Melatonina, homeostasis de la glucosa y balance energético

La melatonina es una hormona secretada predominantemente por la glándula pineal de los vertebrados. La síntesis de melatonina ocurre durante la noche a través de una ruta que involucra cuatro enzimas diferentes. En muchos vertebrados (por ejemplo, peces, anfibios, reptiles y aves) la síntesis de melatonina en la glándula pineal es controlada directamente por el reloj circadiano localizado en los pinealocitos, mientras en la glándula pineal de mamíferos, la síntesis de melatonina es controlada por un reloj circadiano localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. Debido a su naturaleza lipofílica, la melatonina no es almacenada en la glándula pineal sino que difunde en la sangre y el líquido cerebroespinal donde sus niveles reflejan la  síntesis.

   La melatonina actúa sobre muchos tipos de células en el cuerpo donde ejerce sus efectos como antioxidante y atrapador de radicales libres o funciona a través de receptores acoplados a proteína G llamados receptor de melatonina 1 (MT₁) y receptor de melatonina 2 (MT₂). Los receptores MT1 y MT2 son expresados a través del cuerpo donde regulan el entrenamiento de ritmos circadianos, el sueño, la presión arterial y las funciones reproductivas. Adicionalmente, la melatonina ha sido identificada como un importante regulador del metabolismo de la glucosa y el balance energético.

   En décadas recientes, los estudios con animales usando ratas pinealectomizadas y ratones con “knockout” de receptor de melatonina encontraron un rol inesperado de la melatonina en la regulación del metabolismo de la glucosa y el balance energético. Los estudios demostraron que la pinealectomía produce intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina y que la administración de melatonina exógena a las ratas restaura los parámetros metabólicos a los niveles observados en animales controles. Por otra parte, en ratones alimentados con dieta rica en grasas (DRG), la administración de melatonina exógena es suficiente para restaurar la disminuida sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. Otro estudio demostró que la administración diaria de melatonina es suficiente  para disminuir la ganancia de peso corporal en las ratas alimentadas con DRG en comparación con las ratas alimentados con DRG pero no tratadas con melatonina. Estos datos sugieren que la melatonina puede, al menos en parte, aliviar las consecuencias metabólicas asociadas con la obesidad inducida por dieta (OID). La OID provoca alta ganancia de peso  e hiperglucemia en ratones MT₁ KO. Entonces,  la señal melatonina a través de MT1 puede regular respuestas metabólicas protectoras durante el curso de la OID. Varios estudios han establecido un potencial rol de la melatonina en la regulación de la grasa corporal. En este contexto, la administración  de melatonina provoca una reducción en el contenido de grasa corporal. Más aún, existen correlaciones entre el envejecimiento y la reducción de la producción de melatonina por la glándula pineal, el incremento del peso corporal, la grasa visceral y los altos niveles de leptina e insulina.

   La inflamación crónica subyace a la progresión de la obesidad. En un modelo genético de obesidad en ratones, el tratamiento con melatonina es capaz de mejorar la infiltración inflamatoria y la alteración de adipoquinas inducida por la obesidad. El tratamiento con melatonina también reduce la masa grasa (y el porcentaje de grasa corporal) con un incremento concomitante de masa magra en mujeres postmenopáusicas. Los estudios recientes sugieren que el tratamiento con melatonina puede estimular la lipólisis a través de la activación del sistema nervioso simpático, así como también estimular la lipólisis en los adipocitos intramusculares a través de la activación de la quinasa estimulada por señal extracelular (ERK) ½ y la proteína quinasa A (PKA). Estos estudios sugieren un potencial rol de la melatonina en la modulación del peso corporal, específicamente a través de la regulación de la masa grasa.  Adicionalmente, otros estudios proporcionan evidencia que la melatonina puede jugar un rol importante en la modulación de los circuitos que regulan la conducta alimenticia.

   La leptina es una hormona producida por los adipocitos que es liberada de manera circadiana por el tejido adiposo. El nivel pico de leptina plasmática ocurre durante la fase de oscuridad y posteriormente disminuye durante la fase de luz. Debido a la naturaleza circadiana de la secreción de melatonina (nivel pico en la noche), algunos autores sugieren que la melatonina maneja la secreción de leptina. La ausencia de larga duración de melatonina circulante provoca alteraciones en  la señal leptina y resistencia a la leptina en el hipotálamo. Los individuos obesos tienen altos niveles de leptina, pero debido a la resistencia a la leptina, su regulación de la ingesta de alimentos y, por tanto, la regulación del peso corporal, es alterada. La resistencia a la leptina, inducida por pinealectomía o remoción genética de receptores de melatonina,  incrementa la expresión de genes orexigénicos como proteína relacionada con agouti (Agrp) y neuropéptido Y (Npy), los cuales son modulados por la señal leptina. Estos cambios resultan en incrementos de la ingesta de alimentos y el peso corporal. La administración de melatonina exógena previene los efectos negativos inducidos por la pinealectomía y reduce la expresión de genes orexigénicos, provocando reducción de  ingesta de alimentos, peso corporal, niveles de leptina y masa grasa. Por otra parte, la carencia de señal MT₁ induce resistencia a la leptina por regulación a la baja del receptor de leptina.

   La melatonina, además de su rol modulador de la ingesta de energía, también puede jugar un rol importante en la modulación del gasto de energía. En un modelo experimental de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 en ratas, el tratamiento con melatonina induce “marronización” de tejido adiposo blanco (TAB) e incremento del tejido adiposo marrón (TAM) con propiedades termogénicas. La pinealectomía reduce la cantidad de proteína desacopladora 1 (UCP1) en el TAM, provocando por tanto menor actividad termogénica después de la exposición al frío. Algunos estudios sugieren que hay una correlación entre la exposición a la luz en la noche y la ganancia de peso corporal en humanos y si la melatonina recluta TAM  (como ocurre en otras especies), los individuos que tienen disminuida su melatonina endógena por exposición a fotoperíodos largos diariamente tienen menos TAM funcional y pueden ganar más peso corporal.

   Estudios recientes sugieren que la composición de la microbiota intestinal se correlaciona con desórdenes metabólicos y obesidad. El tratamiento con melatonina de ratones con OID es capaz de retornar la microbiota intestinal a los niveles observados en ratones delgados y proporcionar efectos beneficiosos contra la obesidad, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática y la inflamación de bajo grado en ratones con OID. Actualmente, hay datos significativos en diferentes especies que demuestran  que la melatonina tiene un efecto anti-obesogénico y que está involucrada en la regulación de tres de las principales etapas del balance energético: ingesta de energía, almacenamiento de energía y gasto de energía.

   Los resultados de los estudios en ratones que carecen de receptores de melatonina han establecido un rol beneficioso de la melatonina en el metabolismo de la glucosa. Los estudios usando este modelo han demostrado que la ablación genética de MT₁ o MT₂ afecta el metabolismo de la glucosa. Los ratones MT₁ KO exhiben resistencia a la insulina sistémica con alteración de la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo, y sensibilidad a la insulina significativamente reducida. Este efecto involucra la modulación de la actividad de fosfoinositol-3-quinasa (PI3K) y proteína quinasa B (AKT), lo cual guarda relación con la capacidad de la melatonina de inhibir la gluconeogénesis hepática y estimular la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. Los ratones MT₂ KO muestran disminución de la sensibilidad a la insulina en el hígado e incremento en la secreción de insulina. Sin embargo, dado que la mayoría de estudios se han realizado en modelos de roedores, un punto importante que debe ser considerado en la interpretación de los resultados es que los roedores son nocturnos y alcanzan un pico en la síntesis de melatonina durante su fase activa, mientras los humanos son diurnos y alcanzan el pico de los niveles de melatonina durante su fase inactiva de sueño. Esta diferencia sugiere que pueden existir requerimientos funcionales distintos para los efectos directos e indirectos de melatonina  entre roedores y humanos. Más aún, en la actualidad, muchos estudios resaltan la importancia del tiempo y los efectos retardados de la melatonina en la interpretación de los resultados. En el caso de la señal insulina, un estudio reciente resalta la capacidad de la activación nocturna de MT1 para modular la sensibilidad de insulina durante el día. Por otra parte, una serie de estudios reportan que la síntesis de melatonina ocurre en las mitocondrias de neuronas  donde los receptores MT₁ también están presentes.

   Las variantes genéticas en los receptores de melatonina han sido asociadas con desórdenes metabólicos como diabetes tipo 2 (DT2), diabetes mellitus gestacional y obesidad. En este contexto, una serie de estudios relaciona al MTNR1B, el locus genético que codifica al MT₂, con incremento de los niveles de glucosa sanguínea en ayunas y mayor riesgo de DT2. En total cuarenta variantes sinónimos de MTNR1B han sido asociados con DT2. Los estudios genéticos sobre la asociación de MTNR1B y riesgo de DT2 reportan la capacidad de dos variantes frecuentes (rs1387153 y rs10830963) para modular la secreción de insulina por las células β pancreáticas. Por otra parte, aunque las variantes de MTNR1A, el locus genético que codifica al MT₁,  no han sido asociadas directamente con DT2, algunos estudios reportan una asociación de las variantes MTNR1A con el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). Las pacientes afectadas por PCOS a menudo desarrollan resistencia a la insulina y DT2. Entonces, la evidencia experimental apoya un posible rol para MT₁ en la DT2.

   En conclusión, la evidencia experimental acumulada indica que la melatonina, además de sus roles bien establecidos en la regulación de los ritmos circadianos, el sueño y la reproducción,   juega un rol importante en la regulación del metabolismo de la glucosa y el balance energético. Por otra parte, los estudios genómicos recientes también demuestran que la disrupción de receptores de melatonina puede contribuir a la patogenia de diabetes tipo 2.

Fuente: Owino S et al (2019). Melatonin signaling a key regulator of glucose homeostasis and energy metabolism. Frontiers in Endocrinology 10: 448.