Leptina y balance energético

En los mamíferos, la energía es almacenada primariamente como triglicéridos  en el tejido adiposo y cualquier cambio en el peso corporal (masa grasa) necesariamente resulta de cambios en la entrada de energía (ingesta de alimentos) y/o gasto de energía. Para que el peso se mantenga estable en un organismo vivo, la entrada de energía debe ser precisamente balanceada con el gasto de energía durante un largo período de  tiempo. Estos datos sugieren la existencia de un mecanismo biológico que mantiene la estabilidad del peso corporal y la masa grasa. El mantenimiento de la estabilidad de la energía almacenada en el tejido adiposo es  esencial para la supervivencia porque los niveles bajos de grasa corporal tienen consecuencias perjudiciales al incrementar el riesgo de ayuno durante períodos de hambruna, así como también disminuyen la fertilidad y la función inmune. Por el contrario, una alta masa de tejido adiposo incrementa el riesgo de obesidad.

   La identidad de los factores que regulan el balance energético fue proporcionada por la mutación recesiva del gen obeso (ob) en ratones en 1950 y la posterior identificación de mutaciones en el gen db, las cuales  causan obesidad en los ratones. Un fenotipo similar se desarrolla en ratas genéticamente  obesas  portadoras de la mutación en el gen grasa (fa). Estas mutaciones recesivas causan obesidad extrema y diabetes resistente a la insulina como parte de un síndrome complejo que incluye anormalidades que generalmente no se observan en humanos obesos como infertilidad, alteraciones inmunes e hipotermia. La obesidad extrema de estas mutantes se asemeja a la de animales con lesiones en el hipotálamo ventromedial (HVM), lo cual sugiere que los productos codificados por estos genes pueden interactuar con esta región del cerebro. Estudios más recientes demostraron que los productos de estos genes pueden ser expresados en el hipotálamo. Por otra parte, los resultados derivados de varios laboratorios apoyan la hipótesis que (1) los ratones ob son obesos porque no producen una hormona que regula la ingesta de alimentos y el peso corporal; (2) los ratones db y las ratas fa son obesos porque no expresan el receptor de ese factor; (3) el receptor debe ser expresado en el hipotálamo. Los estudios recientes han confirmado que todos los elementos de esta hipótesis son correctos. 

   El gen ob fue clonado en 1994 y es expresado en el tejido adiposo como un polipéptido de 14 kDa. El producto del gen circula en la sangre de animales normales y sus niveles son elevados en  ratones db y disminuyen después de la pérdida de peso. La administración de la hormona, llamada leptina, disminuye significativamente el peso corporal y la masa de tejido adiposo en ratones ob. Por el contrario, la leptina no tiene efecto sobre la disminución de la masa magra. Los datos de los estudios en animales han establecido que los niveles de leptina aumentan cuando aumenta la masa grasa suprimiendo la ingesta de alimentos, mientras la pérdida de peso provoca una disminución en el nivel de leptina con el consiguiente incremento en la ingesta de alimentos. La leptina es la señal aferente en un asa de retroalimentación negativa que mantiene el control homeostático de la masa de tejido adiposo dentro de un rango relativamente estrecho y relaciona cambios en los depósitos de energía con una variedad de respuestas fisiológicas adaptativas. La leptina es secretada por el tejido adiposo y regula la ingesta de alimentos, el metabolismo y otros procesos fisiológicos. Aunque los efectos del tratamiento con  leptina en humanos han sido menos estudiados, la evidencia disponible sugiere que la leptina sirve la misma función en humanos.

   La leptina actúa primariamente sobre un receptor de la familia citoquina que es codificado por el gen db y es expresado en poblaciones neurales discretas en el hipotálamo. Existen varias variantes del receptor de leptina. La isoforma LepRb, altamente expresada en el hipotálamo, tiene una región citoplasmática larga con múltiples residuos que son requeridos para la transducción de señal. La leptina es inusual en el sentido que es la única hormona peptídica cuyo principal sitio de acción es el cerebro. El único sitio fuera del sistema nervioso central en el cual la leptina tiene un efecto directo confirmado hasta el presente son las células del sistema inmune, las cuales también expresan altos niveles de LepRb. La leptina regula principalmente la actividad de poblaciones neurales claves en el núcleo arqueado del hipotálamo, donde inhibe neuronas neuropéptido Y y proteína relacionada con el agouti (NPY/AgRP, orexigénicas), mientras estimula neuronas pro-opiomelanocortina  (POMC, anorexigénicas), pero también actúa sobre otras regiones cerebrales y regula la conducta, el metabolismo, la termogénesis, el eje neuroendocrino y muchos otros procesos fisiológicos.

   La señal leptina-receptor activa la JAK2, provocando la fosforilación de tres residuos tirosina en el extremo C-terminal de la porción intracelular del receptor. Esta fosforilación provoca la unión de Stat 3 al residuo Y1138,  el cual es fosforilado y en seguida se activa la SHP2 que se une al residuo Y985. La pStat3 incrementa la expresión de genes específicos, mientras la SHP2  activa la ruta de transducción de señal MAPK. La Stat3 induce la transcripción de varios genes incluyendo SOCS3, el cual a su vez inhibe la JAK2 y disminuye la señal leptina a través de la interacción con el residuoY985. La señal leptina también es disminuida por la PTP1b, una fosfotirosina fosfatasa, aunque los factores que regulan su actividad en las neuronas que responden a la leptina son desconocidos. La señal leptina  regula la actividad neural, al menos en parte, disparando canales de potasio dependientes de ATP (K_ATP), aunque la señal de transducción que regula a este y otros canales iónicos no ha sido dilucidada completamente.

   La leptina modula la ingesta de alimentos y el peso corporal principalmente, aunque no exclusivamente, estimulando neuronas POMC e inhibiendo neuronas NPY/AgRP en el núcleo arqueado del hipotálamo. Esta región cerebral está adyacente a la eminencia media, un órgano circunventricular con barrera hematoencefálica permeable. El tratamiento con leptina de ratones ob también provoca una rápida y sustancial plasticidad de los impulsos sinápticos en las neuronas NPY/AgRP y POMC, con efectos opuestos en cada una. Estas neuronas modulan la ingesta de alimentos a través de numerosas proyecciones a otras regiones del cerebro incluyendo el núcleo parabraquial y el núcleo paraventricular del hipotálamo. La leptina también modula la actividad de las rutas recompensa y reduce la ingesta de alimentos a través de la disminución del  valor hedónico del alimento. Efectos directos de la leptina también se observan en centros superiores, incluyendo al  hipocampo, donde la leptina aparentemente ejerce un efecto anti-depresivo.  Aproximadamente la mitad de la acción de la leptina es mediada por  efectos directos sobre las dendritas cercanas a la eminencia media. La leptina puede cruzar la barrera hematoencefálica y llegar al líquido cerebroespinal, donde es transportada por los tanicitos, aunque la leptina también puede ser  transportada a través del endotelio vascular.

   Una pregunta clave es cómo y dónde la información sensorial e interoceptiva es  procesada por el cerebro para iniciar la alimentación. En otras palabras, cómo y dónde se toma la decisión para comer. Aunque la base neural de la mayoría de reflejos ha sido delineada, los sitios en los cuales los movimientos coordinados de la alimentación  son controlados recién comienzan a emerger. Un avance importante ha sido la identificación de neuronas en la formación reticular y la región periacueductal gris que son requeridas para el control de las eferencias motoras de la alimentación. Sobre la base de esta información y los hallazgos de otros estudios que han identificado los nodos primarios que procesan información sensorial e interoceptiva, es posible relacionar las entradas y salidas relevantes y establecer los sitios anatómicos y los mecanismos neurales que controlan el inicio de la conducta alimenticia.

   La ausencia de leptina en ratones ob, además de incrementar el apetito, está asociada con muchos cambios fisiológicos incluyendo hipotermia, infertilidad, alteraciones inmunes y resistencia a la insulina. Estos cambios fisiológicos generalmente están asociados con el ayuno, lo cual sugiere que los ratones ob son obesos porque su cerebro interpreta un bajo nivel de leptina como una señal que la masa de tejido adiposo es peligrosamente baja. Por esta razón, los ratones ob, mientras comen vorazmente y muestran un incremento masivo en el peso corporal, manifiestan un síndrome distinto al que generalmente está asociado con la obesidad. Esta observación sugiere que los niveles de leptina, además de inducir un estado de balance energético positivo para restaurar la pérdida de peso, activan una respuesta adaptativa al ayuno cuyo efecto neto es conservar  energía durante períodos de privación. En consecuencia, el tratamiento con leptina corrige todas las anormalidades antes  mencionadas, incluyendo los defectos reproductivos en ratones ob.  La leptina también es requerida para el inicio normal de la pubertad. Adicionalmente, la leptina mejora las alteraciones inmunes y neuroendocrinas que acompañan a la restricción de alimento. Entonces, en los animales con deficiencia de leptina, la hormona proporciona un enlace entre los cambios en el estado nutricional y las respuestas fisiológicas en otros sistemas fisiológicos.   

   Los incrementos en los niveles de leptina en ratones o ratas provocan pérdida de peso por disminución de la ingesta de alimentos y supresión de la disminución compensatoria en el gasto de energía. La observación que hay una disminución en la masa grasa en ratones con incrementos en las concentraciones de leptina,  proporciona evidencia que la hiperleptinemia restringe la ganancia de peso en animales. La pérdida de peso inducida por el tratamiento con leptina es un resultado de la lipólisis vía activación de eferentes simpáticas y la disminución en tejido adiposo. La potencia del tratamiento con  leptina es mayor cuando sus niveles son bajos y una respuesta disminuida ocurre con los niveles en el rango fisiológico o por arriba de este rango. Entonces, la leptina es una señal que mantiene el control homeostático de la masa de tejido adiposo.

   En general, los desórdenes endocrinos pueden resultar de deficiencia de hormona (completa o parcial) o resistencia a la hormona. Los roedores con una deficiencia completa como consecuencia de mutaciones en el gen de la leptina, así como aquellos con deficiencia parcial pierden peso significativamente con el tratamiento con leptina. Estudios recientes han identificado otra etiología de disminución de leptina en animales con una mutación en un ARN largo no codificante (LncOb), específico del tejido adiposo. Los ratones LncOb con obesidad inducida por dieta muestran una significativa pérdida de peso después del tratamiento con leptina, lo cual sugiere que la leptina puede disminuir el peso corporal en animales con deficiencia relativa de leptina. Estos hallazgos indican que la leptina es un tratamiento efectivo en animales obesos con deficiencia completa o parcial de la hormona. Las mutaciones que desregulan la expresión del gen leptina pueden resultar en una hipoleptinémica forma de obesidad que responde a la leptina.

   La mayoría de las formas de obesidad en animales  están asociadas con altos niveles plasmáticos de leptina (la concentración normal de leptina plasmática en animales y humanos es de 5ng/ml) y una respuesta disminuida a la hormona exógena. La disminución de la respuesta está en contraste con la respuesta en animales normales, en los cuales el tratamiento con leptina en niveles fisiológicos induce una disminución dependiente de dosis en la ingesta de alimentos, la masa de tejido adiposo y el peso corporal. El hallazgo que los animales delgados tienen bajos niveles de leptina y pierden peso con la terapia con leptina, mientras los animales obesos tienen altos niveles endógenos, indica que los animales obesos son resistentes a la leptina. Varias líneas de evidencia apoyan la conclusión que la obesidad en animales y humanos puede resultar de la resistencia a la leptina y que la señal leptina restringe la ganancia de peso en animales delgados y obesos.  En algunos casos, la resistencia a la leptina puede ser causada por una regulación a la baja, compensatoria, de la respuesta a la hormona endógena (taquifilaxis). Por otra parte, estudios recientes reportan que un nivel plasmático de leptina inapropiadamente bajo con respecto a la masa de tejido adiposo determina la respuesta a la terapia con leptina y que los niveles plasmáticos absolutos de leptina no son el predictor más útil de la respuesta a la leptina.

   El mecanismo preciso a través del cual la hiperleptinemia causa resistencia a la leptina no es conocido. Las causas de la resistencia a la leptina parecen ser heterogéneas e incluyen defectos constitutivos en los circuitos neurales como carencia de receptor de leptina o defectos en la señal melanocortina. Hasta el presente todos los genes identificados como causas mendelianas de obesidad son expresados en el sistema nervioso central y la mayoría son componentes del circuito neural modulado por la leptina. Por otra parte, la disminución del transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica ha sido sugerida como contribuyente de la resistencia a la leptina por algunos investigadores. Entonces, la etiología de la resistencia a la leptina es conocida en algunos individuos, incluyendo animales y humanos con mutaciones en el circuito neural que responde a la leptina para regular la alimentación, mientras en otros casos la etiología es menos clara.  

   En conclusión, la leptina, secretada por el tejido adiposo, funciona como una señal aferente en un asa de retroalimentación negativa y actúa primariamente sobre neuronas en el hipotálamo para regular la alimentación y otras funciones. A partir de la identificación de la leptina, el tejido adiposo es considerado un órgano altamente dinámico que juega un rol crucial en el control sistémico del balance energético, comunicando los cambios nutricionales a los circuitos neurales del cerebro que controlan el apetito y relacionando cambios en los niveles de los depósitos de energía con cambios adaptativos en el eje neuroendocrino, la función inmune y la función de otros sistemas.   La leptina mantiene la constancia relativa de la masa de tejido adiposo, protegiendo a los individuos de los riesgos asociados con la delgadez (ayuno e infertilidad) o la obesidad. Los efectos de la leptina en humanos, aunque no han sido tan extensamente estudiados como en roedores, son consistentes con los hallazgos en ratones. En la mayoría de individuos  obesos, los niveles plasmáticos de leptina son significativamente elevados y se correlacionan grandemente con la masa de tejido adiposo. El hallazgo que las personas con una diversidad de condiciones asociadas con bajos niveles endógenos de leptina pierden peso con el tratamiento con leptina confirma un  rol fisiológico de la hormona en humanos. Más aún, la evidencia reciente confirma que el tratamiento con leptina disminuye la ingesta de alimentos y la masa de tejido adiposo en personas delgadas.

Fuente: Friedman JM (2019). Leptin and the endocrine control of energy balance. Nature Metabolism 1: 754-764.