Micronutrientes y función placentaria

El adecuado estatus nutricional materno en el embarazo es importante para el crecimiento y desarrollo fetal y la salud a largo plazo de la descendencia. Las deficiencias de micronutrientes son comunes en las mujeres embarazadas debido a la insuficiente ingesta en la dieta y al incremento en los requerimientos durante el embarazo. Los micronutrientes son vitales para el funcionamiento del cuerpo y tienen roles en el metabolismo, proliferación, diferenciación y señalización de las células. El desarrollo normal  y la función adecuada de la placenta son fundamentales para el crecimiento saludable del feto y la disfunción placentaria es un contribuyente mayor de las consecuencias adversa del embarazo, particularmente restricción del crecimiento fetal, fetos pequeños para la edad gestacional, bajo peso al nacer, preeclampsia (PE) y muerte fetal. Las anormalidades en el crecimiento placentario, la supervivencia celular, la angiogénesis, la función vascular y el transporte de nutrientes juegan roles claves en la patogénesis de estas condiciones. La placenta también interviene en la distribución de micronutrientes (hierro, vitamina D, vitamina A, folato) entre la madre y el feto y es un determinante importante de la disponibilidad de micronutrientes en el feto.

   El hierro es esencial para la producción de hemoglobina, el metabolismo celular y la función del sistema inmune.  Está presente en la dieta como hemo (carne, pescado, huevos) o no hemo (granos, nueces, frutas y vegetales), así como también en productos fortificados. La homeostasis del hierro es finamente regulada, y los estados de deficiencia aumentan  la absorción intestinal y la captación celular mediadas por el transportador de metales divalentes 1 (DMT1) y el  receptor de transferrina. Similares estados adaptativos ocurren en la placenta que protegen parcialmente al feto de la deficiencia materna. La captación  del hierro unido a la transferrina por el DMT1 es la principal ruta de captación de hierro en la placenta. La depleción de hierro provoca anemia por deficiencia de hierro, la cual está asociada con bajo peso al nacer y parto prematuro. La suplementación con hierro es recomendada en mujeres embarazadas con riesgo de anemia, generalmente a partir del segundo trimestre de la gestación así como también  su continuación en el postparto en las poblaciones con alta incidencia de anemia por deficiencia de hierro. Sin embargo, existe controversia con relación a la suplementación profiláctica con hierro en poblaciones de bajo riesgo debido a los potenciales efectos adversos de la sobrecarga de hierro, asociada con incremento del estrés oxidativo y toxicidad celular.

   El efecto de la deficiencia de hierro sobre el embarazo ha sido examinado en ratas con depleción de hierro inducida por dieta. Estos estudios reportan un consistente efecto negativo sobre el peso fetal. La reducción del peso de la placenta ocurre en los modelos de deficiencia severa mientras en los casos de deficiencia leve se observa un incremento compensatorio de peso placentario, provocando una distorsión de la relación peso fetal/peso placentario. También se reporta una alteración de la vascularización placentaria, la cual puede afectar la transferencia matero-fetal de nutrientes. En particular, estos defectos placentarios acoplados con cambios en el manejo de los lípidos y el metabolismo materno de los lípidos pueden contribuir a la disminución de las concentraciones de aminoácidos y ácidos grasos en el plasma fetal. En ratas con severa deficiencia de hierro, la alteración del desarrollo vascular placentario también puede impactar sobre el flujo sanguíneo feto-placentario, aumentando la resistencia y pulsatilidad de la arteria umbilical. La anemia induce estrés oxidativo e inflamación en la placenta con efectos perjudiciales sobre la función placentaria en humanos y roedores. Los efectos de la anemia sobre el feto y la placenta pueden ser contrarrestados con la suplementación con hierro, pero solamente con la forma IPC (complejo hierro (III)-hidroxi polimaltosa con ácido fólico). La suplementación IPC normaliza el estrés oxidativo inducido por anemia en el feto y la placenta y reduce la sobre expresión de citoquinas pro-inflamatorias en la placenta. Por el contrario, las preparaciones orales de sulfato ferroso pueden provocar elevados niveles de hierro no unido a la transferrina y exacerbar la inflamación y el estrés oxidativo. El hierro libre es altamente reactivo y puede provocar daño por radicales libres en la placenta con el correspondiente incremento en la peroxidación de lípidos y disfunción mitocondrial. Un ambiente inflamatorio puede afectar la homeostasis del hierro a través de un asa de retroalimentación para empeorar el estatus celular de hierro. Esto puede ser relevante en la PE, donde hay evidencia de la desregulación del hierro  y un componente inflamatorio patógeno.

   La vitamina D es una hormona soluble en grasas con acciones en la homeostasis del calcio, el metabolismo óseo, la proliferación y diferenciación celular y la función del sistema inmune. La vitamina D3 es sintetizada en la piel después de la exposición a la luz solar y también  se puede obtener a través de la dieta   a partir de  pescados, hígado, huevos y algunas plantas (en la forma de vitamina D2). La leche, la margarina y algunos cereales son fortificados con vitamina D. La vitamina D es metabolizada en el hígado por la citocromo P450 27A1 (también conocida como CYP27A1) a 25(OH)D, la mayor forma circulante (unida a la proteína ligadora de vitamina D, DBP). Las acciones de la vitamina D son reguladas en el nivel paracrino, con metabolismo local a la forma biológicamente activa 1,25(OH)₂D por CYP27B1 e inactivación por CYP24A1. La 1,25(OH)₂D actúa a través del receptor de vitamina D (VDR), un miembro de la familia de receptores de hormonas esteroides, que actúa como factor de transcripción en un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR).

   Hay inconsistencias en la definición de deficiencia de vitamina D, variando desde concentraciones circulantes de 25(OH)D de 25 a 75 nmol/L. El bajo estatus de vitamina D prevalece en mujeres embarazadas (los reportes varían entre 20 y 60%), con influencias geográficas, estacionales y étnicas. El estatus subóptimo de vitamina D (definido como <50 nmol/L) incrementa significativamente el riesgo de PE, diabetes mellitus gestacional, nacimiento pretérmino y niños pequeños para la edad gestacional. Los tejidos fetales expresan el VDR y hay evidencia que los niveles fetales de calcio y la mineralización ósea son protegidos de la deficiencia materna de vitamina D. La placenta también es blanco de la vitamina D con fuerte expresión de VDR  en el sincitiotrofoblasto y el trofoblasto extravelloso (EVT).  La CYP27B1 es abundantemente expresada por el trofoblasto y la decidua, mientras la CYP27A1 es silenciada, indicando un alto nivel  de vitamina D bioactiva en la interfase materno-fetal. La reducida expresión placentaria de VDR y la alteración del metabolismo de vitamina D ha sido reportada en patologías del embarazo como la PE. Estímulos asociados con la disfunción placentaria como estrés oxidativo e inflamación pueden alterar la expresión de VDR y CYP27B1, lo cual resulta en bajos niveles placentarios de vitamina D bioactiva. La vitamina D puede ser beneficiosa durante el embarazo, promoviendo un ambiente inmunológico tolerante en la decidua y regulando genes críticos para la implantación. Adicionalmente, la vitamina D regula el transporte de calcio en la placenta,  aumenta la disponibilidad de nutrientes para el feto y estimula la esteroidogénesis placentaria.

   En ratones, la restricción dietética de vitamina D antes y durante el embarazo altera el sistema renina-angiotensina renal y eleva la presión arterial. Los cambios morfológicos en la placenta también aparecen, particularmente, con una reducción en la vascularización del laberinto de la placenta.   El peso fetal aumenta, pero este efecto es revertido 14 días después del parto, lo cual sugiere que las trayectorias de crecimiento fetal y neonatal son alteradas. El rol central de la vitamina D en la regulación placentaria de rutas inflamatorias ha sido atribuido al bloqueo de la activación de NFκB. El potencial terapéutico de la vitamina D  ha sido explorado en ratas con isquemia placentaria. La vitamina D previene los síntomas de la PE, reduce la mortalidad fetal y previene los efectos de la isquemia sobre la morfología placentaria y disminuye el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplásmico. Por otra parte, la suplementación con altas dosis (>40000 UI/D)  de vitamina D en ratas embarazadas resulta en disminución del tamaño de la placenta acompañado por alteraciones histológicas del desarrollo placentario (incluyendo retraso en la diferenciación del trofoblasto y la vascularización), calcificación e inflamación. La excesiva suplementación también tiene efectos adversos sobe el feto con disminución del peso fetal y alta tasa de pérdida fetal. Sin embargo, no hay evidencia de efectos similares en humanos.

   La vitamina A consiste en un grupo de compuestos solubles en grasas que se obtienen a través de la dieta. El retinol y los retinel esteres están presentes en productos animales y el beta-caroteno u otros carotenoides pro-vitamina A en las plantas, con el contenido total de vitamina A de la dieta expresado en equivalentes de actividad retinol (RAE). Las formas biológicamente activas de vitamina A (retinol, retinal y ácido retinoico) tienen roles esenciales en la visión, la función inmune, la diferenciación celular y la reproducción, con acciones a través de receptores nucleares (RARα, β y γ), los cuales se heterodimerizan con RXR y alteran la transcripción de genes. La deficiencia de vitamina A se mide bioquímicamente mediante la concentración de retinol en suero. Las concentraciones <0,7 µmol/L definen la deficiencia bioquímica de vitamina A en el adulto y concentraciones <1,05 µmol/L en embarazo/lactancia son consideradas deficientes. La deficiencia de vitamina A está asociada con una alta incidencia de parto pre-término. En la actualidad  se recomienda evitar la excesiva ingesta (> 800 µgRAE/d) de vitamina A en el embarazo bajo la forma de suplementos o mediante la dieta debido a los potenciales efectos teratogénicos. La suplementación solo es recomendada para poblaciones donde la deficiencia de vitamina A es un severo problema de salud pública.

   La vitamina A tiene potentes efectos reguladores sobre la función inmune y puede alterar el balance Th1/Th2, con tendencia a suprimir la respuesta pro-inflamatoria. El rol de la vitamina A sobre el desarrollo fetal y placentario ha sido estudiado en modelos animales de deficiencia y exceso de vitamina A. Una dieta deficiente en vitamina A resulta en extensa resorción embrionaria en ratas. Esto puede ser contrarrestado por suplementación con retinol, pero no con ácido retinoico. Los modelos de deficiencia más moderada de vitamina A han identificado efectos sobre la placenta. La ingesta dietética restringida de retinil acetato (forma acetilada de retinol) provoca disminución de tamaño y viabilidad en las crías, así como defectos en el crecimiento placentario. La hipervitaminosis A resulta en malformaciones congénitas. En ratas, una dosis única de ácido retinoico equivalente a 240 mg/kg (800000 UI/kg) en una etapa temprana del embarazo resulta en defectos cardiovasculares y del sistema nervioso. En células de trofoblasto de ratas y humanos, la vitamina A regula la secreción de hormonas importantes para la diferenciación del trofoblasto, la disponibilidad de nutrientes para el feto y el gasto de energía en la madre. Por ejemplo,  el ácido retinoico incrementa la secreción de gonadotropina coriónica y progesterona por la placenta. La producción de leptina también es estimulada por el ácido retinoico en células del trofoblasto. Los estudios de perfusión ex vivo de placenta humana identificaron efectos beneficiosos del beta-caroteno sobre el tono vascular placentario, con atenuación de la vasoconstricción inducida por peróxido y reducción de la producción de lípidos peróxidos.

   El folato y la vitamina B12 (cobalamina) son  solubles en agua y están presentes en tejidos biológicos y alimentos. Las dos vitaminas juegan roles críticos en el metabolismo de 1 carbono, lo cual genera purinas y timidilato para la síntesis/reparación de ADN y S-adenosilmetionina, el donador para las reacciones de metilación celular y la remetilación  de la homocisteína citotóxica a metionina. El folato también protege contra el estrés oxidativo a través de la generación de NADPH. La deficiencia de folato se caracteriza por elevadas concentraciones de homocisteína y  clínicamente se manifiesta como anemia megaloblástica. La vitamina B12 también es esencial  para la mielinogénesis y la producción de las células rojas sanguíneas. Por lo tanto la deficiencia de vitamina B12 provoca daño neurológico y anemia. Folato y vitamina B12 están presentes en altas concentraciones en las circulaciones fetal y materna. La vitamina B12 es transportada a través de la placenta predominantemente  por la transcobalamina y los estudios recientes proponen el transporte transplacentario de folato vía receptor de folato α (FRα),  transportador de folato acoplado a protón (PCFT) y transportador de folato reducido (RFC). Los requerimientos de folato aumentan en el embarazo para cubrir las necesidades del desarrollo fetal, pero la mujer embarazada corre riesgo de deficiencia de folato. El bajo estatus de folato materno está asociado con defectos del tubo neural y otras anormalidades congénitas, PE, restricción de crecimiento fetal y parto prematuro.

   La recomendación actual de suplementación de folato en mujeres sanas es de 400-800 µg/d antes del embarazo y a través del primer trimestre de la gestación. La deficiencia de folato es definida como una concentración de folato en suero <10 nmol/L y folato en células rojas <340 nmol/L. Concentraciones de folato en eritrocitos >906 nmol/L son requeridas para reducir la ocurrencia de defectos del tubo neural.  En mujeres embarazadas con alto riesgo de feto con defectos del tubo neural se recomienda la suplementación con altas dosis de ácido fólico (4-5 mg/d), mientras en mujeres no embarazadas el límite superior es de 1 mg/d.  La deficiencia de vitamina B12 (concentraciones en suero < 150 pmol/L) es común en países donde se consume dieta vegetariana y está asociada con defectos del tubo neural, bajo peso al nacer y parto prematuro.

   La suplementación  de ácido fólico es efectiva para reducir los defectos del tubo neural. Sin embargo, la suplementación con ácido fólico puede tener efectos adversos en mujeres con bajo estatus de vitamina B12 y ha sido asociada con bajo peso al nacer. Las ratas alimentadas con dieta deficiente en ácido fólico producen crías con múltiples anomalías  congénitas. Los estudios recientes en roedores han identificado los efectos de la deficiencia de folato sobre el metabolismo de 1 carbono en el feto, la placenta y la madre. Estos efectos incluyen una reducción de la relación  S-adenosilmetionina:S-adenosilhomocisteína (SAM:SAH) indicativa de una baja producción de donadores metilo, acompañada por una disminución de la metilación de ADN en la placenta y expresión alterada de genes específicos de rutas metabólicas. La deficiencia de folato también disminuye la expresión y actividad del transportador de aminoácidos. Otros estudios en modelos animales indican efectos adversos de los altos niveles de ácido fólico sobre el crecimiento fetal. La deficiencia materna de vitamina B12 disminuye los transportadores placentarios  de ácidos grasos y altera los niveles de fosfolípidos,  particularmente fosfatidilcolina y fosfoetanolamina en ratas.

   En conclusión, las deficiencias de micronutrientes son comunes en las mujeres embarazadas debido a la baja ingesta en la dieta y al incremento en los requerimientos para el desarrollo fetal. El bajo estatus materno de micronutrientes está asociado con patologías que involucran disfunción placentaria, incluyendo restricción del crecimiento fetal, preeclampsia y parto prematuro. Los estudios en humanos y modelos de roedores reportan que las deficiencias de los micronutrientes hierro, vitamina D, vitamina A y ácido fólico inducen un estado pro-inflamatorio en la placenta, el cual es relevante en muchas patologías del embarazo. Sin embargo, la deficiencia  de un solo micronutriente es bastante raro por lo que la suplementación de multi-micronutrientes tiende a reemplazar a la suplementación con micronutrientes individuales (más comúnmente hiero y folato) en mujeres embarazadas con alto riesgo de deficiencias.

Fuente: Baker BC et al (2018). Effects of micronutriens on placental function: evidence from clinical studies to animal models. Reproduction 156: R69-R82.