Hormonas intestinales y regulación del metabolismo

Las células enteroendocrinas  (EE) son células especializadas, secretoras de hormonas,  que se encuentran dispersas en la capa epitelial mucosa del tracto gastointestinal (TGI). Colectivamente, estas células constituyen 1% de la población celular de la mucosa y son, por masa, el tejido endocrino más grande en el cuerpo. Las células EE comprenden diferentes tipos de células, sintetizan y secretan una combinación de más de 20 hormonas en respuesta a una variedad de estímulos luminales y basolaterales. La caracterización de  los distintos tipos de células EE tradicionalmente se ha basado en su dominante y supuestamente único perfil de expresión de hormonas, como células enterocromafines (EC) que secretan serotonina (5-HT), células L que secretan péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), péptido YY (PYY) y oxintomodulina (OXM) y células K que secretan péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Actualmente, está claro que tal clasificación no concuerda con la evidencia que señala que existe la coexpresión  de hormonas de una manera regionalmente distinta, dando origen a subtipos de células EE. Las hormonas intestinales influyen en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo rutas metabólicas. Ellas tienen roles en la homeostasis de la glucosa, el control del apetito y la adiposidad. 

   La regulación del metabolismo del cuerpo involucra la actividad integrada de múltiples tejidos metabólicamente activos, incluyendo TGI, páncreas, tejido adiposo y sistema nervioso central (SNC). La liberación de una -o una combinación- de hormonas intestinales postprandialmente (GLP-1, GIP, PYY, 5-HT, colecistoquinina (CCK), oxintomodulina (OXM) o durante períodos de ayuno (grelina, 5-HT) influyen significativamente en la homeostasis de la glucosa y en el estatus energético general. Cada una de estas hormonas puede ejercer efectos de manera independiente o pueden actuar de manera sinérgica para influir en estos procesos.

   El control coordinado de la producción endógena  de glucosa y el aclaramiento de la glucosa exógena es requerido para mantener la homeostasis de la glucosa. Sin este control adecuado, se pueden presentar enfermedades metabólicas como diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La producción hepática de glucosa es el determinante primario de la homeostasis de la glucosa y es predominantemente regulada por la insulina y el glucagón producidos en el páncreas. Adicionalmente, la disposición de glucosa por otros tejidos sensibles a insulina como músculo esquelético y tejido adiposo, y la captación de glucosa exógena por el intestino también determinan significativamente los niveles periféricos de glucosa. En particular, el intestino delgado distal contribuye a la disposición de glucosa mediada por TGI en humanos sanos y con DMT2 y coincide con la liberación de hormonas incretinas. Las hormonas intestinales tienen roles glucorreguladores bien establecidos, a través de la activación de receptores expresados en los tejidos blancos.

   La desregulación de la secreción de insulina y glucagón, las dos hormonas primarias de los islotes pancreáticos, es un factor contribuyente del desarrollo de diabetes mellitus.  Aunque muchas hormonas derivadas del intestino aumentan la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG) por las células β pancreáticas y la expansión de la masa de células β, algunas de estas hormonas incluyendo GLP-1, GIP, CCK, PYY y 5-HT han sido identificadas en el páncreas. Por tanto, las contribuciones relativas de las hormonas derivadas de los islotes pancreáticos y del intestino a la función pancreática han aumentado significativamente. Las células enteroendocrinas,  L y K, liberan GLP-1 y GIP, respectivamente, en respuesta a la glucosa intraluminal y  los dos péptidos estimulan a las células β pancreáticas de una manera endocrina. El GLP-1R de las células  β pancreáticas es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, pero el ligando fisiológico de este receptor es tema de controversia. La demostración que pequeñas cantidades de GLP-1 son producidas por los islotes pancreáticos ha dado lugar a la noción que el péptido derivado de los islotes, de una manera paracrina, más que el GLP-1 derivado del intestino, de una manera endocrina, es crucial para  la gluco-regulación. Sin embargo, esta noción ha sido puesta en duda por varios  hallazgos recientes. En primer lugar, en condiciones fisiológicas normales, solo una cantidad extremadamente pequeña de GPL-1 es producida por los islotes pancreáticos. Más aún, el GLP-1R de las células β es activado por el glucagón en los niveles observados en el microambiente de los islotes pancreáticos. En segundo lugar, sobre la base de experimentos en los cuales es usado un antagonista de GLP-1R no se puede concluir que el GLP-1 derivado de los islotes es esencial  para la homeostasis de la glucosa, pues fueron bloqueadas las acciones de los péptidos pancreáticos glucagón y GLP-1.  La necesidad del GLP-1 derivado del intestino en la gluco-regulación es confirmada por un reporte que demuestra que la ablación del gen Gcg (codifica los péptidos derivados del proglucagón que incluyen glucagón, GLP-1, GLP-2 y OXM) en ileum y colon de ratón altera significativamente la tolerancia a la glucosa oral e intraperitoneal, a pesar de una regulación al alza compensatoria del GLP-1, lo cual apoya la noción que el GLP-1 derivado del intestino juega un rol esencial en la gluco-regulación. Las células β pancreáticas también sintetizan y secretan 5-HT, la cual es importante para la expansión  de la masa de células β inducida por el embarazo que es esencial para evitar la diabetes gestacional.

   El hígado es central en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa como el mayor contribuyente de los niveles plasmáticos de glucosa con la producción de glucosa a través de la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el estado postabsortivo. Durante el período postprandial, los hepatocitos incrementan la captación de glucosa y regulan al alza la síntesis de glucógeno en respuesta a los niveles elevados de insulina y reducen la producción de glucosa en respuesta a la disminución de los niveles de glucagón.  Varias hormonas derivadas del intestino contribuyen a la producción hepática de glucosa a través de su capacidad para aumentar la glucogenolisis y la gluconeogénesis. Adicionalmente, el aclaramiento hepático de insulina contribuye significativamente a la acción de la insulina, a través del control de la disponibilidad de insulina en tejidos periféricos. La liberación postprandial de GLP-1 atenúa la producción hepática de glucosa, independientemente de sus efectos sobre los islotes pancreáticos, potencialmente a través de la activación del GLP-1R en las aferentes vagales que inervan la vena porta hepática. La CCK suprime la producción hepática de glucosa en roedores activando receptores CCK-A en las aferentes vagales intestinales que se proyectan al núcleo del tracto solitario (NTS), una ruta de señalización que es perturbada por la obesidad inducida por dieta. Sin embargo, si este mecanismo existe en humanos aún no está claro. Varios estudios in vivo indican que aunque la infusión de CCK disminuye los niveles plasmáticos postprandiales de glucosa  en humanos, esto parece ser mediado por su efecto inhibidor sobre el vaciamiento gástrico o por potenciales acciones  insulinotrópicas más que por efectos directos sobre el hígado. Por el contrario, la liberación de 5-HT derivada del intestino durante el ayuno incrementa la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado mientras inhibe la captación periférica de glucosa. Por otra parte, la grelina liberada durante el ayuno incrementa la producción hepática de glucosa.

   Las hormonas derivadas del intestino juegan un rol integral en la regulación del apetito, lo cual a su vez gobierna la ingesta de alimentos, uno de los mayores pilares del balance energético. Las hormonas intestinales anorexigénicas GLP-1, PYY, CCK y OXM son liberadas postprandialmente para inducir saciedad y reducir la ingesta de alimentos, mientras, durante el ayuno,  aumentan los niveles de las hormonas orexigénicas grelina y factor similar a insulina 5 (INSL5)  para inducir hambre y conducta alimentaria. Las hormonas intestinales liberadas por células EE estimulan las fibras aferentes vagales activando receptores localizados cerca de las terminaciones nerviosas, las cuales se proyectan a núcleos del tallo cerebral. La obesidad inducida por dieta altera  esta ruta de señalización neuroendocrina entre el intestino y el cerebro, bloquea la actividad de las hormonas anorexigénicas y causa hiperfagia.

   Las hormonas intestinales también pueden tener efectos reguladores sobre el apetito de una manera endocrina donde, vía capilares fenestrados, las hormonas circulantes alcanzan al núcleo arqueado (ARC) en el hipotálamo así como también  al NTS y al área postrema (AP) en el tallo cerebral que forman los centros del apetito claves en los mamíferos. En el ARC, las neuronas orexigénicas AgRP/NPY son activadas durante el ayuno y manejan la búsqueda y consumo de alimentos. La grelina activa las neuronas AgRP mientras 5-HT, CCK y PYY, hormonas liberadas postprandialmente, suprimen la actividad de las neuronas AgRP. La ingesta aguda de alimento inhibe rápidamente las descargas de las neuronas AgRP, resultando en la desinhibición de las neuronas anorexigénicas proopiomelanocortina (POMC). En contraste con los rápidos pero cortos de duración efectos de las neuronas AgRP, la activación de las neuronas POMC en el ARC reduce la ingesta de alimentos de una manera retardada pero más sostenida. El agonista de GLP-1R, liraglutide, actúa sobre neuronas POMC para reducir la ingesta de alimentos y protege a los ratones de la obesidad inducida por dieta. En el tallo cerebral, las neuronas del NTS y el AP adyacente son activadas por señales de saciedad derivadas del intestino principalmente vía nervio vago y en menor extensión por hormonas derivadas del intestino circulantes. El NTS y el AP también producen NPY y POMC y tienen conexiones reciprocas con el ARC, lo cual permite una extensa comunicación entre el tallo cerebral y el hipotálamo para regular la conducta alimenticia. La magnitud de la respuesta a la detección de alimentos es también dictada por las propiedades hedónicas de los alimentos como la palatabilidad y la densidad de energía.

   La motilidad del TGI influye en la digestión y absorción de nutrientes a través de la luz intestinal y de esta manera contribuye a la homeostasis de la glucosa y a la ingesta de energía. Existe una relación entre motilidad gastrointestinal y control glucémico. Por ejemplo, la tasa de vaciamiento gástrico influye en la absorción de glucosa oral y por tanto en el manejo postprandial de glucosa. CCK, grelina, PYY, GLP-1 y 5-HT son potentes estimuladores del sistema nervioso entérico (SNE) y modulan la motilidad del TGI. La 5-HT derivada de células EE incrementa la frecuencia y la fuerza de las contracciones colónicas. La grelina estimula la motilidad gástrica y acelera el vaciamiento gástrico. Por el contrario, la mayoría de hormonas intestinales anorexigénicas inhiben la motilidad del TGI. La CCK inhibe el vaciamiento gástrico mediante la relajación del fundus gástrico inducida por péptido intestinal vasoactivo (VIP) como parte de una ruta  refleja vago-vagal.  El GLP-1 retarda el vaciamiento gástrico y suprime la motilidad del intestino delgado. El PYY inhibe la motilidad del intestino proximal como parte del mecanismo de “ruptura ileal”.

   La absorción óptima de un nutriente depende de la absorción eficiente del alimento ingerido, un proceso que es regulado por hormonas intestinales. La CCK es la principal hormona intestinal que dispara la contracción de la vesícula biliar y la secreción pancreática exocrina. La primera libera ácidos biliares, moléculas anfifílicas que ayudan a la solubilización de los lípidos luminales, mientras que la última consiste de una mezcla de enzimas digestivas como lipasa, amilasa y proteasas, críticas para la degradación de macronutrientes. La secretina liberada por el intestino delgado proximal en respuesta al ácido gástrico prandial estimula la secreción de enzimas digestivas pancreáticas mientras reduce el vaciamiento gástrico y la secreción de ácido gástrico. La 5-HT derivada de células EE también está implicada en la secreción de enzimas pancreáticas y bicarbonato por el páncreas exocrino. Un rol inhibidor del PYY sobre la secreción pancreática exocrina ha sido sugerido en varios estudios, aunque podría ser mediado por el PYY derivado de islotes pancreáticos de una manera paracrina. Aunque el GLP-1 no parece afectar directamente la motilidad de la vesícula biliar, hay evidencia de un rol modulador para antagonizar la contracción de la vesícula biliar inducida por la CCK. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que el GLP-2, otra hormona producida por las células L, actúa sobre la vesícula biliar e induce su relajación  y promueve el rellenado.

   Varias hormonas intestinales ejercen efectos sobre el tejido adiposo, influyendo en la captación, utilización y almacenamiento de lípidos. Por ejemplo, el efecto obesogénico de la 5-HT es mediado a través de su acción sobre los adipocitos. La 5-HT estimula la lipólisis en el tejido adiposo blanco (TAB) para liberar ácidos grasos libres y glicerol, pero altera la β-oxidación en el hígado y el TAB previniendo la utilización de los nuevos ácidos grasos libres disponibles. Más aún, la 5-HT reduce el gasto de energía previniendo la “marronización” del TAB. La 5-HT junto con la grelina  regula a la baja la capacidad termogénica del tejido adiposo marrón (TAM) y por tanto incrementan la conservación de energía. La grelina, conjuntamente con el GIP, incrementa el almacenamiento de lípidos regulando al alza la lipogénesis. Por otra parte, las hormonas intestinales que incrementan la capacidad termogénica de los adipocitos pueden prevenir el desarrollo de  obesidad. El rol del GLP-1 en la capacidad termogénica de humanos es menos claro. Un estudio reciente demuestra que la hormona intestinal secretina induce la termogénesis en el TAM, independientemente de la actividad del sistema nervioso simpático.  El tejido adiposo, además de su rol crítico en el almacenamiento de energía y la regulación termal, es un prominente regulador del metabolismo periférico a través de la secreción de hormonas llamadas adipoquinas. Las hormonas intestinales tienen la capacidad para alterar la secreción de estas adipoquinas. Específicamente, la 5-HT atenúa la liberación de adiponectina por el TAB, una adipoquina sensibilizadora de insulina, anti-lipogénica y anti-aterogénica. El GIP regula al alza la expresión –y estimula la secreción- de osteopontina, una adipoquina pro-inflamatoria derivada del TAB e implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina inducida por obesidad. 

   La mayor parte de los tipos de células EE tienen la capacidad para actuar como sensores de  carbohidratos luminales. Durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral, la secreción de grelina es significativamente suprimida, mientras aumenta la secreción de 5-HT, CCK, GIP y GLP-1. La secreción de GLP-1 inducida por glucosa es manejada primariamente por la captación de Na⁺ dependiente de glucosa vía SGLT-1 y el metabolismo intracelular de glucosa, lo cual provoca el cierre de canales K_ATP y la posterior despolarización y exocitosis. Otras células EE como las células K que secretan GIP también actuar como sensores  de  glucosa a través de mecanismos dependientes de metabolismo. Por otra parte, los mecanismos que subyacen a la liberación de 5-HT aún no han sido determinados, aunque las células enterocromafines (EC) que secretan 5-HT son sensibles a glucosa in vitro e in vivo y expresan sensores de glucosa como SGLT-1, GLUT2 y receptores del gusto dulce T1R2/T1R3. Aunque las células X/A que secretan grelina son sensibles a la glucosa in vitro, no parecen ser sensores directos de la glucosa luminal o vascular in vivo.

   La fructosa se encuentra naturalmente en las frutas, pero la fuente de fructosa en la dieta moderna es la sucrosa, un disacárido que es degradado por la enzima sucrasa en glucosa y fructosa. El transporte y la absorción de fructosa son mediados por el GLUT5, el cual es expresado por las células EE, L y K. La fructosa dispara la liberación de 5-HT, GLP-1, CCK y PYY. Aunque las células K expresan GLUT5, la fructosa luminal no induce la liberación de GIP in vivo en ratones, ratas o humanos.

   La ingesta de proteínas es un potente estimulante de la secreción de hormonas intestinales. Las proteínas ingeridas son degradadas en oligopéptidos y aminoácidos individuales por proteasas en el estómago.  Los péptidos son translocados a través de la pared intestinal por el transportador de oligopéptidos acoplado a protón PEPT1 (también conocido como SLC15A1), el cual es expresado por las células EC que secretan CCK y GPL-1. Los aminoácidos individuales también pueden disparar la liberación de hormonas intestinales activando diferentes receptores acoplados a proteína G.  El receptor sensor de calcio (CaSR) inicialmente fue descrito como un sensor de calcio, pero posteriormente se demostró que es un sensor de aminoácidos, activado preferencialmente por aminoácidos aromáticos como triptófano y  fenilalanina, pero no por aminoácidos ramificados. Las células EE que liberan CCK, GIP y GLP-1 expresan CaSR. Las células K que secretan GIP expresan altos niveles del sensor de aminoácidos básicos GPRC6a, el cual es activado por arginina y lisina, pero es insensible a aminoácidos aromáticos. La evidencia emergente sugiere que la secreción de CCK estimulada por leucina es mediada a través del receptor del gusto umami T1R1/T1R3. Las proteínas de la dieta también pueden regular la biosíntesis de hormonas intestinales, predominantemente a través de la activación de mTOR, el regulador master de los procesos anabólicos celulares.

   Los lípidos de la dieta son ingeridos típicamente en la forma de triglicéridos, los cuales son degradados por la lipasa pancreática en ácidos grasos de cadena larga (AGCL) y monoacilglicerol (MAG) que son absorbidos pasivamente o por transporte facilitado en los enterocitos para ser resintetizados en triglicéridos, empacados en los quilomicrones y liberados en el sistema linfático. La señal de ácidos grasos libres (AGL) a través de receptores de ácidos grasos libres (AGLR),  acoplados a proteína G, ha sido identificada en poblaciones de células EE. La ingesta de lípidos estimula la liberación de hormonas intestinales, incluyendo CCK, GLP-1 y GIP. La expresión del receptor de lípidos, GPR119, activado por monoacilgliceroles ha sido demostrada en células L, I y K y aumenta la secreción de GLP-1 y GIP, pero no CCK o PYY en humanos.   Con relación a la localización de los receptores AGLR, inicialmente se consideraba que eran expresados exclusivamente en la membrana apical de las células EE, pero la evidencia emergente sugiere que residen en la membrana basolateral. Por otra parte, la formación de quilomicrones induce la secreción de CCK, GLP-1 y GIP.

   Los ácidos biliares son moléculas sintetizadas por los hepatocitos a partir del colesterol y luego almacenados en la vesícula biliar. La exposición a lípidos en la luz intestinal causa que las células L liberen CCK que dispara la contracción de la vesícula biliar que libera la bilis en el duodeno para ayudar a la solubilización de lípidos, facilitando su absorción. Además de su rol como detergentes gastrointestinales, los ácidos biliares tienen importantes implicaciones en el metabolismo periférico. La exposición aguda a ácidos biliares estimula la liberación de GLP-1 y PYY por las células L en intestino delgado y colon. La activación crónica del receptor de ácidos biliares Takeda acoplado a proteína G 5 (TGR5) incrementa la biosíntesis de proglucagón. La transducción de la señal de ácidos biliares en las células EE también se lleva a cabo a través  del receptor nuclear farnesoid X (FXR), el cual influye en las rutas de transcripción de genes y la biosíntesis de hormonas intestinales más que en la activación de la liberación de hormonas. La activación del FXR inhibe la biosíntesis de proglucagón y por consiguiente reduce los niveles plasmáticos de GLP-1 en ayunas.

  El TGI es huésped de abundantes microbios intestinales (o microbiota) y conjuntamente con los rasgos genéticos (colectivamente referidos como el microbioma intestinal) contribuyen a los procesos metabólicos del huésped. Está bien establecido que hay una señal bidireccional entre las células EE y la microbiota intestinal. La microbiota intestinal se relaciona con las células EE a través de varios mecanismos incluyendo la liberación de componentes microbianos como lipopolisacáridos (LPS) y metabolitos como ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y ácidos biliares secundarios. La evidencia emergente sugiere un efecto estimulador de los LPS sobre las células L que eleva los niveles de GLP-1. Mientras la mayor parte de proteínas y aminoácidos de la dieta son absorbidos en el intestino delgado, los aminoácidos no absorbidos entran al colon y sirven como fuente de nitrógeno para la microbiota colónica. El indol y el sulfuro de hidrógeno producidos por el metabolismo microbiano de triptófano y cisteína, respectivamente, estimulan la secreción de GLP-1.

   En conclusión, el intestino sintetiza y secreta diferentes hormonas a través de las células EE que están dispersas a lo largo del epitelio intestinal. Estas hormonas incluyen entre otras a GLP-1, PYY, GIP, serotonina y CCK, las cuales tienen roles claves en el mantenimiento del balance energético y la homeostasis de la glucosa. El ambiente en el cual se encuentran las células EE también es complejo y están expuestas a numerosos factores fisiológicos  incluyendo nutrientes ingeridos, factores circulantes y metabolitos producidos por la microbiota intestinal.

Fuente: Martin AM et al (2020). Mechanisms controling hormone secretion in human gut and its relevance to metabolism. Journal of Endocrinology 244: R1-R15.