Miostatina y metabolismo de glucosa

El ejercicio tiene beneficios positivos  para la composición del cuerpo, la sensibilidad a la insulina, la salud cardiovascular y la cognición.  Hay  una larga historia  de investigación en los mecanismos de adaptación al ejercicio, pero recientemente, los efectos de los péptidos secretados  han recibido particular interés. El músculo esquelético puede incrementar su aporte de energía  a través de la contracción movilizando sus propios depósitos  de glucógeno o lípidos  y a través del incremento en la translocación de transportadores de glucosa a la superficie celular. Sin embargo, el músculo es incapaz de sintetizar glucosa y depende de la captación de la glucosa circulante cuando se vacían los depósitos  de glucógeno. La lipólisis en el tejido adiposo es otra fuente  de energía para el músculo. Es posible que el músculo ejerza efectos endocrinos sobre otros tejidos durante el ejercicio  y con la adaptación al ejercicio crónico  puede ajustarse a las demandas variables de sustratos. En el año 2003, Pedersen y Col sugirieron el término “mioquina”  sobre la base de un trabajo que demuestra la producción y secreción de IL-6 por la contracción muscular durante el ejercicio y los efectos de la IL-6  en la promoción de la lipólisis y la oxidación de lípidos. Una mioquina fue definida  originalmente como una hormona endocrina que es producida por el músculo, liberada en la circulación y  actúa  sobre otro tejido. De esta manera, una mioquina puede  regular en otros tejidos   procesos como la lipólisis, la degradación de glucógeno, la producción endógena  de glucosa, el apetito o la secreción de hormonas. Actualmente,  el término mioquina se  refiere a cualquier proteína producida por el músculo, secretada o no en la circulación, que puede actuar de manera endocrina o autocrina/paracrina. Además de la IL-6 y otras IL, la lista de mioquinas incluye  irisina, mionectina, miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblástico, miembros de la familia del factor de crecimiento transformante y otros.  

¿Cuáles de los factores producidos por el músculo son  reguladas hacia abajo con el ejercicio?  El estudio de intervención MyoGlu examinó los cambios en la expresión de genes con el ejercicio para encontrar los mediadores de los efectos metabólicos del ejercicio. Los sujetos del estudio MyoGlu fueron hombres sedentarios de mediana edad, de los cuales la mitad tenía elevada la glucosa en ayunas o alguna alteración de la prueba de tolerancia a la glucosa. Todos los sujetos tenían una sesión diaria de 45 minutos de ejercicio en bicicleta por 12 semanas. Se tomaron biopsias del músculo vastus lateralis y del tejido adiposo subcutáneo abdominal y se realizó análisis por “clamp hiperinsulinémico-euglémico” para medir la sensibilidad a la insulina  basal y al final de las 12 semanas de entrenamiento.  De los genes que codifican proteínas secretadas que fueron regulados hacia abajo  por al menos 50% en músculo esquelético, el factor de crecimiento miostatina (miembro de la familia del factor de crecimiento transformante)  fue el más reducido al final de las 12 semanas de entrenamiento.  El gen miostatina es un regulador negativo  de la masa muscular expresado predominantemente en músculo esquelético y con niveles más bajos  de expresión en el tejido adiposo. En ratones, la pérdida de función de la miostatina reduce el tejido adiposo y mejora la sensibilidad a la insulina.

Aunque aparentemente la miostatina tiene efectos metabólicos positivos en ratones con incremento de la masa muscular, hay algunos estudios que sugieren  un rol  de la miostatina  en el metabolismo  separado de la regulación del tamaño del músculo. En este contexto, varios estudios han demostrado que la expresión del gen miostatina  en músculo esquelético  es elevada en ratones o humanos con resistencia a la insulina u obesidad. Por ejemplo, un estudio encontró que la expresión del gen miostatina  en diabetes tipo 2 es alta en comparación con sujetos controles  a pesar de tener similar masa magra. Asimismo, la expresión del gen miostatina en adultos mayores se correlacionó negativamente  con la utilización  de glucosa en respuesta  a la insulina.  En roedores, los efectos de la miostatina sobre el metabolismo de la glucosa  son mixtos. Generalmente, la masa muscular de roedores es muy sensible  a los inhibidores de miostatina por lo  que es difícil separar  el efecto sobre la hipertrofia del efecto sobre el metabolismo.  El tratamiento local de músculo de ratón con inhibidor de miostatina por 17 días  incrementó la captación basal -y estimulada por insulina- de glucosa en un mayor grado que el incremento de masa muscular. Esto podría interpretarse como un efecto de la miostatina  sobre el metabolismo aunque  no necesariamente se trata de un efecto directo.

Por otra parte, un estudio reciente encontró que la expresión de miostatina disminuye con el ejercicio por 12 semanas tanto en sujetos diabéticos como en los controles, aunque la disminución fue mayor en los controles. Esta disminución en la expresión de miostatina  con el ejercicio confirma estudios previos y proporciona  más evidencia  que la expresión de miostatina  no está estrictamente vinculada con la masa magra porque los investigadores no encontraron cambios en la masa libre de grasa después de  12 semanas de entrenamiento. El análisis de correlación demostró que la expresión de miostatina  en músculo  se correlaciona negativamente con la tasa de infusión de glucosa. En otras palabras, los sujetos con mayor expresión de miostatina  necesitan menos glucosa para mantener normal la glucemia en el estado hiperinsulinémico y por lo tanto son menos sensibles a la insulina que los sujetos con menor expresión de miostatina.

Los estudios in vitro sobre los efectos de la miostatina en el metabolismo de la glucosa indican que la captación de glucosa estimulada por insulina  en miotubos  de hombres adultos no es inhibida por la miostatina.  La fosforilación  de la Akt con o sin estimulación con insulina no fue afectada por el tratamiento con miostatina. Esto sugiere que la correlación entre expresión del gen miostatina  y sensibilidad a la insulina  no es mediada por una interacción directa  entre la miostatina y las rutas de señalización  de la insulina. Sin embargo, estos estudios demostraron que la miostatina afecta el metabolismo de la glucosa. La captación de glucosa comienza 4 horas  después de la adición de miostatina  con el mayor incremento 24 horas después del tratamiento con miostatina. Este resultado sugiere que el efecto sobre la captación de glucosa puede ser vía transcripción  y traslación  más que un efecto directo sobre la translocación de transportadores de glucosa. Adicionalmente, el incremento en la captación basal de glucosa por la miostatina  fue aditivo con el de la insulina. Esto demuestra que  la miostatina incrementa la captación de glucosa  por una ruta de señalización separada de la de insulina. Al menos una parte de la glucosa extra tomada por los miotubos después del tratamiento con miostatina  entra en la glucolisis y es oxidada. Por otra parte, el análisis de la expresión de genes en el músculo  demostró una correlación negativa de la expresión de miostatina  con genes de las rutas de la fosforilación oxidativa, el ciclo de ácido cítrico y el metabolismo de ácidos grasos. Estos resultados  demuestran que la miostatina incrementa  la utilización neta de energía  en los miotubos humanos por un efecto sobre la captación y oxidación de glucosa.

Sí la miostatina no regula la señal de insulina y la masa magra no cambia, ¿cómo se relaciona la expresión del gen miostatina con la tasa de infusión de glucosa  in vivo? La expresión del gen miostatina se correlaciona negativamente con la expresión de genes para la cadena pesada 7 de miosina tipo lenta, fosforilación oxidativa y metabolismo de ácidos grasos, pero positivamente con la expresión del gen de la cadena pesada 1 de miosina tipo rápida. Esto es consistente con los mayores niveles de la expresión de  miostatina en músculos glucolíticos rápidos  en comparación con músculos oxidativos lentos.  Las fibras oxidativas lentas son conocidas por ser más sensibles a la insulina y los pacientes diabéticos proporcionalmente tienen más fibras glucolíticas rápidas  que fibras oxidativas lentas. Es posible que la correlación de miostatina con  la  tasa de infusión de glucosa nos diga más  acerca de la distribución del tipo de fibras  del sujeto que acerca  del rol de la miostatina en la sensibilidad a la insulina. Esto podría ser una explicación para la asociación negativa entre la expresión del gen miostatina y la tasa de infusión  de glucosa  antes y después del entrenamiento.    Entonces,  menos fibras glucolíticas rápidas y más fibras oxidativas lentas podría explicar tanto la mayor sensibilidad a la insulina como la menor expresión  del gen miostatina con el ejercicio.

El rol de la miostatina en el tejido adiposo de humano ha recibido relativamente poca atención. La expresión de miostatina en el tejido adiposo se correlaciona positivamente con marcadores de sensibilidad a la insulina como  insulina en ayunas y  HbA1c y con la expresión de genes para la señal de la insulina. A diferencia del músculo esquelético, en tejido adiposo, la miostatina sólo se correlaciona débilmente con la tasa de infusión de glucosa, quizá reflejando la dominancia del músculo esquelético en este parámetro. Sin embargo, el rol de la miostatina en la regulación del metabolismo de los adipocitos no está claro.  Muchas investigaciones han demostrado que la miotastina inhibe la adipogenesis. Un modelo de ratón transgénico  que sobre expresa miostatina en el tejido adiposo  tiene adipocitos más pequeños y menos diferenciados con sensibilidad a la insulina aumentada. Entonces,  la miostatina puede  regular  la adipogénesis para mantener  una porción de adipocitos en un estado temprano de diferenciación  que es altamente sensible a la insulina más que regular la sensibilidad a la insulina  per se en los adipocitos.

Un aspecto relevante en la biología de la miostatina es el complejo proceso multi-etapa de la producción del ligando que se une al receptor. La miostatina  de longitud completa se dimeriza y es clivada en un sitio de procesamiento interno  para producir una pro-región amino terminal y un  dímero carboxi-terminal  unidos por puente disulfuro. El dímero carboxi-terminal  es la forma madura activa de la miostatina que puede unirse al receptor y es la forma  usada para experimentos in vitro  y para algunos experimentos in vivo. Sin embargo, no es la forma de miostatina secretada por las células. La miostatina producida endógenamente  es secretada en un complejo latente con la pro-región amino terminal  unida no covalentemente  al dímero carboxi-terminal maduro. Este complejo latente  no puede unirse al receptor y debe ser activado  por un segundo evento de clivaje por  proteasa en la pro-región para liberar el dímero maduro activo.  Por lo tanto, hay varias etapas  para regular la señal miostatina.  Presumiblemente, la mayor parte de la miostatina circulante es producida por el músculo esquelético.  Dado que la expresión del gen miostatina  disminuye con el ejercicio, los niveles de miostatina también pueden ser regulados  a nivel de traslación  o degradación. Por otra parte, el incremento en la miostatina circulante  a pesar  de la reducción de la expresión del gen miostatina en músculo esquelético sugiere que  también puede ser regulado cuanta miostatina  se mantiene en la matriz extracelular  y cuanta es secretada en la circulación. 

Hay redundancia  en cuanto a inhibidores, receptores y mediadores  de la señal entre la miostatina y otros  factores de crecimiento relacionados. Es posible que algunos efectos in vitro  o in vivo  de la forma activa de miostatina  no sean los que normalmente produce la miostatina in vivo pero son similares a los de un factor relacionado que no se encuentra en el complejo latente,  como la activina. Cuáles tejidos pueden activar la miostatina circulante  a través del clivaje de la pro-región  es algo que aún no está completamente claro, un efecto clave para establecer la función endocrina de la miostatina.

En conclusión, la expresión del gen miostatina  está asociada con efectos opuestos sobre la sensibilidad a la insulina  en  músculo esquelético y tejido adiposo en humanos. La señal miostatina  no interactúa directamente con la señal insulina.  Sin embargo, hay un rol para la miostatina  en la regulación de la demanda de energía inducida por la contracción a través de otros mecanismos locales o endocrinos. La pérdida de función de la miostatina  reduce el tejido adiposo y mejora la sensibilidad a la insulina en ratones.

Fuente: McPherron AC (2016). The ups and downs of exercise and insulin sensitivity: a role for the myokine  myostatin in glucose metabolism? Acta Physiologica 217: 6-10.