El esqueleto durante la lactancia

   Durante la lactancia en los mamíferos incrementa la resorción  mineral del esqueleto materno para proporcionar calcio a la leche. Los estudios en roedores indican que aunque la absorción intestinal de calcio es regulada hacia arriba  durante la lactancia, el esqueleto materno experimenta una marcada resorción ósea para apoyar la producción de leche. La evidencia acumulada indica que la pérdida de mineral del esqueleto materno incluye la reducción de 25% a 35% en peso y contenido de calcio y reducción de 25% a 35% en contenido mineral óseo (BMC) o densidad ósea (BMD) medida por absortimetría de rayos X (DXA). Los estudios sobre balance metabólico confirman un marcado balance negativo de calcio y un marcado incremento en la resorción ósea y propiedades materiales del hueso. La fuerza, la rigidez y la dureza  de vertebras, fémur y tibia son reducidas hasta en un 60% mientras incrementa la ductibilidad. Los efectos de la lactancia en el esqueleto no son uniformes, la pérdida de peso óseo, contenido mineral  BMC o BMD es más marcada en los sitios ricos en hueso trabecular (columna vertebral, fémur proximal y tibia proximal) que en los sitios puramente corticales del esqueleto apendicular. Por otra parte, una dieta pobre en calcio causa  pérdida de contenido mineral y posteriormente reducción en la fuerza del hueso mientras la dieta rica en calcio tiene el efecto opuesto. La producción de leche crea una pérdida obligatoria de calcio, de tal manera que con una dieta pobre en calcio se puede presentar tetania y muerte súbita en la madre.

   Las mujeres que alimentan a su hijo exclusivamente con leche materna pierden en promedio 210 mg de calcio cada día a través de la leche. La alimentación de mellizos o trillizos puede duplicar o triplicar la pérdida de calcio, respectivamente. Los datos clínicos son consistentes con la pérdida de calcio del esqueleto durante la lactancia para proporcionar el calcio necesario para la producción de leche.  A diferencia de los roedores, la absorción intestinal de calcio se mantiene en la tasa pre-embarazo en la mujer durante la lactancia. Los estudios metabólicos demuestran un significativo balance negativo de calcio aun con el consumo de suplementos de calcio. Los marcadores bioquímicos de resorción ósea incrementan desproporcionadamente con relación a los marcadores de formación de hueso. La BMD  de columna lumbar disminuye 5% a 10% durante los primeros 3 a 6 meses de lactancia, mientras los sitios altamente corticales (cadera, antebrazo) pierden menos de la mitad o no tiene cambios significativos. Esto es consistente con los datos en amínales que señalan que la columna vertebral rica en hueso trabecular es más afectada que el esqueleto apendicular. A mayor producción de leche, mayor pérdida de densidad mineral ósea. La tasa de disminución de la BDM varía entre 1% y 3% por mes, lo cual es bastante si tomamos en cuenta que una pérdida >1% por año es considerada rápida después de la menopausia. Varios estudios demuestran que la alta ingesta de calcio  no reduce la cantidad de contenido mineral del esqueleto que se pierde durante la lactancia.

   Con relación a los mecanismos que hacen que el esqueleto pierda contenido mineral durante la lactancia, el primer mecanismo claramente definido es el incremento de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Los estudios histomorfométricos en roedores y primates han revelado incrementos en el número de osteoclastos y erosión en las superficies trabecular y endocortical en las vértebras centrales, conversión de trabéculas a partir de estructuras como placas a estructuras como bastones, reducción de 30% a 50% en el volumen del hueso trabecular, disminución de 20% en el grosor trabecular, perforaciones trabeculares, reducción de la mineralización tisular y disminución de la rigidez ósea. El hueso trabecular de los extremos proximales de la tibia y el fémur  muestra cambios similares, mientras el compartimento cortical de los huesos largos exhibe una modesta disminución en el grosor cortical, el área de corte transversal, la densidad mineral y la rigidez ósea y un incremento en la porosidad cortical y el perímetro endosteal.  La mayor área de superficie del hueso trabecular permite que los osteoclastos lleven a cabo la resorción ósea  mucho más rápidamente que en el hueso cortical. Estos cambios ultraestructurales pueden ser prevenidos con bisfosfonatos u osteoprotegerina/denosumab y bloqueados con altas dosis de estrógenos.

   El segundo mecanismo por el cual el esqueleto pierde contenido mineral durante la lactancia es la osteolisis osteocítica, un proceso por el cual los osteocitos funcionan como osteoclastos y resorben mineral en sus adyacencias. Los osteocitos expresan genes relacionados con los osteoclastos  (y enzimas como la catepsina K)  y reabsorben el mineral y la matriz proteínacea que llena las lagunas alrededor de los  osteocitos. Este proceso ocurre durante la lactancia  en  ratones y es dependiente de osteocitos que expresan el receptor PTH/PTHrP.  Los osteocitos digieren la matriz perilacunar en condiciones asociadas con reducida disponibilidad de mineral. En roedores, la osteolisis osteocítica es suprimida por la calcitonina o una dieta rica en calcio e incrementada por una dieta baja en calcio, la hormona paratiroidea y el embarazo. En los humanos, las lagunas osteocíticas tienen aproximadamente 10 veces el área de superficie como hueso trabecular, lo cual implica que la osteolisis osteocítica tiene el potencial para movilizar el calcio del esqueleto más rápidamente que en la resorción de las trabéculas por los osteoclastos.

   ¿Qué estimula a los osteoclastos y a la osteolisis osteocítica durante la lactancia? Dos factores claramente establecidos en roedores son los bajos niveles de estradiol y el incremento en la concentración de la proteína relacionada con PTH (PTHrP). El incremento en las concentraciones de prolactina y la succión del pezón inhiben el pulso de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo, provocando bajos niveles de gonadotropinas y estradiol. Simultáneamente, las células epiteliales de la glándula mamaria se convierten en una fuente importante de PTHrP, lo cual sinérgicamente estimula la resorción ósea. Los altos niveles de PTHrP se correlacionan con mayor pérdida de BMD en las vértebras lumbares y el cuello del fémur. La secreción de PTHrP por la glándula mamaria es suficiente para regular hacia arriba el recambio óseo y normalizar la hemostasia del calcio en mujeres con hipoparatiroidismo. Ocasionalmente, la lactancia causa aún  mayores concentraciones de PTHrP, lo cual provoca un marcado incremento de la resorción ósea e hipercalcemia (pseudohiperparatiroidismo) que usualmente se normalizan con el destete.

   En modelos animales, el número de osteoclastos cae dramáticamente por apoptosis en las primeras 24 horas del destete, mientras aumenta el número de  osteoblastos y sus precursores y más del 75 % de las superficies óseas se cubren con osteoide. Más aún, los osteocitos funcionan como osteoblastos y las lagunas retornan a su tamaño normal. Los marcadores bioquímicos de resorción ósea caen a niveles bajos, mientras la formación de hueso aumenta, lo que sugiere un desacoplamiento  del recambio óseo en favor  de la formación. Múltiples estudios sugieren que el peso del esqueleto, la masa ósea y la fuerza ósea son restaurados completamente después de la lactancia. 14 a 28 días después del destete, las vértebras, los huesos de las extremidades  y el esqueleto entero alcanzan un contenido mineral igual o mayor al valor de pre-embarazo. Por otra parte, ratones hembras que carecen del gen que codifica a la calcitonina  y al péptido relacionado con el gen de calcitonina  pierden 55% de BMC trabecular y 30% de BMC cortical durante la lactancia  pero lo recuperan 18 días después del destete. Los estudios histomorfométricos de roedores demuestran un retorno de masa ósea, engrosamiento cortical y área cortical a los valores pre-embarazo. Sin embargo, los estudios de microscopía electrónica indican que la masa ósea y la microarquitectura mejoran  con diferentes tasas  en cada sitio del esqueleto. Los parámetros de hueso trabecular son rápidamente y completamente restaurados en las vértebras. En ratas, el fémur recupera el contenido mineral en las partes proximal y distal, pero la microarquitectura trabecular  no se recupera completamente, lo cual indica que la extensión de la recuperación puede variar en el mismo hueso. Algunos estudios demuestran que en vértebras, fémur y tibia los parámetros de fuerza ósea retornan a los valores pre-embarazo, por lo que es posible que los cambios en la microarquitectura ósea no afecten la fuerza ósea. Estos hallazgos indican que la recuperación del esqueleto (mineralización y fuerza) después del destete  puede ser debida al menos en parte a que los osteocitos actuando como osteoblastos restauran el mineral en sus adyacencias.

   En mujeres, la disminución en BMD durante la lactancia parece ser revertida completamente 12 meses después del destete, aunque la velocidad de recuperación difiere del sitio del esqueleto. Un estudio con mujeres que amamantaron durante 9 meses, reporta que la microarquitectura cortical fue grandemente  restaurada a los 9 meses, incluyendo el grosor cortical, pero con déficit en el grosor trabecular. Otros estudios reportan  que la lactancia induce cambios irreversibles en la microarquitectura en la parte distal de tibia y radio. Algunos autores sugieren que el incremento post-destete en el tamaño del hueso podría explicar la restauración  de la fuerza muscular  a pesar del déficit persistente en la microarquitectura del esqueleto.  

   ¿Qué estimula la recuperación post-destete del esqueleto? La pérdida de hueso durante la lactancia es rápidamente y completamente recuperada en algunos sitios del esqueleto y es diferente a las secuelas  de otras causas de pérdida ósea  en adultos. Los estudios en modelos animales demuestran que PTH, PTHrP, calcitonina, vitamina D, receptor de vitamina D y estradiol no son requeridos para recuperar el peso, la BMC o la fuerza ósea. Otros estudios reportan que la adecuada ingesta de calcio es requerida  porque una dieta pobre en calcio evita la recuperación del esqueleto hasta que la dieta es normalizada. Por otra parte, cuando la pérdida de hueso  es prevenida con el tratamiento con OPG no se observa la mejoría en los parámetros esqueléticos. Esto simplemente significa que sin resorción ósea durante la lactancia no hay señal que regule hacia arriba la formación de hueso o la mineralización ósea después del destete. En mujeres, la reanudación de la menstruación, el incremento en los niveles de estradiol y la caída en los niveles de PTHrP contribuyen a la reducción en la tasa de pérdida de hueso, pero no estimulan directamente la formación de hueso. Una mujer con hipoparatiroidismo muestra un incremento post-destete  de 40% en la BMD en vértebras lumbares y 7,5% en la BMD en el cuello femoral, lo cual es consistente  con los datos en modelos animales que señalan que la PTH no es requerida la recuperación post-destete.

   En conclusión, durante la lactancia la resorción ósea en el esqueleto materno proporciona calcio para la leche. La mujer pierde un promedio de 210 mg de calcio en la leche cada día. Los efectos de la lactancia no son uniformes a través del esqueleto, son mucho más marcados en las vértebras ricas en hueso trabecular que en el esqueleto apendicular. Después del destete, el esqueleto recupera completamente el contenido mineral  y la fuerza ósea en modelos animales y humanos a pesar que a nivel microestructural la recuperación no es completa.

Fuente: Kovacs CS (2017). The skeleton is a storehouse of mineral that is plundered during lactation and (fully?) replenished afterwards. Journal of Bone and Mineral Research 32: 676-680.