Osteocalcina: una hormona versátil

El hueso es conocido por su rol como tejido conectivo que no solo proporciona soporte y protección a órganos vitales sino también movilidad al cuerpo. Estas funciones son ejercidas por tres tipos de células del esqueleto: osteoblastos, osteoclastos y osteocitos. Los osteoblastos se originan a partir de “stem cells” esqueléticas, son responsables de la síntesis y secreción de colágeno tipo I para producir y mantener la matriz extracelular, también son capaces de controlar la diferenciación de osteoclastos. Las investigaciones recientes sugieren que los osteoblastos secretan factores que poseen función hormonal y por tanto son capaces de controlar otros órganos. El hueso es un órgano endocrino esencial que controla una variedad de procesos fisiológicos como metabolismo energético, adipogénesis, desarrollo neuronal, crecimiento muscular y fertilidad masculina.

   Una molécula clave en la  endocrinología ósea es la osteocalcina, o proteína γ-ácido carboxiglutámico óseo, un factor secretado únicamente por los osteoblastos. Después de la síntesis de la proteína, el péptido maduro experimenta varios eventos de “splicing” hasta obtener tres residuos γ-carboxilados, lo cual resulta en un péptido con alta afinidad por el hueso y la matriz extracelular. Sin embargo, debido al bajo pH dentro de los compartimentos de resorción ósea provocada por los osteoclastos, la osteocalcina es nuevamente descarboxilada, lo cual reduce su afinidad por el hueso y dispara la liberación de osteocalcina no carboxilada en la circulación. Inicialmente, se estableció que la osteocalcina  actúa en la mineralización de la matriz ósea y ha sido utilizada como marcador de la formación de hueso. Sin embargo, en los años 90, se reportó que la depleción de osteocalcina tiene solo efectos menores sobre la densidad y mineralización óseas en ratones. A partir de entonces, se han revelado varios roles de la osteocalcina en modelos animales y estudios in vitro, los cuales sugieren que la forma no carboxilada de la osteocalcina controla rutas fisiológicas de una manera endocrina.

   En los mamíferos, el metabolismo de la glucosa es la mayor fuente de generación de energía y el hueso demanda una significativa cantidad de energía para sus funciones. La primera evidencia de la osteocalcina como reguladora de la homeostasis de la glucosa fue proporcionada por investigaciones en ratones con deficiencia de osteocalcina en 1996. En contraste con el fenotipo esperado de fragilidad ósea, los ratones solo mostraron moderado incremento de la masa ósea, pero también glucosa sanguínea significativamente elevada y un incremento en el número de adipocitos y la masa grasa. Posteriormente, en 2007, estudios in vitro e in vivo en ratones demostraron que la osteocalcina no carboxilada induce la producción de insulina en los islotes pancreáticos y la expresión de adiponectina en los adipocitos. Estos hallazgos apoyan la idea de un asa endocrino hueso-páncreas en ratones donde la señal insulina induce la expresión de osteocalcina en los osteoblastos, la cual a su vez estimula la secreción de insulina en los islotes pancreáticos. Si esta asa de retroalimentación es también funcional en humanos es aun pobremente entendido. Hasta ahora, la osteocalcina ha demostrado estimular la proliferación de células β humanas y los polimorfismos en el locus Bglap (osteocalcina) humano han sido asociados con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y obesidad. Más aún, varios estudios sugieren que la osteocalcina se correlaciona negativamente con la masa grasa y  positivamente con la sensibilidad a la insulina y los niveles de adiponectina.

   La osteocalcina, además de su rol en la homeostasis energética, regula el desarrollo y la función cerebrales. Los ratones con deficiencia de osteocalcina son más más pasivos y sufren de un incremento de la ansiedad y una disminución de la memoria en comparación con los controles sanos. Anatómicamente, el cerebro, especialmente el hipocampo, es más pequeño y menos desarrollado. La osteocalcina regula la síntesis  de neurotransmisores cerebrales como dopamina, serotonina o noradrenalina. Estos datos sugieren que la osteocalcina es requerida durante el desarrollo embrionario para el adecuado desarrollo neuronal y no es sintetizada por el embrión sino proporcionada por la madre. Las investigaciones sugieren que el receptor blanco de la osteocalcina en el cerebro es el receptor acoplado a proteína G, GPR158. Sin embargo, el GPR158 no es expresado en todas las regiones cerebrales donde la osteocalcina es activa, lo cual indica que otros receptores y mecanismos contribuyen a la señal osteocalcina en el cerebro de ratón. En humanos, la correlación entre osteocalcina y rendimiento cognitivo es aun motivo de debate. Por una parte, hay reportes de una correlación positiva entre osteocalcina y rendimiento cognitivo en mujeres viejas y pacientes obesas. Por otra parte, un estudio reciente en individuos viejos no encontró ninguna asociación entre memoria y niveles de osteocalcina no carboxilada o total. Considerando el efecto de la osteocalcina sobre la función cognitiva, surge la pregunta sobre por qué una hormona derivada del hueso puede controlar al cerebro. La literatura indica que el cerebro controla la adquisición de masa ósea y que los pacientes que sufren desordenes neuropsiquiátricos a menudo muestran osteoporosis o baja masa ósea. Más aún, los ratones que carecen de osteocalcina muestran disminución de los niveles de dopamina y serotonina. Esto sugiere que, como ocurre en el metabolismo de la glucosa, la osteocalcina puede funcionar como una señal de retroalimentación en el cerebro para estimular la adquisición de masa ósea.

   Las hormonas sexuales son importantes reguladores de la fuerza ósea durante varias etapas de la vida, como la adolescencia y la menopausia, y la osteocalcina puede funcionar en un asa de retroalimentación en este proceso metabólico. La osteocalcina activa puede indicar la fuerza y la salud óseas y junto con otros marcadores en el cuerpo puede contribuir a la fertilidad. Los estudios de experimentos con explantes de ovario y testículo incubados con osteoblastos de ratón, reportan que los osteoblastos inducen la secreción de testosterona pero no la producción de estradiol o progesterona. Para confirmar que este efecto es mediado por la osteocalcina, las células de Leydig  fueron suplementadas con osteocalcina no carboxilada y se observó un incremento de la secreción de testosterona de una manera dosis dependiente. En el proceso de descifrar el mecanismo molecular, los investigadores identificaron el receptor requerido como GPRC6A, el cual es también crítico para la acción de osteocalcina en el control de la secreción de insulina. La investigación en dos pacientes portadores de una mutación en el locus GPRC6A confirmó las observaciones hechas en ratones. Estos individuos sufrían insuficiencia testicular y mostraban aumento de la tolerancia a la glucosa. La razón por la cual este efecto de la osteocalcina sobre la fertilidad solamente se observa en varones se mantiene elusiva. Los niveles bajos de osteocalcina y GPRC6A resultan en insuficiencia testicular, pero los niveles altos de osteocalcina y la sobre expresión de GPRC6A han sido relacionados con el desarrollo de cáncer de próstata. Otro rol de la osteocalcina en el desarrollo de cáncer de pulmón ha sido demostrado recientemente, las células que expresan osteocalcina son activadas por factores secretados por adenocarcinoma de pulmón, los cuales reclutan neutrófilos al sitio del tumor y promueven su crecimiento. La eliminación de las células que expresan osteocalcina provoca una significativa  supresión del tumor. Sin embargo, los autores no demuestran un efecto directo de la osteocalcina sobre la progresión del tumor, tampoco está claro si la osteocalcina por sí misma promueve la activación de neutrófilos o si otro factor expresado por estas células es el mediador de este proceso. 

   Dado que la osteocalcina regula el metabolismo de la glucosa, lo cual proporciona energía a los músculos durante el ejercicio, puede estar involucrar en la comunicación entre los tejidos óseo y muscular. Los estudios iniciales  demostraron que los niveles de osteocalcina incrementan en ratones y humanos durante el ejercicio. Por otra parte, los niveles de osteocalcina disminuyen con la edad, coincidiendo con una disminución de la capacidad de ejercicio y una disminución de la masa muscular. Para probar que estos fenotipos son causados por la osteocalcina, los ratones fueron inyectados con osteocalcina no carboxilada, lo cual podría restaurar la capacidad de ejercicio en estos ratones y parcialmente revertir la disminución dependiente de la edad en el peso muscular. En los ratones que carecen de Gprc6A, las inyecciones de osteocalcina no incrementaron la capacidad de ejercicio en estos animales, lo cual indica que la señal osteocalcina es específicamente requerida en las miofibras para la adaptación al ejercicio. Más aún, la señal osteocalcina apoya la utilización de glucosa y ácidos grasos durante el ejercicio, lo cual está en línea con los estudios in vitro que demuestran que la captación de glucosa por el músculo aumenta con la exposición a osteocalcina.  El análisis transcriptoma de ratones con carencia de Gprc6A revela que la mioquina interleuquina-6 (IL-6), la cual es secretada por el músculo esquelético en la sangre durante el ejercicio es significativamente regulada a la baja. Por lo tanto, los investigadores sugieren que la osteocalcina se une a su receptor GPRC6A en las células musculares y es requerida para la generación de ATP durante el ejercicio a través del control de la captación de glucosa y ácidos grasos. Más aún, puede existir un asa entre músculo y hueso donde la IL-6 es secretada por el músculo para estimular la producción de glucosa y ácidos grasos y la secreción de osteocalcina no carboxilada. Los estudios clínicos reportan que los niveles de osteocalcina están elevados en el ejercicio en grupos de diferentes  edades. Por otra parte, los niveles de osteocalcina no carboxilada en mujeres mayores de 70 años se correlacionan positivamente con la fuerza muscular. Esto sugiere que la osteocalcina y su receptor pueden ser un blanco para combatir la disminución relacionada con la edad de la fuerza muscular o para aliviar enfermedades musculares.

   En conclusión, la osteocalcina es secretada únicamente por los osteoblastos y tiene efectos menores en la mineralización y la densidad óseas. La osteocalcina no solo está involucrada en el remodelado óseo, también juega una función crítica en múltiples procesos fisiológicos de una manera endocrina, como la homeostasis de la glucosa, la capacidad de ejercicio, el desarrollo cerebral, la cognición y la fertilidad masculina.

Fuente: Moser SC, van der Eerden BCJ (2019). Osteocalcin-a versatile bone- derived hormone. Frontiers in Endocrinology 9: 794.