Neurotrofinas en la piel

La familia neurotrofina (NT) de factores de crecimiento incluye al factor de crecimiento del nervio (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), la NT-3 y la NT-4 y juega un rol fundamental en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. Cada NT ejerce sus actividades a través de dos clases de receptores: el receptor tropomiosina quinasa (Trk) de alta afinidad y el receptor de neurotrofina  p75 (p75^NTR, también conocido como CD271). El p75^NTR pertenece a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral e interactúa con una variedad de ligandos y co-receptores para mediar una diversidad de funciones. Después de la activación por ligando, el p75^NTR es clivado proteolíticamente por la γ-secretasa para generar el dominio intracelular (ICD) que es  responsable de señalización específica. La heterodimerización de p75^NTR con Trk incrementa la afinidad de la interacción NT/Trk y por lo tanto la funciones sobre el crecimiento y la supervivencia.  Adicionalmente, la pro-NT se une al complejo sortilina-p75 ^NTR e inicia la señalización de muerte celular. El ICD puede operar independientemente de los otros co-receptores y la actividad funcional del p75^NTR depende de su localización subcelular, la localización final del fragmento y con quienes está asociado. El p75^NTR interactúa con una variedad de proteínas que a su vez determinan la ruta de señalización intracelular. Estas interacciones le permiten al p75^NTR un rol flexible pero crucial en la regulación de múltiples actividades en la célula.

En el sistema nervioso periférico, la supervivencia  de las neuronas sensoriales y simpáticas  depende grandemente de la producción de NT por los órganos inervados. La sobreexpresión de NGF en la piel determina incrementos de la inervación sensorial. La producción de NGF es proporcional a la densidad de inervación y es transportado retrógradamente al cuerpo de la neurona donde regula su mantenimiento. También en la piel, los receptores Trk funcionan como mediadores del incremento de la supervivencia provocado por NT, mientras el p75^NTR promueve la muerte celular  de las neuronas sensoriales y simpáticas. Los ratones con mutación del gen que codifica al p75^NTR exhiben una marcada disminución de la inervación cutánea sensorial asociada con el desarrollo  de úlceras en las extremidades distales, lo que indica un rol crítico del p75^NTR en la supervivencia y las funciones de las neuronas sensoriales. En la piel humana, la intensidad de la inmunoreactividad de p75^NTR en nervios sensoriales  es mayor en las  áreas donde el p75NTR es regulado hacia arriba en las células. Más aún, el p75^NTR  aumenta significativamente en las fibras sensoriales en las condiciones  en las que los keratinocitos expresan altos niveles de NGF.

Las NT y sus receptores, además del rol clásico en el mantenimiento de las neuronas, poseen funciones fuera del sistema nervioso. Muchas células no neuronales expresan receptores de NT y responden al estímulo NT, lo cual implica para estas sustancias neurales un rol de factores de crecimiento y mediadores  de diversas condiciones fisiológicas y patológicas. Sin embargo, la función de la señal p75^NTR, sola o en combinación con sus co-receptores,  fuera del sistema nervioso aún no está muy clara.

En la actualidad está claro que virtualmente todas las células cutáneas sintetizan y liberan NT y expresan sus receptores. El NGF es producido por los keratinocitos basales y está involucrado en importantes funciones autocrinas. Las otras NT también son detectadas en los keratinocitos donde ejercen actividades similares. Los melanocitos humanos también expresan todas las NT y sus receptores. Estas moléculas y sus receptores juegan roles críticos en la melanogénesis y la producción de melanina. Esto es apoyado por la demostración que  el NGF rescata a los melanocitos de la apoptosis y estimula su migración y dendricidad. Un estudio reciente demuestra que el NGF incrementa la melanogénesis  y juega un rol clave en la patogénesis del melasma. Las NT y en particular el p75^NTR son expresadas en células de la cresta neural, precursoras de melanocitos. Por otra parte, las NT estimulan a los fibroblastos, una de las células más importantes involucradas en la reparación de las heridas. Los miofibroblastos producen todas las NT y sus receptores. Trk y p75^NTR median la proliferación, diferenciación y migración de fibroblastos. Adicionalmente, NGF o BDNF incrementan la fuerza en fibroblastos humanos. El NGF aumenta el número de mastocitos en los tejidos, hay un íntimo contacto entre nervios y mastocitos para formar la “unidad mastocito-nervio” que juega un rol clave en procesos fisiológicos y patológicos, en particular la dermatitis atópica.  Altos niveles de NT-3son expresados en los mastocitos de la dermatitis atópica y el p75^NTR es inducido en mastocitos atópicos lesionados. Estos hallazgos indican fuertemente la presencia de una compleja red NT en la piel responsable de funciones autocrinas y paracrinas.

Las NT y sus receptores están involucrados de una manera compleja en la morfogénesis del folículo piloso. En concordancia con los roles opuestos de los dos receptores NT, la interacción  NGF/TrkA promueve un rol de soporte, mientras la interacción proNGF/p75^NTR está asociada con un efecto promotor. Más aún, el NGF, pero no el BDNF, acelera el desarrollo del folículo piloso. Por otra parte, el BDNF inhibe la elongación del folículo piloso. La expresión de NGF también se observa en keratinocitos de folículos pilosos humanos con importantes implicaciones para la morfogénesis.  La proteína p75^NTR exhibe fluctuaciones dependientes del ciclo del cabello en el cuero cabelludo e induce involución vía apoptosis del folículo piloso.

La homeostasis epidérmica está basada en un fino balance entre proliferación, diferenciación y apoptosis de keratinocitos. La regeneración epidermal es activada por “stem cells” que son de ciclo lento y poseen capacidad de auto-renovación. Las stem cells de keratinocitos (KSC) residen en la capa basal y generan células transitorias amplificadas (TA) que experimentan un número limitado de divisiones antes de su diferenciación terminal. La psoriasis es una dermatosis mediada por células inmunes que provocan las alteraciones de la homeostasis epidermal y se caracteriza por hiperproliferación, diferenciación anormal y resistencia a la apoptosis de los keratinocitos, lo cual resulta en excesivo engrosamiento de la epidermis, característica clave de la placa psoriática. En la epidermis humana, la diferenciación comienza cuando ocurre la transición  de células KSC a células TA.

Los keratinocitos normales sintetizan y secretan todas las NT y expresan sus receptores. El NGF es expresado predominantemente en las KSC, mientras el TrkA  se localiza únicamente en los keratinocitos basales. Por otra parte, el p75^NTR es expresado en una subpoblación de keratinocitos basales. Los niveles de NGF aumentan en el tejido psoriático y los keratinocitos. El receptor TrkA es sobreexpresado  a través de las capas de la epidermis en la piel psoriática, mientras la expresión de p75^NTR desaparece completamente en la epidermis psoriática. Estos hallazgos son consistentes con el concepto general de efectos opuestos de Trk y p75^NTR en el sistema nervioso. NGF o NT-3 estimulan el crecimiento de los keratinocitos. Las NT actúan como mitógenos a través de su receptor de alta afinidad. En este contexto, el K252, un alcaloide natural que bloquea la fosforilación de Trk, inhibe las funciones NT y previene la proliferación de keratinocitos inducida por NGF. En línea con el incremento en la expresión de Trk y NGF en la psoriasis, el tratamiento tópico con K252 mejora la psoriasis en piel humana. En la psoriasis, la apoptosis de kearatinocitos disminuye espontáneamente. El NGF endógeno actúa como un factor de supervivencia para los keratinocitos humanos a través del receptor Trk, dado que el K252  induce la muerte en estas células, manteniendo niveles constantes de la proteína anti-apoptosis Bcl-2. Más aún, el NGF protege a los keratinocitos de la apoptosis inducida por rayos ultravioleta B previniendo el clivaje de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa. Estos datos apoyan la noción que las NT y los receptores Trk median las actividades de proliferación y supervivencia en keratinocitos humanos. Los procesos mitóticos y apoptóticos anormales mediados por las NT provocan una homeostasis epidermal desbalanceada que resulta en el excesivo engrosamiento epidermal que se observa en la psoriasis.

La ausencia de p75^NTR y el incremento en la expresión  de Trk en la epidermis psoriática apoya la hipótesis que un desbalance de receptores NT podría jugar un rol importante en las alteraciones de la homeostasis epidermal en la psoriasis. En la piel humana normal, la unión de p75^NTR con ligandos apropiados media la apoptosis de keratinocitos. En efecto, el amiloide β, capaz de unirse directamente al p75^NTR, activa la caspasa 3 solamente en keratinocitos que expresan receptor NT de baja afinidad. Adicionalmente, BDNF o NT-4,  inducen apoptosis en keratinocitos humanos solamente a través del p75^NTR. En el sistema nervioso, cuando son expresados ambos receptores NT, las NT se unen al complejo Trk/p75 para mediar la supervivencia neuronal. Por otra parte, en los keratinocitos humanos normales, donde son expresados ambos receptores NT, la señal  p75^NTR puede ocurrir independientemente de la señal Trk. Esto está en línea con estudios en tejidos epiteliales no neuronales. Por ejemplo, el BDNF induce apoptosis en tejido epitelial gingival  vía p75^NTR. Estos hallazgos indican que el p75^NTR  se opone a las acciones proliferativas y de supervivencia de los receptores Trk, contribuyendo  a la homeostasis epidermal normal. 

El p75^NTR es expresado predominantemente en la subpoblación de keratinocitos rica en células TA. Las células TA, p75^NTR positivas, exhiben una alta capacidad proliferativa  y una mayor eficiencia formadora de colonias  en comparación con las células p75^NTR negativas. Por otra parte, la epidermis humana reconstruida derivada de células TA p75^NTR positivas  expresa marcadores de diferenciación temprana. Esto indica que el p75^NTR identifica a una población  de células TA tempranas, la cual ha sido detectada en el folículo piloso y en la epidermis interfolicular y que parece ser crítica en las primeras etapas del proceso de diferenciación. La proteína p75^NTR  que ejerce sus actividades en el límite entre las células KSC y TA podría funcionar como un disparador temprano de la diferenciación de los keratinocitos. En efecto, el silenciamiento de p75^NTR  previene la diferenciación de keratinocitos inducida por Ca²⁺ y convierte las células TA en células con fenotipo KSC. Más aún, la sobrexpresión de p75^NTR en células  KSC resulta en una subpoblación de keratinocitos con las características de células TA. Estos datos indican que el p75^NTR podría actuar como una proteína “switch on-off” que regula críticamente la transición y diferenciación de la progenie KSC en la epidermis humana.

La excesiva expansión del compartimento de células TA ha sido descrita en la piel psoriática donde un defecto en la subpoblación de células TA subyace a las anormalidades epidermales observadas en la enfermedad. Adicionalmente, las células TA son más avanzadas en su ciclo de vida que su contraparte normal. Los niveles de p75^NTR están significativamente reducidos en las células TA psoriáticas y la carencia de p75^NTR subyace a la reducción de apoptosis de los keratinocitos psoriáticos, mientras la sobreexpresión de p75^NTR restaura su susceptibilidad a la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones de las células TA en la psoriasis son debidas, al menos en parte, a un defecto en el p75^NTR. Dado que el p75^NTR juega un rol crítico en la diferenciación temprana de los keratinocitos, se especula que los defectos intrínsecos en la epidermis psoriática ocurren en las células TA tempranas donde la ausencia de p75^NTR provoca  alteración de la homeostasis epidermal. Está  demostrado que cuando los keratinocitos salen del nicho pueden experimentar diferenciación o muerte celular programada.

En conclusión, además de su rol clásico en la inervación de la piel, las NT y sus receptores constituyen una compleja red cutánea con actividades autocrinas y paracrinas. Hay evidencia que, en el contexto de la red NT de la piel, el p75^NTR es un actor principal en condiciones fisiológicas y patológicas. El p75^NTR se contrapone a las actividades proliferativas y de supervivencia del receptor Trk a través de la inducción de apoptosis de los keratinocitos.  Adicionalmente, el p75^NTR identifica una población de keratinocitos TA y juega un rol crítico en la transición de KSC a su progenie así como en la diferenciación epidermal. El p75^NTR está ausente en las células TA psoriáticas, lo cual convierte a estas células en resistentes a la apoptosis.

Fuente: Pincelli C (2017). P75 neurotrophin receptor in the skin: beyond its neurotrrophic function. Frontiers in Medicina 4:22.