Testosterona y secreción de insulina

El rol del sexo en las enfermedades metabólicas es un tema fundamental en la endocrinología. Quizá, el aspecto más sexualmente dimórfico de la regulación metabólica es la modulación bidireccional de la homeostasis de la glucosa y el balance energético por la hormona testosterona en hombres y mujeres. Está bien establecido que la deficiencia de testosterona predispone a los hombres  a la obesidad visceral, síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (DT2).  Por el contrario, el exceso de testosterona predispone a las mujeres a la obesidad, síndrome metabólico y DT2. Los hombres con deficiencia de testosterona y las mujeres con exceso de andrógenos representan un gran segmento de la población (18% de hombres mayores de 70 años y 5-20% de mujeres en edad reproductiva, respectivamente).

   El efecto metabólico de la deficiencia de testosterona en la promoción de la obesidad visceral y la alteración de la sensibilidad a la insulina en hombres está bien establecido. Por el contrario, y sorprendentemente, el rol de la deficiencia de testosterona en predisponer a las células β pancreáticas a la disfunción y por tanto a la deficiencia de insulina, ha sido bastante ignorado. Esto es particularmente sorprendente, pues los estudios observacionales han implicado a los bajos niveles de testosterona en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la patogénesis de la hiperglucemia y la diabetes en hombres y, es conocido que en el desarrollo de la hiperglucemia se requiere  la disfunción de las células β. En el Massachusetts Male Aging Study, un estudio prospectivo que hizo seguimiento a una población de aproximadamente 1000 hombres con edades entre 40 y 70 años durante 10 años, los autores reportaron que las bajas concentraciones de testosterona juegan un rol en  el desarrollo de DT2. En el Rancho Bernardo Study, un estudio observacional de la asociación entre hormonas sexuales endógenas y el desarrollo prospectivo de DT2, los autores también concluyeron que las bajas concentraciones de testosterona predicen la incidencia de DT2 en hombres viejos. Consistente con el rol de la testosterona endógena en favorecer la homeostasis de la glucosa en hombres, dos grandes estudios (más de 200 sujetos) que examinaron el efecto de la terapia con testosterona sobre la hiperglucemia en pacientes con hipogonadismo y DT2, reportan mejoría en la glucosa sanguínea de una manera dosis-dependiente.  

   En contraste con los pacientes con hipogonadismo y DT2, los pacientes con cáncer de próstata tratados con terapia de privación de andrógenos (TPA) exhiben deficiencia primaria de testosterona. El objetivo de la TPA es suprimir la producción de testosterona por orquidectomía bilateral o mediante el uso de análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Alternativamente, la TPA también puede involucrar el bloqueo de las acciones de la testosterona sobre  el receptor de andrógenos (RA) mediante antagonistas AR. Ambos tratamientos, individualmente o en combinación, producen severa deficiencia celular de testosterona. Por lo tanto, la TPA representa un modelo experimental más riguroso que el hipogonadismo para examinar el efecto de la depleción de testosterona sobre el desarrollo de hiperglucemia. En un estudio de más de 70000 hombres mayores de 66 años con tratamiento para cáncer de próstata y sin diagnóstico previo de DT2, la TPA con análogos de GnRH se asoció con 44% de incremento en el riesgo de diabetes en comparación con  controles con cáncer de próstata sin TPA. Entonces, la TPA y la severa depleción de testosterona resultante predisponen a hiperglucemia y diabetes a estos hombres. Es conocido que ni la resistencia a la insulina ni la obesidad visceral pueden inducir hiperglucemia sin insuficiencia de la célula β para compensar la resistencia a la insulina. Esto sugiere que la hiperglucemia en los hombres tratados con TPA es, al menos en parte, debida a la disfunción de la célula β, provocando deficiencia de insulina. Por lo tanto, la deficiencia severa de testosterona puede predisponer a la insuficiencia de célula β para compensar la deficiencia de insulina y la testosterona puede mejorar la secreción de insulina en estos sujetos.   

   En los clásicos tejidos sensibles a andrógenos, el RA es un receptor nuclear activado por ligando que regula la expresión de genes a través de la unión a un elemento de respuesta en el promotor del gen blanco. Sin embargo, en las células β, el RA exhibe una localización predominantemente extranuclear y permanece fuera del núcleo después de la estimulación del ligando.  La localización extranuclear del RA es suficiente para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG) en islotes de ratones machos y hombres. En las células β, la SIEG es manejada por el metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis y la fosforilación oxidativa, lo cual genera ATP y dispara  el incremento intracelular de Ca²⁺. El efecto insulinotrópico de la testosterona requiere un factor secretado, producido por células no β de los islotes, que actúa sobre las células β para facilitar el efecto de la testosterona de una manera paracrina. Estudios recientes demuestran que el efecto insulinotrópico de la testosterona vía RA en las células β es dependiente de la activación del receptor GLP-1R por el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), producido por las células α de los islotes,  y es abolido en presencia de antagonistas del GLP-1R. Por tanto, emerge un modelo en el cual la testosterona estimula la secreción de insulina en ratones machos aumentando las acciones insulinotrópicas del GLP-1. La estimulación de la secreción de insulina por la testosterona en ratones machos promueve el anabolismo, pues tanto la testosterona como la insulina son hormonas anabólicas. La secreción de testosterona es pulsátil y estimulada agudamente, lo cual requiere depósitos óptimos de energía. Los pulsos de testosterona sensibilizan las células β aumentando el nivel basal de cAMP. Por lo tanto, la integración de las señales androgénica y metabólica podría ser una estrategia en la evolución para aumentar el anabolismo muscular y el almacenamiento de glucógeno en animales machos cuando el alimento está disponible. Entonces, la secreción pulsátil de testosterona podría constituir otro mecanismo de regulación que afecta la función de la célula β.

   El RA también es importante para la salud de la célula β masculina. Las investigaciones demuestran que la acción de la testosterona vía RA es necesaria para la salud de la célula β y la SIEG normal en ratones machos y probablemente también en hombres. De acuerdo con los resultados de las investigaciones, la deficiencia moderada de andrógenos promueve la adiposidad y la resistencia a la insulina, pero con una moderada disfunción de las células β, y la incidencia de DT2 es leve. Sin embargo, durante la deficiencia severa de andrógenos debida a TPA, los hombres muestran una disfunción de célula β más profunda que acelera la progresión hacia la DT2. Estos datos tienen implicaciones clínicas y terapéuticas. Los modulares selectivos de RA proporcionan una terapia con actividad anabólica androgénica en músculo y hueso, pero sin estimulación androgénica de la próstata. Obviamente, el diseño de tales moduladores con acción agonista de RA en las células β representa un adelanto terapéutico para prevenir la diabetes relacionada con deficiencia de andrógenos en hombres.

   La asociación entre exceso de testosterona y el desarrollo de hiperglucemia en mujeres es bastante conocido. El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), la principal causa de exceso de testosterona, predispone a las mujeres a la DT2. En síndromes de resistencia a la insulina extrema y en mujeres obesas con PCOS, la resistencia a la insulina maneja la producción de andrógenos en los ovarios. Sin embargo, en la forma más común de PCOS, el exceso de andrógenos es instrumental en la promoción de hiperglucemia. El desarrollo de hiperglucemia en mujeres con PCOS sugiere que el exceso de andrógenos promueve disfunción de células β en mujeres. En efecto, la evidencia clínica sugiere que este es el caso. En primer lugar, las mujeres con hiperandrogenemia exhiben mayor secreción basal de insulina y disminución de la secreción postprandial de insulina o una respuesta aguda exagerada de la insulina a la glucosa. Estas alteraciones en la función de la célula β están asociadas con los niveles de testosterona y  no pueden ser explicadas por la resistencia a la insulina. Hay una fuerte relación entre la disfunción de célula β y las concentraciones de testosterona en estas mujeres. La expresión de RA en las células β de mujeres aumenta la posibilidad que el exceso de testosterona produzca hipersecreción de insulina y disfunción de célula β. Consistente con esta posibilidad, ratas hembras expuestas a un exceso de andrógenos por tratamiento  con dihidrotestosterona (DHT) exhiben hiperinsulinemia a través de un incremento en la transcripción del gen de insulina en las células β pancreáticas. El exceso de testosterona puede predisponer a las mujeres a DT2  a través de la activación crónica de RA en las células β de los islotes pancreáticos, produciendo hipersecreción de insulina e insuficiencia secundaria de células β. La inflamación inducida por hiperglucemia deteriora aún más la función de la célula β. Adicionalmente, la testosterona aumenta la primera y la segunda fase de la secreción de insulina en ratones hembras. La testosterona también aumenta la respiración mitocondrial y el consumo de oxígeno en cultivos de islotes de ratones hembras. Ratones hembras expuestas a exceso crónico de testosterona son más susceptibles al estrés oxidativo en los islotes pancreáticos.

   En conclusión, la testosterona actúa diferencialmente en las células β de hombres y mujeres. El RA está presente en las células β de hombres y mujeres. En hombres, las concentraciones fisiológicas de testosterona aumentan la SIEG de una manera fisiológica, potenciando la acción insulinotrópica del GLP-1, y la pérdida de acción del RA en las células β produce deficiencia de insulina, lo cual predispone a la diabetes. Por el contrario, en mujeres, el incremento en las concentraciones circulantes de testosterona en los niveles observados en los hombres activa el RA en las células β para aumentar la SIEG de una manera no fisiológica, provocando disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y disfunción en la célula β que predispone a la diabetes.

Fuente: Xu W et al (2019). Emerging role of testosterone in pancreatic β cell function and insulin secretion. Journal of Endocrinology 240: R97-R105.