Hormonas tiroideas y stem cells neurales

El desarrollo del sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados es un proceso complejo que comienza tempranamente en la embriogénesis y continúa en la vida postnatal. Este proceso involucra muchos eventos celulares coordinados incluyendo proliferación celular,  decisión sobre el destino de la célula, supervivencia celular y muerte celular; así como también migración,  diferenciación y  maduración de neuronas  y células gliales. Ambos tipos de células derivan de “stem cells neurales (SCN) en el neuro-epitelio pseudoestratificado a lo largo del eje rostral-caudal del primordio del SNC. Las SCN primero se dividen simétricamente para agrandar el pool de SCN mientras se transforman en glias radiales (GR), dando origen a la zona ventricular. En seguida, comienzan a dividirse asimétricamente, generando neuroblastos post-mitóticos. Solamente después de haber generado la mayor parte de neuronas, las GR se vuelven gliogénicas, estableciendo las poblaciones de astrocitos y oligodendrocitos. El proceso completo produce un número de células que en última instancia determina el tamaño del cerebro. El cerebro adulto retiene su potencial neuro- y gliogénico, aunque existen considerables diferencias entre los vertebrados. En particular, los mamíferos solo retienen unas pocas regiones telencefálicas que apoyan la generación de novo de células neurales. Esta limitación está relacionada directamente con baja capacidad de auto-reparación en el cerebro de mamíferos. En el cerebro adulto de mamíferos, las SCN se encuentran predominantemente en la zona subventricular (ZSV) y la zona subgranular (ZSG) del hipocampo y generalmente están en un estado de quiescencia.

   Uno de los factores que regulan la conducta de las SCN a través de la vida de los vertebrados son las hormonas tiroideas (HT). Un adecuado aporte de HT es crucial para el desarrollo y la función del cerebro a través de la vida en todos  los vertebrados, incluyendo humanos. Este rol vital está bien demostrado en casos humanos de hipotiroidismo severo durante fases críticas del neurodesarrollo, lo cual resulta en estructura y función aberrantes de regiones cerebrales como cerebelo, hipocampo y neocorteza. El hipotiroidismo materno en roedores y humanos durante las etapas previas a la activación de la glándula tiroides y la maduración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) puede dañar irreversiblemente el cerebro, provocando déficit psicomotor y cognitivo en la progenie. Por ejemplo, los datos epidemiológicos demuestran que el hipotiroidismo materno durante el primer trimestre del embarazo altera la relación sustancia blanca/gris y está asociado con bajo IQ y disminución del rendimiento verbal y motor durante la infancia. Más aún, hallazgos experimentales recientes demuestran que la HT es un regulador crucial de la determinación del destino de SCN en los dos nichos neurogénicos principales en mamíferos.

   La acción específica de célula de las HT es controlada por un complejo conjunto de proteínas (transportadores de HT (THT), desyodasas (DIO), receptores) que hacen posible la coordinación de desarrollo, crecimiento, mantenimiento y reparación  tisulares en vertebrados, desde teleósteos hasta mamíferos. La triyodotironina (T₃), la principal forma biológicamente activa de las HT, se une a receptores de HT (TR) para regular positiva o negativamente la expresión de genes específicos. La captación celular y la salida de HT ocurre vía THT transmembrana. El transportador monocarboxilato 8 (MCT8) es un THT altamente específico en el SNC, mientras MCT10 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1C1 (OATP1C1) transporta HT con otros sustratos. En el interior de la célula, las DIO (in)activan HT. La DIO2 convierte  tetrayodotironina (T₄) en T₃ mientras la DIO3 inactiva T₄ en T₃ reversa (rT3) y T₃ en diyodotironina (T₂), ambas DIO son altamente expresadas en el cerebro. La DIO1 cataliza todas las reacciones pero con menor afinidad por las HT y ninguna actividad DIO1 ha sido reportada en cerebro de vertebrados.

   Las HT son moduladores del metabolismo celular, afectan rutas genómicas y no genómicas y regulan la actividad mitocondrial. La determinación y diferenciación de SCN también implica cambios metabólicos. Las células proliferantes usan principalmente la glucólisis asociada con una baja actividad mitocondrial para generar energía, mientras las células diferenciadas usan primariamente la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Más aún, el destino de las SCN está asociado con cambios específicos en el estatus metabólico y la morfología mitocondrial. La evidencia acumulada demuestra que una compleja interacción entre señal HT y metabolismo celular está involucrada en la diferenciación celular.

   En los mamíferos, las HT maternas son transferidas al embrión a través de la placenta y están implicadas en el neurodesarrollo desde las etapas tempranas. Por ejemplo, la expresión  de mARN de Dio2 y Mct8 en la ZV de la neocorteza de embrión de rata sugiere que las HT actúan sobre los progenitores neurales  antes de la activación de la glándula tiroides. Más aún, el hipotiroidismo materno durante la neocorticogénesis retarda las divisiones mitóticas y acorta el ciclo celular, reduciendo el pool de progenitores. Los efectos adversos de la deficiencia de HT materna sobre el pool de progenitores resultan en hipoplasia celular en el telencéfalo, lo cual al menos parcialmente contribuye a las alteraciones en el aprendizaje y la memoria que se observan en ratas cuando alcanzan la adultez. El exceso de T3 también reduce el tamaño del pool de progenitores. Aunque esto puede parecer contradictorio, refleja la idea actual que inclinar el balance de HT hacia cualquier extremo fuera del rango normal de HT afecta negativamente el desarrollo temprano del cerebro. Es plausible que las HT actúen como una señal neurogénica en un área del cerebro, mientras actúan como señal gliogénica en otro sitio o en otro momento. Además de su efecto estimulador sobre la proliferación celular, la T3 también induce un cambio en la diferenciación neuronal durante el desarrollo cerebral y más tarde estimula la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos (CPO) en oligodendrocitos maduros, indicando que los programas genéricos específicos son iniciados de una manera precisa de tiempo durante el desarrollo. En efecto, las HT influyen en la transcripción de numerosos genes para guiar estos procesos complejos de una manera coordinada.

   Otra pregunta interesante es si la deficiencia de HT durante la embriogénesis tiene efectos a largo plazo sobre la biología de los pooles de SCN adultas, notablemente por mecanismos como la modulación epigenética que altera la respuesta de genes en el curso del tiempo. De acuerdo con el paradigma DOHaD (“Developmental Origins of Health and Disease”) muchas enfermedades no comunicables se originan en el desarrollo temprano. Los defectos pueden ser menos evidentes en las etapas tempranas del desarrollo, pero podrían hacer que el cerebro se vuelva más susceptible a procesos patológicos más tarde en la vida, y podrían, por ejemplo, afectar la potencia de las SCN adultas para responder al daño cerebral causado por lesiones agudas o enfermedades neurodegenerativas. En ratas, el hipotiroidismo inducido por propiltiouracilo (PTU) durante la gestación y el desarrollo perinatal reduce la proliferación y la supervivencia celular en el hipocampo adulto, un nicho neurogénico bien establecido, provocando cerebros más pequeños. La exposición prenatal a PTU también provoca la ocurrencia de heterotopias, lo cual resulta en función cerebral anormal más tarde en la vida. Estos datos indican que las SCN embrionarias son sensibles a la alteración de la señal HT con potenciales efectos en el cerebro adulto, aun si el período de perturbación de HT es transitorio. Sin embargo, poco se sabe con relación al rol de las HT en SCN embrionarias en humanos. Algunos estudios sugieren que la T₄ podría actuar sobre la integrina αVβ₃, estimulando la proliferación de progenitores con la consiguiente expansión exponencial del pool de células progenitoras. Por otra parte, los estudios recientes basados en imágenes con resonancia magnética en humanos han revelado alteraciones estructurales e hipomielinización como características claves siguiendo al hipotiroidismo materno,  indicando problemas con la generación de CPN y CPO y/o la diferenciación de estos progenitores en neuronas maduras y oligodendrocitos.

   En el cerebro adulto de roedores, las SCN están localizadas casi exclusivamente en dos regiones cerebrales: la ZSV, en los límites de los ventrículos laterales, y la ZSG del girus dentado del hipocampo. Los dos nichos de SCN sostienen diferencialmente la neurogénesis y la oligodendrogénesis a lo largo de la vida. Las SCN derivadas de la ZSG producen exclusivamente nuevas neuronas que posteriormente migran a la capa de células granulosas del girus dentado donde dan origen a células granulosas glutamatérgicas. En condiciones homeostáticas, las SCN adultas derivadas de la ZSV generan principalmente neuroblastos a través de progenitores altamente   proliferativos. Los neuroblastos maduros migran hacia el bulbo olfatorio (BO) donde se diferencian en varios tipos de interneuronas. Unas pocas SCN son capaces de  generar células gliales (astrocitos y oligodendrocitos). Las CPO derivadas de la ZSV migran hacia el cuerpo calloso, el cuerpo estriado y la corteza cerebral donde se diferencian en oligodendrocitos mielinizados maduros. Se desconoce si todas las SCN en diferentes microdominio de la ZSV son capaces de generar neuronas y glias o si existen distintas SCN neurogénicas y gliogénicas. La evidencia reciente demuestra que las funciones de las SCN adultas son heterogéneas y dependen de su identidad regional adquirida durante el desarrollo. En la ZSV adulta está bien establecido que las SCN residen en microdominios regionalmente distintos, determinando el tipo de neuronas generado en el BO. Las SCN que retienen las características GR son generadas durante el desarrollo embrionario temprano y permanecen  en un estado quiescente hasta que son activadas en el adulto. Entonces, el nicho neurogénico adulto está constituido por un mosaico de SCN regionalmente localizado en distintos microdominios que reflejan sus identidades en el desarrollo.

   En la ZSV de roedores, el hipotiroidismo de inicio  en la adultez disminuye las SCN y la proliferación de progenitores bloqueando la progresión del ciclo celular. En la ZSG de roedores, las consecuencias del hipotiroidismo sobre la proliferación y la supervivencia son más oscuras. En algunos estudios, el hipotiroidismo en ratas adultas disminuye la supervivencia de progenitores sin afectar la proliferación celular. Los bajos niveles de HT reducen la generación de neuronas hipocampales inmaduras en la ZSG adulta. Estos resultados demuestran que las HT actúan como un factor neurogénico en la ZSV y la ZSG promoviendo que las SCN se dirijan hacia un destino neuronal. La T₃ a través de su receptor nuclear TRα1, regula a la baja muchos genes, promoviendo la generación de novo de neuroblastos. Por el contrario, la determinación del destino de las células gliales depende de una ventana libre de HT. Las CPO de la ZSV son protegidas de los efectos de la T₃ por (1) la expresión de DIO3 y (2) la ausencia de TRα1. Más tarde, la T₃ es necesaria para inducir la diferenciación y maduración de oligodendrocitos capaces de reparar funcionalmente una lesión de mielina en el cuerpo calloso. En comparación con las CPO de la ZSV (mielinización completa), las CPO residentes en el parénquima (mielinización insuficiente) son menos eficientes para reparar funcionalmente el cerebro. Estos datos identifican la señal HT como una ruta master que regula el balance entre neurogénesis y oligodendrogénesis en el cerebro joven, adulto y viejo.

   La entrada de HT en el cerebro es facilitada  por THT en la barrera hematoencefálica (BHE) y la barrera de líquido cerebro-espinal (BLCE). Dado que la ZSV está localizada adyacente a las paredes ventriculares, la T₄ es suministrada a través del LCE mediante la unión de la T₄ a la transtiretina (TTR), una proteína sintetizada por las células epiteliales del plexo coroideo. Después de la entrada en el cerebro, la disponibilidad local de HT es regulada finamente, permitiendo un control temporal preciso y célula-específico de la acción de la HT. La isoforma TRα1 es detectada en la ZSV de ratones adultos, pero no en las SCN de la ZSV, sino que comienza a ser expresada en los progenitores neuronales y persiste en neuroblastos maduros. Por el contrario,  TRα1 no es detectado en las CPO de la ZSV, demostrando que la expresión de TRα1 está asociada principalmente con células neuronales. En la ZSG de ratones adultos, TRα1 también es detectado en principalmente en líneas celulares neuronales, especialmente en progenitores post-mitóticos de hipocampo, pero no en progenitores proliferantes, lo cual sugiere que el TRα1 promueve el destino neuronal en la ZSG adulta pero en etapas tardías de la progresión del linaje neuronal.

   La neurogénesis adulta está involucrada en varias funciones cognitivas como la memoria y el aprendizaje, la discriminación olfatoria y la conducta social y reproductiva. En roedores, una disminución en la neurogénesis altera la función olfatoria. El hipotiroidismo reduce las neuronas olfatorias maduras e induce anosmia en ratones adultos. En humanos, los déficits neurocognitivos así como también las enfermedades neurodegenerativas están asociadas con alteraciones en la neurogénesis adulta, especialmente en el hipocampo. Más aún, las manifestaciones neuropsiquiátricas como ansiedad, depresión,  demencia y esquizofrenia están relacionadas con el hipotiroidismo adulto o hipotiroidismo durante el desarrollo. Varios grupos de investigadores han demostrado que la generación de nuevas células neuronales ocurre a través de la vida adulta. Sin embargo,  trabajos recientes muestran resultados contradictorios. Un estudio demuestra que la neurogénesis en el girus dentado está limitada al primer año de vida, mientras otros estudios demuestran que la neurogénesis en el hipocampo adulto persiste a través del envejecimiento. Una pregunta clave es ¿cómo el envejecimiento altera el balance entre neurogénesis y oligodendrogénesis? El envejecimiento disminuye la actividad de las SCN y el tamaño de la población de neuroblastos en la ZSV y la ZSG. Más aún, varios estudios han demostrado que el destino de las nuevas células generadas cambia con el envejecimiento: la neurogénesis disminuye mientras la oligodendrogénesis es preservada en la ZSV. Aparentemente, la pérdida y disrupción de mielina con el envejecimiento no es causada por depleción de CPO pues los números de CPO se mantienen estables. El alto nivel de oligodendrogénesis en el cerebro envejecido podría ser crucial para el mantenimiento  de las funciones cerebrales, también en humanos. Aunque la generación de nuevos neuroblastos derivados de la ZSV es aún debatida en humanos, las oligodendroglias son detectadas a través de la vida adulta bajo condiciones fisiológicas y patológicas en la ZSV de humanos jóvenes y viejos.

   La contribución de la señal HT en el engrosamiento de la vaina de mielina no está clara en el cerebro adulto. Dos tipos de CPO son potenciales candidatos para participar en la reparación de mielina en el cerebro adulto de mamíferos: (i) las pre-existentes CPO residentes en el parénquima (pCPO) y (ii) las CPO nuevas generadas a partir de SCN en la ZSV. Sin embargo, las pCPO reparan pobremente la mielina, produciendo mielina delgada. La investigación reciente demuestra que las CPO de la ZSV son blancos claves para aumentar la reparación de  mielina endógena. Después de un daño desmielinizante, las CPO de la ZSV restauran la vaina de  mielina de un grosor normal, mientras las pCPO no lo hacen. En particular, un ambiente libre de HT aumenta la generación de CPO-ZSV, pero no la de pCPO, promoviendo la remielinización funcional. Sin embargo, se desconoce la localización precisa en la ZSV adulta de oligodendrocitos remielinizantes capaces de producir una vaina de mielina de grosor normal. Una hipótesis interesante es que la disponibilidad de HT es regulada diferencialmente a través de la ZSV, creando un gradiente dorso-ventral que afecta diferencialmente el destino de las SCN en la ZSV dorsal vs ZSV latero-ventral.

   En conclusión, en el cerebro de los vertebrados, las stem cells neurales generan neuronas y células gliales a lo largo de la vida. Sin embargo, su capacidad neurogénica y gliogénica cambia como una función en el contexto del desarrollo. Las hormonas tiroideas, un componente vital para el desarrollo y la función del cerebro adulto regulan la biología de las SCN en todas las etapas de la vida. Las HT como regulador clave del metabolismo celular  juegan un rol central en la neurogénesis y la gliogénesis en el cerebro embrionario, postnatal y adulto. En el cerebro adulto de mamíferos, las SCN se encuentran predominantemente en la zona subventricular y la zona subgranular del hipocampo, La señal HT favorece que las SCN se orienten hacia un destino neuronal en nichos neurogénicos de roedores adultos, mientras la determinación de las células progenitoras oligodendrocíticas  de la ZSV requiere de la ausencia de HT.

Fuente: Gothié JD et al (2020). Thyroid hormone regulation of neural stem cell fate: from development to ageing. Acta Physiologica 228: 1-24.