Telocitos en el sistema reproductivo femenino

Los telocitos (TC), descubiertos en el año 2005,  representan  un nuevo tipo de célula que reside en el estroma  de varios órganos. Inicialmente, los TC fueron llamados  células intersticiales similares a Cajal (ICLC) debido a su similitud con las células de Cajal gastrointestinales (ICC), las células marcapaso del intestino. Sin embargo, en el año  2008, un grupo de investigadores  reportó la presencia de  ICLC en la capa muscular de intestino humano, las cuales eran notablemente diferentes de las ICC tanto en ultraestructura como en inmunofenotipo.  En el año 2010,  se confirmó la presencia de este particular tipo de células en el estroma de muchos órganos mediante inmunohistoquímica y microscopía electrónica.  Sobre la base de estos hallazgos, se cambió el nombre ICLC por uno más apropiado, telocitos.

Los TC difieren de  fibroblastos y stem cells mesenquimales en términos  de perfil genético, proteomica y  expresión de microARN. El TC tiene cuerpo celular pequeño de forma ovalada, con un núcleo rodeado por una pequeña cantidad de citoplasma. Las dimensiones del cuerpo celular, medidas por microscopía electrónica de transmisión, son 9,39 μm (min = 6,31 μm, max = 16,42 μm). El núcleo ocupa aproximadamente 25% del volumen celular y contiene haces de heterocromatina adheridos a la envoltura nuclear. El citoplasma perinuclear es rico en mitocondrias así como elementos de retículo endoplásmico liso y rugoso. La periferia celular es representada por el plasmalema sin lámina basal (o delgada y discontinua). La forma de los TC depende del número de sus telópodos (extensiones celulares muy largas): piriforme   (una prolongación), huso  (dos prolongaciones), triangular (tres prolongaciones), estrellada, etc. Las prolongaciones de mayor extensión de los TC se observan en el organismo humano. La apariencia espacial del TC  es de un poliedro con un  número de vértices que depende del número de telópodos. Los telópodos  son  formados por alteraciones de porciones dilatadas,  llamadas podoms (250-300 nm), contienen mitocondrias, retículo endoplásmico y podómeros (80 nm) con segmentos delgados. Las principales características de los telópodos son: (1) Número: 1-5, (2) Longitud: 10-100 μm, (3) Grosor: <0,2 μm, (4) aspecto moniliforme, con dilataciones  a lo largo de su longitud, (5) Presencia de unidades liberadoras de Ca²⁺ a nivel de las dilataciones, (6) Ramificaciones, con un patrón dicótomo, (7) Organización en un sistema laberintico formando una red. Estas características hacen a los telópodos claramente diferentes a las dendritas neuronales,  las células dendríticas presentadoras de antígenos, los fibroblastos  y los miofibroblastos.

En el tejido uterino, los TC pueden influir en la actividad contráctil de las células de músculo liso. En el útero grávido hay diferencias  en el ancho de los telóporos  y el grosor de los podómeros, las cuales pueden considerarse  relacionadas con su función. Los estudios actuales demuestran  que los podómeros son más gruesos en el miometrio del útero no grávido  y los podoms más gruesos en el miometrio del útero grávido. Por otra parte, los TC cambian morfológicamente con el envejecimiento. El estrés oxidativo altera la capacidad  de los TC para formar telóporos y el envejecimiento  agrava este este efecto.

Los TC establecen contactos con varias células  vecinas, los cuales pueden ser directos (uniones homocelulares y heterocelulares)  y/o indirectos  (químicos,  señales paracrinas/yuxtacrinas, microvesiculas y exosomas, hormonas sexuales y microARN). Los telópodos  están conectados unos con otros por uniones homocelulares y forman una red en el espacio intersticial en el borde  de haces de músculo liso. Ellos también contienen  elementos del citoesqueleto. Las conexiones TC-exosomas-uniones intercelulares-citoesqueleto forman el equivalente a un sistema nervioso primitivo.  Nanocontactos heterocelulares han sido descritos  entre TC y miocitos o TC y células inmunes. Los contactos con mastocitos sugieren una acción en las inmunoreacciones  (inmunoregulación/inmunosupervivencia mediadas por mastocitos). Varios estudios han revelado que los TC juegan dos roles en la respuesta inmune. En primer lugar, durante el proceso físico, los TC pueden ser activados para mantener la homeostasis e inducir proliferación, diferenciación y regeneración tisular. En segundo lugar, los TC inician la inflamación tisular para inducir patogénesis. Los TC también rodean nichos de stem cells con telópodos  y contactos heterocelulares. Adicionalmente, establecen contactos físicos con terminaciones nerviosas, vasos sanguíneos y diferentes tipos de células progenitoras. Estudios recientes reportan que los TC juegan un rol en la neo-angiogenésis. Dado que los TC tienen elementos del citoesqueleto (miosina-14, periplaquina), podrían ser los responsables de detectar el estiramiento de las células de músculo liso durante el agrandamiento del útero en el embarazo. Los TC liberan  al menos tres tipos de  vesículas extracelulares: exosomas, ectosomas y cargos multivesiculares a partir de sus telópodos y ocasionalmente a partir del cuerpo celular. Específicamente, los exosomas son liberados por los telópodos en los TC uterinos. Mediadores como interleuquinas (IL-6), VEGF y óxido nítrico son secretados por los TC. Asimismo, factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas son expresados significativamente.

Varios estudios han demostrado interconexiones  entre TC y genes de los cromosomas 1, 2, 3, 4, 17 y 18.  Tres genes, Capn2, Phl2 y Osox1son sobre expresados en los TC pulmonares en comparación con las otras células. Los TC enriquecidos con Capn2 y Phl2 pueden estar asociados con la regulación de  inflamación, lesión, reparación, respuesta inmune o movimiento celular. Además, como el gen Capn2 es importante para la embriogénesis, los TC podrían estar involucrados en la morfogénesis y la homeostasis tisular. 26 genes del cromosoma  2 son sobre expresados en los TC, entre ellos el gen My19 (polipéptido liviano de la miosina) que codifica las cadenas livianas reguladoras de la molécula miosina II, conocida por  jugar un rol central en la adhesión, migración y división celular. En el cromosoma 3, 13 genes son regulados hacia arriba y 59 regulados hacia abajo en los TC. En el cromosoma 4, 17 genes son regulados hacia arriba y 56 regulados hacia abajo en los TC. Entre los genes regulados hacia arriba, Akap2, Gpr153, Sdc3 y Tbc1d2 codifican proteínas involucradas en rutas de señalización celular y organización del citoesqueleto. Aproximadamente, 15% y 12% de los genes de los cromosomas 17 y 18 han sido identificados como  específicos de los TC. La mayoría de los genes observados en ambos cromosomas  son inmune- asociados, lo que apoya el rol de los TC en la supervivencia inmune y la homeostasis inmune. 

Los TC, como cualquier tipo de célula, tienen su propio perfil inmunohistoquímico. Los estudios actuales demuestran expresiones  de diferentes marcadores en los TC. De acuerdo con su localización, los TC son inmunohistoquímicamente positivos para CD34, CD117/c-kit, receptor alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y β), VEGF, sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), caveolina-1, vimentina, conexina 43, receptor de estrógenos, receptor de progesterona, CD44, desmina, nestina y caderina-11. Por otra parte, los TC son inmunohistoquímicamente negativos  para procolágeno 1,CD31/PEDAM-1 (células endoteliales), actina de músculo liso-α (α-SMA) (miofibroblastos, pericitos y SMC vascular), CD11c (células dendríticas y macrófagos), CD90/thy-1 (fibroblastos) y algunas veces c-kit/CD17 (mastocitos). Por ejemplo, los telóporos  de TC de miometrio no grávido son intensamente positivos para vimentina, una proteína del citoesqueleto.  Los TC  también son negativos para CD68 y otros marcadores asociados con funciones inmunes (CD1a, CD62-P), lo que indica una clara diferencia entre TC y macrófagos. Sin embargo, hipotéticamente, TC, miocitos y leucocitos podrían trabajar juntos en el mantenimiento del embarazo o en el inicio del trabajo de parto. Es importante, señalar que los TC pueden tener subpoblaciones. La expresión  de receptores c-kit difiere entre poblaciones TC. Por ejemplo, el tejido uterino de rata contiene diferentes tipos de TC inmune positivo: c-kit (-)/vimentina (+), c-kit (+)/vimentina (+), c-kit (-)/CD34 (-). Este rango puede ser la base  de los roles región-específicos de los TC. En las vellosidades coriónicas,  algunos TC son c-kit (+) y algunos CD34  de los TC expresan vimentina  y caveolina-1.

Los TC también  están involucrados  en la modulación eléctrica  de tejidos excitables  como el músculo liso de  intestino y útero. Ellos pueden iniciar actividad eléctrica espontáneamente y modular la actividad glandular e inmune. Canales iónicos como los canales de calcio tipo T y los canales de potasio activados por calcio están presentes en los TC. Los canales de calcio tipo T están presentes en TC  de miometrio humano, los cuales durante el embarazo y el trabajo de parto podrían participar en la generación de señales bioeléctricas  responsables  de la regulación de la conducta celular. Esto podría explicar los mecanismos moleculares que involucran a los TC en el estiramiento mecánico durante el agrandamiento uterino en el embarazo.  Las hormonas esteroides y la oxitocina pueden mediar la mayor expresión  de canales de calcio tipo T en los TC en el miometrio grávido. Dado que los TC tienen receptores para hormonas esteroides, esto podría provocar contracciones frecuentes y sostenidas capaces de disparar el parto. Una situación opuesta se presenta con la expresión de la isoforma 3 de los canales de potasio activados por calcio (SK3). Este tipo de canal iónico ha sido identificado  en el miometrio de varias especies incluyendo humano, ratón y rata. Los canales SK3 han sido detectados más a menudo en el miometrio  no grávido, mientras el miometrio grávido  carece de ellos. Los SK3 también son expresados en los TC y son regulados hacia abajo  durante el embarazo. Los TC  pueden representar un nuevo mecanismo de control de la excitabilidad de la musculatura uterina. Un posible mecanismo podría ser a través de una ruta  de señalización independiente  de tirosina kinasa.

Numerosos experimentos han demostrado  que la cantidad  de TC  en endometrio y miometrio  en ratas cambia dependiendo  del estado reproductivo.  En el endometrio del útero grávido, los TC aumentan en comparación con el útero no grávido a pesar  de la significativa disminución en el número de TC miometriales. El útero postparto muestra la más alta cantidad de TC miometriales. Los TC producen ondas eléctricas lentas  que disparan y coordinan las contracciones de músculo liso, la disminución  en el número de TC miometriales en el útero grávido de rata puede explicar la prevención de parto prematuro (contractilidad uterina antes de término). El incremento después del parto  puede estar conectado con la involución  del útero acompañada por  contracciones miometriales.  Estudios recientes sugieren que los TC frecuentemente están presentes en tejidos  que tienen una baja densidad celular y un significativo espacio entre células vecinas. Más aún, los TC expresan conexina 43, una proteína de unión gap, la cual tiene un rol vital en la maduración de la decidua del endometrio y su disminución está asociada  con recurrentes pérdidas del embarazo. En el endometrio humano, la localización de los TC está relacionada con la  arquitectura epitelial adyacente. Esto apoya la estructura de  glándula  y  estroma como unidad funcional en el endometrio. En la trompa de Falopio humana, los TC están localizados principalmente en la mucosa y en la capa muscular  entre las fibras de músculo liso. El número de TC en la trompa de Falopio  disminuye en las mujeres con endometriosis, embarazo tubario ectópico y salpingitis aguda. Probablemente, esto es causado por la sobre producción de iNOS, COX-2, LPO y estradiol en el tejido tubario. Los niveles de TC  disminuyen grandemente o desaparecen completamente. El daño y la pérdida  de TC pueden cambiar  la actividad  de las stem cells de TC   y disminuir la reparación tisular o la capacidad de renovación, induciendo el desarrollo de fibrosis en las trompas de Falopio afectadas con endometriosis. Esto causa disfunción de las trompas de Falopio e infertilidad. Por otra parte, la reconstrucción de la red de TC puede  ser de gran valor  para la reparación estructural y funcional de la enfermedad fibrosa de las trompas de Falopio. Adicionalmente, los TC de la trompa de Falopio  expresan el receptor α de estrógeno (ERα) y el receptor de progesterona tipo A (PR-A), lo que sugiere que pueden  actuar  como sensores hormonales y que su función puede estar en parte bajo control hormonal. Es posible que los niveles de esteroides sexuales puedan impactar a los TC a través  de mecanismos mediados por la conexina 43.

La placenta también contiene TC funcionales. Ellos fueron descubiertos  en las vellosidades con sus procesos rodeando la pared de los vasos sanguíneos o interpuestos entre  las arteriolas y la membrana basal del trofoblasto en las vellosidades pequeñas.  Los TC están conectados por uniones gap  en una red que se extiende en el estroma placentario  entre capas concéntricas  formadas por células de músculo liso y miofibroblastos alrededor de grandes vasos sanguíneos.  Los TC tienen íntimo contacto con mastocitos, células de Hofbauer (macrófagos placentarios presentes en las vellosidades durante el embarazo), miofibroblastos y células de músculo liso. Los TC en la placenta humana a término son positivos para c-kit, CD34, vimentina, caveolina-1, VEGF e iNOS. Los posibles roles de los TC en la placenta a termino están relacionados con su perfil inmunológico. En primer lugar,   como los TC están localizados cerca de los vasos sanguíneos  y  la placenta es un órgano no inervado, los TC pueden estar involucrados en la regulación del flujo sanguíneo. En segundo lugar, los TC expresan VEGF y pueden tener impacto en la remodelación tisular. En tercer lugar, los TC frecuentemente son mencionados como “puentes intercelulares” entre dos células de Hofbauer, lo que sugiere que pueden jugar un rol en la supervivencia inmune. Adicionalmente, los TC expresan receptores de hormonas esteroides. Esto podría tener un impacto en el desarrollo  de las conexiones  entre la placenta y el útero. Por otra parte, los TC son identificados cerca de pequeños vasos sanguíneos  y expresan factores relacionados con la angiogénesis (VEGF, óxido nítrico) y microARN  pro-angiogénesis (miR126, miR 130a, miR10, miR155 y miR503).

En conclusión, los TC tienen roles significativos  en los procesos fisiológicos normales (y sus patologías) como contractilidad miometrial, respuestas inmunes, desarrollo y secreciones de la placenta, regulación de la respuesta adaptativa para superar la resistencia vascular durante el embarazo. La lista también incluye el rol de los TC en la angiogénesis y el desarrollo tisular, lo cual puede ser crucial  en la cancerogénesis, el embarazo ectópico, la formación  de leiomiomas, la endometriosis y la salpingitis. Los TC están localizados en los haces neuromusculares y participan  en el control  del tono muscular y la actividad motora. Los TC forman contactos homo- y heterocelulares con células adyacentes  y pueden ser capaces de controlar y regular  su actividad participando en la remodelación/renovación  tisular. El rol en la supervivencia inmune  es sugerido a partir de la red de TC localizada en la trompa de Falopio. Los TC de las trompas de Falopio están involucrados en el inicio  de la endometriosis y la salpingitis aguda. Más aún, la disminución de TC causa disregulación de la motilidad de la trompa de falopio, lo que sugiere que la alteración de los TC tubarios podría provocar infertilidad y embarazo ectópico. Por otra parte, los TC podrían servir como “sensores hormonales” en el útero humano, pues hay evidencia  del rol de las  células estromales  en el crecimiento y diferenciación endometrial  de una manera dependiente de hormona. Ellos también contribuyen a la migración celular y proliferación del tejido miometrial. TC, miocitos y leucocitos podrían trabajar juntos en el endometrio durante el embarazo o en el inicio del trabajo de parto.

Fuente: Aleksandrovych V et al (2016). Telocytes in female reproductive system (human and animal).  Journal of Cellular and Molecular Medicine 20: 994-1000.