o hipotálamo son la fuente de PCT en la sepsis.

   El uso de la  PCT en el manejo de la sepsis tiende a aumentar. Los pacientes con niveles plasmáticos altos de PCT o aquellos cuyos niveles plasmáticos se mantienen altos por largo tiempo a pesar del tratamiento tienden a tener un mal pronóstico en comparación con los pacientes con niveles bajos de PCT o pacientes cuyo nivel de PCT disminuye  después del inicio del tratamiento con antibióticos. Mientras el uso de la PCT como herramienta diagnóstica para la sepsis o para decidir el inicio del tratamiento con antibióticos ha sido controversial, la evidencia que apoya el uso de PCT en la discontinuación de antibióticos es fuerte. La PCT es un biomarcador para el diagnóstico temprano de sepsis en pacientes críticamente enfermos. Varios estudios apoyan el uso de PCT para el diagnóstico de sepsis mientras otros recomiendan su uso para descartar sepsis. La PCT tiene un buen valor predictivo negativo para la infección bacteriana, especialmente bacteremia,  aunque la evidencia actual no sugiere un umbral confiable para descartar la bacteremia. La PCT es detectable en el suero pocas horas después de su inducción, alcanza un pico a las 24 horas, y si el tratamiento es adecuado, los niveles comienzan a disminuir aproximadamente 50% por día. Si el tratamiento no es adecuado, la PCT se mantiene elevada o aumenta posteriormente. El incremento inicial en los niveles de PCT es más prominente en las infecciones bacterianas que en las infecciones virales o en SIRS no infeccioso.

   Un meta-análisis de 25 estudios con 2966 pacientes concluye que la PCT puede ser usada como una prueba diagnóstica rápida y temprana de sepsis en adultos críticamente enfermos no inmunocomprometidos. Sin embargo, el rol de la PCT en la detección de sepsis en pacientes inmunocomprometidos es controversial y los estudios muestran resultados conflictivos. Por otra parte, la PCT ha demostrado una precisión  aceptable para el diagnóstico de infecciones bacterianas en pacientes sépticos con cirrosis hepática en comparación con pacientes con función hepática normal. Si bien la PCT no es un marcador perfecto para el diagnóstico de sepsis, es una de las pruebas disponibles más prometedoras. Sin embargo, a pesar de la creciente evidencia que apoya la utilidad de la PCT, su uso como herramienta diagnóstica en la sepsis sigue siendo cuestionable debido a su sensibilidad relativamente baja.

   Varios estudios han demostrado que la administración de antibióticos basada en un algoritmo PCT disminuye la tasa de exposición a antibióticos y los efectos adversos asociados con antibióticos sin diferencias significativas en los resultados clínicos. Sin embargo, estos estudios no diferencian la ventaja de incorporar la PCT en la decisión para iniciar antibióticos versus discontinuación de antibióticos. Un meta-análisis que evalúa el rol de la PCT en la iniciación de antibióticos demuestra un beneficio en la disminución de exposición a antibióticos comparado con el cuidado estándar sin ningún beneficio en la morbilidad y mortalidad asociado. Otros estudios sugieren que la PCT es más útil para guiar la decisión con respecto a la discontinuación de antibióticos que para decidir sobre su iniciación. Las guías de la  Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la American Thoracic Society (ATS) para el tratamiento de la neumonía adquirida en comunidad, la neumonía asociada con ventilador y la neumonía adquirida en hospital se manifiestan en contra del uso de PCT en la decisión para iniciar antibióticos. De acuerdo con la información disponible actualmente, el uso de PCT en la decisión para iniciar antibióticos no es recomendable.

   En algunos estudios el uso de PCT para guiar la discontinuación de antibióticos no muestra un beneficio en la mortalidad con niveles bajos (1 ng/dl). Este nivel potencialmente puede provocar la administración innecesaria de antibióticos. Sin embargo,  otros estudios demuestran una reducción significativa en la mortalidad con el uso de PCT en pacientes crónicamente enfermos. Por ejemplo, un estudio con  6708 participantes demuestra que una estrategia basada en el uso de PCT en el tratamiento de infecciones respiratorias resulta en un menor riesgo de mortalidad, menor consumo de antibióticos y menor riesgo de efectos colaterales relacionados con antibióticos. Sin embargo, otros estudios han fracasado en demostrar una reducción en riesgo de diarrea relacionada con Clostridium difficile y la emergencia de resistencia a los antibióticos. Sobre la base de los datos disponibles varios autores sugieren que la PCT puede ser incorporada en el manejo de la sepsis y usada en la decisión de discontinuar los antibióticos en pacientes apropiados.

   Los datos para una comparación directa entre la PCT y otros marcadores de sepsis son limitados. Mientras la PCT tiene mayor seguridad diagnóstica que la presepsina, ésta puede indicar los cambios en el curso clínico (mejoría o empeoramiento de la sepsis) mucho más rápidamente. La sensibilidad de la presepssina es 0,88, mientras la de la PCT es 0,75. Por otra parte, la especificidad de la presepsina es de 0,58 mientras la de la PCT es 0,75. La proteína C reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda y un marcador sensible para la inflamación y el daño tisular. La lenta variación de los niveles de PCR constituye una limitación en comparación con la PCT. Por tanto, un valor normal de PCR podría introducir un retardo inaceptable en el inicio del tratamiento apropiado con antibióticos. En comparación con la PCR, la PCT tiene un mejor valor predictivo para la admisión de pacientes en unidades de cuidados especiales y la duración del uso intravenoso de antibióticos. Adicionalmente, la PCT tiene mayor sensibilidad y especificidad, particularmente en enfermedades autoinmunes y malignas con relación al uso de corticoesteroides y agentes inmunosupresores.

   A pesar de ser el biomarcador más aceptado en sepsis, la PCT está lejos de ser un biomarcador ideal. La PCT tiene muchas limitaciones que deben ser tomadas en cuenta cuando se incorpora la PCT en el manejo de un paciente potencialmente séptico. Niveles falsamente bajos de PCT han sido reportados en  infecciones localizadas como celulitis, apendicitis, absceso y empiema. La interpretación de los niveles de PCT puede presentar dificultades en pacientes con trauma severo, quemaduras extensas, insuficiencia multi-órganos,  tumores de los islotes pancreáticos y carcinoma medular de tiroides. Es también importante saber que el daño celular de cualquier clase sin infección, puede resultar en elevación de PCT. Los niveles elevados de bilirrubina y triglicéridos (>1000 mg/dl) también interfieren con la medición de PCT. Por otra parte, los niveles plasmáticos de PCT aumentan en pacientes con función renal dañada. Considerando la alta incidencia de insuficiencia renal  en pacientes admitidos en hospitales y unidades de cuidado crítico, la utilidad de la PCT puede ser limitada.

   En conclusión, la PCT es un prometedor biomarcador para la detección temprana de sepsis bacteriana con un buen valor predictivo negativo para bacteremia. La evidencia acumulada apoya el uso de la PCT para la discontinuación de antibióticos, mientras los datos para el inicio del tratamiento con antibióticos no son consistentes. La mayor parte de los estudios demuestra que el uso de PCT resulta en una menor exposición a antibióticos y un menor riesgo de efectos colaterales relacionados con antibióticos sin comprometer los resultados clínicos. No obstante, la PCT debe ser usada siempre en conjunción con los hallazgos clínicos.

Fuente: Paudel R et al (2020).  Procalcitonin: a promising tool or just another overhyped test? International Journal of Medical Sciences 17: 332-337.