La endocrinología del cerebro

La endocrinología es el estudio de las hormonas, las cuales son secretadas por las glándulas endocrinas en una parte del cuerpo,  viajan en la sangre, y tienen efectos prolongados en otras partes del cuerpo. Estos efectos son determinados por la expresión de receptores tejido-específicos. Por el contrario, la neurociencia es el estudio del cerebro, y particularmente de neuronas que liberan neurotransmisores en sinapsis con efectos localizados en tiempo y espacio, pero limitados por mecanismos de recaptación rápida y degradación. La separación  entre la neurociencia y la endocrinología está reflejada en las diferencias en los enfoques tecnológicos y metodológicos dominantes y en las diferentes visiones teóricas. La neurociencia ha sido dominada por la electrofisiología y el estudio de la trasmisión de información a través del mapeo de la conectividad neuroanatómica y por el estudio de la actividad de neuronas y sus consecuencias para la cognición y la conducta; mientras la endocrinología por la medición de hormonas y el análisis de los mecanismos por los cuales ellas son producidas y los mecanismos de señalización por los cuales actúan en el cuerpo.  

   Entre la neurociencia y la endocrinología está la neuroendocrinología que surgió en los años de la década de 1950.  En esos años se estableció que en humanos y otras especies, la ovulación es controlada por el sistema nervioso central (SNC). Los estrógenos ováricos actúan en el cerebro donde sus acciones resultan en la liberación por el hipotálamo de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la cual es llevada  por vasos sanguíneos a la hipófisis anterior para la  liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Esto forma parte de la teoría de “factores liberadores” que regulan a  las diferentes hormonas de la hipófisis. Los investigadores demostraron la comunicación vascular entre el cerebro y la hipófisis en la cual los vasos sanguíneos porta en la eminencia media en la base del hipotálamo irrigan la hipófisis anterior y la dirección del flujo sanguíneo es del cerebro a la hipófisis.

   La separación entre endocrinólogos y neurocientíficos ha estado sustentada principalmente en definiciones. Para los endocrinólogos, la definición clásica de una “hormona” fue enunciada por Starling en 1923: “Cada hormona específica es producida por un grupo de células y liberada en la sangre, en la cual viaja a todas partes del cuerpo, pero excita reacciones definidas en uno o un número limitado de órganos distantes”.  Para los neurocientíficos, por otra parte, los neurotransmisores satisfacen tres criterios: (i) están presentes en la neurona pre-sináptica de las sinapsis, (ii) son liberados de  manera dependiente de Ca²⁺ siguiendo a la despolarización de la neurona pre-sináptica,  (iii) actúan  sobre receptores específicos presentes en la neurona post-sináptica. Sin embargo, ni los endocrinólogos ni los neurocientíficos están rígidamente adheridos a estas definiciones. Para los endocrinólogos, la definición de Starling encaja bien en las clásicas hormonas peptídicas y monoaminas, pero no para las hormonas esteroides, las cuales pasan libremente la membrana celular y pueden alcanzar cualquier blanco en el cuerpo por difusión a través del líquido extravascular.   En este contexto, muchos agentes actúan en el mismo tejido que los produce,  por ejemplo, las prostaglandinas en el útero,  los estrógenos en el ovario o las hormonas “locales” en muchos tejidos. Para los neurocientíficos, la definición de neurotransmisor también comprende su acción sobre receptores extrasinápticos.

    A partir del descubrimiento de los factores liberadores y su identificación como péptidos, vino el reconocimiento que la clase “neuropéptidos” se extendiera a los factores liberadores. Actualmente, se incluyen en los neuropéptidos más de 300 péptidos diferentes expresados en varias combinaciones en distintas subpoblaciones de neuronas a través del cerebro. Tradicionalmente, el cerebro ha sido considerado como formado esencialmente por neuronas homogéneas que adquieren especificidad funcional  a través de sus patrones de conexiones y con un lenguaje común en su actividad. Ahora, en la visión actual, el cerebro comprende una diversidad de tipos de neuronas que se expresan  múltiples lenguajes. Los neuropéptidos en el cerebro retienen los criterios de un neurotransmisor. Por ejemplo, los neuropéptidos son liberados en las sinapsis en el cerebro. Muchas neuronas producen péptidos y uno o más neurotransmisores y ambos son almacenados en vesículas, pero no en las mismas vesículas. Los neurotransmisores convencionales son almacenados en pequeñas vesículas sinápticas localizadas específicamente en las sinapsis. Los péptidos son almacenados en vesículas grandes distribuidas en el citoplasma de la neurona. Las vesículas sinápticas solamente pueden ser liberadas en sitios especializados en la membrana pre-sináptica, mientras las vesículas grandes pueden ser liberadas por el soma, dendritas, varicosidades axonales y axones dilatados; el principal requerimiento parece ser que ellas estén  cercanas a la membrana plasmática.  Algunas vesículas grandes están presentes en las sinapsis y generalmente alejadas del sitio de liberación sináptico.  Las vesículas sinápticas típicamente contienen entre 1000 y 5000  moléculas de neurotransmisor y generalmente solo una de las vesículas es liberada cuando un potencial de acción invade el terminal sináptico. Las vesículas que almacenan péptidos, por su parte, no solo contienen al péptido activo también contienen al precursor del péptido. En el caso de la oxitocina y la vasopresina, los precursores tienen un peso molecular de 23000 aproximadamente y cada vesícula contiene alrededor de 85000 de esas moléculas. La liberación de una de estas vesículas en la hendidura sináptica provocaría una concentración del péptido en el rango molar. Dado que los receptores a través de los cuales actúan los péptidos tienen afinidades en el rango nanomolar, tales concentraciones podrían no resultan excesivas para los receptores específicos presentes, pero los neuropéptidos podrían también actuar sobre otros receptores de péptidos presentes en el sitio. 

   La mayoría de las vesículas de las células oxitocina del cerebro están localizadas en sus dendritas largas y voluminosas y normalmente no son liberadas por actividad eléctrica sino por actividad de la actina filamentosa intracelular. Algunos péptidos disparan la liberación de oxitocina por estas dendritas movilizando Ca²⁺ de los depósitos del retículo endoplásmico rugoso, otros péptidos, como la α-MSH,  estimulan la liberación dendrítica aun cuando se inhiba la  actividad de descarga de la neurona. Esto no significa que la actividad de descarga de potenciales nunca libera oxitocina de las dendritas, algunos péptidos pueden disparar una reorganización de la actina filamentosa para manejar vesículas cercanas a la membrana plasmática donde pueden ser liberadas en respuesta a la entrada de Ca²⁺ mediada por  canales dependientes de voltaje. Este mecanismo subyace a un cambio en la conectividad funcional entre las neuronas oxitocina, a través de acciones autocrinas y paracrinas que unen la actividad funcional de una población de  células oxitocina. En la lactancia, esto sirve de soporte de su capacidad para generar estallidos de actividad sincrónicos en respuesta a la succión del pezón, provocando la secreción pulsátil de oxitocina que es esencial para el reflejo de eyección de la leche. Algunas regiones  cerebrales distantes de los sitios de síntesis de oxitocina contienen plexos densos de fibras que contienen oxitocina y su liberación por las varicosidades axonales tiene una importante acción local en la región cerebral más que directamente en las neuronas adyacentes.

   La oxitocina y la vasopresina pueden ser excepcionales en el tamaño de sus vesículas. En el SNC, también hay vesículas   que  son más pequeñas que estas, con un volumen de aproximadamente 1/8 de las vesículas típicas que contienen oxitocina y vasopresina, con un contenido significativamente menor de péptidos. De acuerdo con la hipótesis de difusión local, los neuropéptidos liberados por la mayoría de neuronas pueden actuar localmente sobre células cercanas al sitio de liberación.   Sin embargo, cualquier neurona tiene un gran potencial de sitios de liberación, incluyendo sus varicosidades axonales, por lo que un amplio número de neuronas están expuestas al péptido secretado. Una importante demostración de las acciones remotas de los neuropéptidos deriva de los estudios del núcleo supraquiasmatico (NSQ) del hipotálamo. Las lesiones de este núcleo en hamsters provocan disrupción de los ritmos circadianos  de la conducta que persisten en oscuridad constante. En los hamsters lesionados, la ritmicidad circadiana puede ser restaurada por trasplante de fragmentos de NSQ neonatal en el tercer ventrículo.

   Los neuropéptidos también actúan como neuromoduladores que afectan la excitabilidad neuronal, alterando las respuestas de las neuronas a los neurotransmisores. Muchos neuropéptidos afectan la expresión de genes en sus células blancos, incluyendo los efectos de la GnRH sobre la expresión de gonadotropinas en la hipófisis anterior, los efectos de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) sobre la expresión de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y los efectos de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) sobre la expresión de hormona de crecimiento. Ciertamente, muchos péptidos influyen en la excitabilidad neuronal y algunos de ellos pueden alterar la conectividad funcional. Por ejemplo, los terminales del nervio esplácnico que inervan la médula adrenal liberan PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) y acetilcolina. Ambos transmisores regulan la liberación de catecolaminas por las células cromafines, pero el PACAP es liberado solamente en altas frecuencias, utilizando mecanismos secretores distintos a los de la acetilcolina. Durante el estrés prolongado, el PACAP mantiene la síntesis de catecolaminas a través de la inducción de tiroxina hidroxilasa y PNMT (phenylethanolamina N-methyltransferase), y aumenta la transcripción de otras moléculas que se encuentran en las células cromafines. Por otra parte, algunos neuropéptidos regulan el flujo sanguíneo local, otros como la oxitocina, pueden regular la morfología de las células gliales y la leptina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH) modulan la sinaptogénesis.

   Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo regulan la secreción de ACTH. Estas neuronas normalmente regulan la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) vía liberación de CRH; pero después del estrés crónico, la expresión de CRH disminuye mientras la de vasopresina, en las mismas neuronas,  aumenta marcadamente. Entonces, el fenotipo peptidérgico de estas neuronas es plástico, las neuronas CRH se vuelven neuronas vasopresina con marcadas consecuencias para la regulación del eje del estrés. Por otra parte, las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares que regulan la secreción de prolactina, exhiben similar plasticidad. En la lactancia, estas neuronas cesan la liberación de dopamina y liberan el péptido leu encefalina, un cambio que sirve de soporte a  la secreción de prolactina en la lactancia.

   El rol de un péptido mensajero puede ser ejercido a través de la regulación  de su liberación dependiente de actividad o regulando su síntesis o su disponibilidad por la sensibilidad de sus blancos. Un ejemplo clásico de lo último es la importancia de los cambios en la expresión del receptor de oxitocina en el útero durante el parto. En todos los mamíferos, la secreción de oxitocina aumenta durante el parto y actúa sobre un útero preparado por un masivo incremento en la expresión de receptores de oxitocina. En vista que las concentraciones circulantes de oxitocina son mucho más bajas en humanos que en los mamíferos pequeños, la importancia del nivel de expresión de los receptores en los tejidos blancos es correspondientemente mayor.  Entre las funciones conductuales mejor conocidas de los péptidos están las correspondientes a oxitocina y vasopresina en varias facetas de conducta social. Estas conductas dependen críticamente de la liberación en el cerebro de oxitocina y vasopresina.

   La cantidad de péptido liberada en respuesta a la despolarización eléctrica depende del patrón de estimulación, el número de vesículas disponibles para liberación y su localización precisa. Las terminaciones nerviosas de los axones que llegan a la hipófisis posterior contienen un pool de vesículas “fácilmente liberables”. Después de un período de privación de agua, el contenido de la glándula es severamente depletado y en estas condiciones, la estimulación eléctrica  de la glándula libera oxitocina y vasopresina en proporción directa con el contenido de la glándula. Cuando una vesícula sináptica que contiene un neurotransmisor convencional libera su contenido, hay un abundante “stock” de vesículas disponibles para suplir al pool liberable, y los mecanismos de recaptación recuperan neurotransmisor del líquido extracelular para rellenar las vesículas vacías y hacerlas disponibles para un re-uso rápido. Por el contrario, las vesículas grandes que contienen péptidos no pueden ser re-usadas y deben ser reemplazadas por  nuevas vesículas. Entonces, cualquier activación aguda de secreción de péptido implica un ciclo de depleción y repleción. Cualquier incremento en la tasa de secreción debe ser compensado por un incremento en tasa de síntesis de péptido y producción de vesículas, y las nuevas vesículas deben ser transportadas del cuerpo celular a los sitios de liberación, un proceso que puede tomar varias horas. Pero la disponibilidad de péptido almacenado no es el único factor que determina cuanto es secretado en respuesta al estímulo, otros factores pueden alterar el acoplamiento estímulo-secreción. Las células  oxitocina del hipotálamo, por ejemplo, expresan dinorfina, un péptido co-almacenado con la oxitocina en las vesículas neurosecretoras, pero en una cantidad mucho menor, que actúa sobre receptores opioides κ en sus terminales nerviosos como regulador por retroalimentación negativa del acoplamiento estímulo-secreción. En el embarazo, la expresión de dinorfina es regulada al alza y el incremento en la retroalimentación negativa contribuye a la acumulación progresiva de oxitocina en la hipófisis posterior en preparación para el parto.  El contenido de la glándula aumenta aproximadamente tres veces sin un incremento aparente en el nivel de expresión de mARN de oxitocina.

   Cuando consideramos las acciones de los neuropéptidos liberados por las neuronas en el cerebro reconocemos tres modos de acción. Los neuropéptidos actúan como autoreguladores de la actividad neuronal, como reguladores paracrinos de poblaciones agregadas de neuronas y como reguladores neurohormonales de poblaciones distantes de neuronas. Comúnmente, las neuronas expresan autoreceptores para los péptidos que liberan. Por ejemplo, la dinorfina que es co-almacenada con oxitocina y  liberada por las células oxitocina, es un regulador de retroalimentación negativa de la secreción de oxitocina por los terminales nerviosos de la hipófisis. Las células vasopresina magnocelulares también expresan dinorfina, co-almacenada con la vasopresina en las vesículas neurosecretoras. Para estas células, la dinorfina también es un autoregulador, pero en este caso de la actividad eléctrica. Las células oxitocina también expresan receptores de oxitocina y las células vasopresina expresan también expresan receptores de vasopresina, pero en ambos casos su actividad funcional es bastante elusiva; porque los receptores son internalizados después de la unión del ligando y porque hay una alta concentración de estos péptidos en el espacio extracelular alrededor de las células magnocelulares, lo cual provoca que  normalmente hay pocos receptores libres  disponibles en la membrana para la unión del ligando. Para las células oxitocina, estos receptores son funcionalmente efectivos solo cuando son liberadas grandes cantidades de oxitocina. Durante la lactancia, la oxitocina liberada por las dendritas de las neuronas oxitocina en respuesta a la succión del pezón une la población de células oxitocina vecinas, para generar brotes de actividad sincrónicos. Esto puede ser considerado como un ejemplo de retroalimentación positiva, pero la retroalimentación negativa también puede unir a una población de células. En las células vasopresina magnocelulares, la vasopresina liberada por las  dendritas es un inhibidor de la actividad eléctrica, actúa como una “señal de población” que permite que cada célula tenga su propio nivel de actividad en la población completa.  Por otra parte, los neuropéptidos en el cerebro, generalmente no son eliminados del espacio extracelular por mecanismos de captación y la degradación enzimática es relativamente baja. Ellos no viajan por difusión en el cerebro, sino por el flujo continuo del líquido extracelular terminando en el líquido cerebroespinal (LCE) donde son aclarados.  La oxitocina y la vasopresina son degradadas en los tejidos cerebrales por aminopeptidasas específicas unidas a la membrana como la enzima PLAP. Ellas son liberadas en cantidades equimolares con sus respectivas neurofisinas, las cuales son grandes fragmentos de sus moléculas precursoras y no son degradadas enzimáticamente en el cerebro. Las concentraciones de oxitocina y vasopresina en el LCE son aproximadamente 10 veces mayores que las concentraciones basales en el plasma. 

En conclusión, la señal de neuropéptidos en el cerebro involucra primariamente mecanismos autocrinos, paracrinos y neurohormonales que no dependen de la conectividad sináptica sino de mecanismos análogos a la secreción de las clásicas células endocrinas.

Fuente: Leng G (2018). The endocrinology of the brain. Endocrine Connections 7: R275-R285.