GLP2 y sensibilidad a la insulina

El péptido similar a glucagón 2 (GLP2) es un derivado del proglucagón de 33 aminoácidos producido por un subtipo de células enteroendocrinas (células L) que residen en el epitelio de intestino delgado e intestino grueso. El GLP2 también es producido en una discreta población de neuronas en el tallo cerebral, las cuales emiten proyecciones  principalmente al hipotálamo, área cerebral que juega un rol clave en el control de la ingesta de alimentos. La convertasa de prohormona 1/3 (PC1/3) procesa el proglucagón en el tracto gastrointestinal y en el cerebro para producir GLP1, GLP2, péptido interventor-2, oxintomodulina y glicentina. Los estudios  sobre los péptidos derivados  del proglucagón han servido de soporte  para dos clases de agentes que disminuye la glucemia, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y los agonistas del receptor de GLP1, herramientas utilizadas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El interés por los análogos  de GLP1 como potentes incretinas ha ocultado los esfuerzos por entender la importancia  de otros péptidos derivados del proglucagón.  En efecto, inicialmente no se mencionaba al GLP2  en la modulación de la secreción de insulina o la homeostasis de la glucosa; sin embargo, datos experimentales recientes  sugieren que el GLP2 ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa, especialmente  en condiciones relacionadas  con incremento en la captación de energía como la obesidad, al menos en modelos animales.

El GLP2 fue descubierto como un factor trófico del intestino en 1996. Sin embargo, actualmente es considerado una hormona pleiotrópica con un amplio rango de efectos, principalmente en el tracto gastrointestinal. Las principales acciones biológicas del GLP2 están relacionadas con la regulación  de la absorción de energía y el mantenimiento de la morfología de la mucosa, la función y la integridad del intestino. El GLP2 es liberado  en respuesta  a nutrientes luminales como glucosa, ácidos grasos y fibra dietética. El GLP2 es convertido en GLP2 inactivo (3-33) por la DPP-IV y por consiguiente  su vida media es muy corta, aproximadamente 7 minutos en humanos sanos. En roedores, el GLP2 (3-33), en concentraciones farmacológicas, puede actuar  como un agonista débil  -y también es capaz de actuar como antagonista competitivo-  del receptor de GLP2 (GLP2R).   El GLP2 promueve la absorción de energía en el tracto gastrointestinal  a través de adaptaciones específicas y no especificas. En efecto, induce la proliferación de células de las criptas y la inhibición de la apoptosis, lo cual resulta en un incremento de la altura de las vellosidades  y en la expansión  de la superficie de absorción  de la mucosa en el intestino. Más aún, el GLP2 incrementa la captación  de azúcares aumentando la actividad y la expresión   de transportadores y aumentando la expresión de las diferentes enzimas  involucradas en su digestión. Adicionalmente, los estudios en humanos y modelos animales sugieren  que el GLP2  facilita la absorción intestinal de lípidos, y también aumenta y regula la secreción de quilomicrones  por el intestino.

La respuesta gastrointestinal al GLP2 es mediada por el GLP2R, un miembro de la familia de receptores glucagón/secretina acoplados a proteína G. que se localiza en nervios entéricos  y vagales, miofibroblastos subepiteliales y células epiteliales. La activación del GLP2R  regula el crecimiento de células epiteliales, reduce la permeabilidad intestinal, aumenta la función de barrera, incrementa el flujo sanguíneo mesentérico e inhibe la motilidad gastrointestinal, proporcionando otro mecanismo para la digestión y absorción de nutrientes.  El GLP2R  también es expresado  en el sistema nervioso central (SNC), específicamente  en las regiones claves  del cerebro para el balance energético, incluyendo  hipotálamo, hipocampo y tallo cerebral. Como neurotransmisor, el GLP2 puede mediar la transmisión sináptica  inducida por neuronas preproglucagonérgicas que relacionan al hipotálamo con el tallo cerebral  y puede actuar  como una señal de saciedad en el control de la conducta alimenticia. En efecto, la administración intracerebroventricular (icv)  de GLP2 reduce  la ingesta de alimentos en roedores. Esta observación apoya la hipótesis de un rol fisiológico del GLP2  en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal.  Hasta ahora, los estudios en humanos no han demostrado  una disminución en la ingesta de alimentos  después de la administración periférica de GLP2. Por otra parte, la inyección intraperitoneal  de GLP2 reduce la ingesta de alimentos en ratones, lo que sugiere  un rol del GLP2  en la regulación a corto plazo de la conducta alimenticia.  Este efecto está relacionado con una significativa disminución de la tasa  de vaciamiento gástrico, un proceso critico  para el control a corto plazo  de la ingesta de alimentos.  Más aún, en ratones, la alteración del GLP2R en las neuronas proopiomelanocortina (POMC) del hipotálamo  acelera la tasa de vaciamiento gástrico  y apoya la hipótesis  que el GLP2 del SNC es una señal de saciedad clave para el control fisiológico a corto plazo  de la conducta alimenticia.

Hasta ahora, la acción del GLP2  sobre la homeostasis de la glucosa  ha sido muy poco investigada y la importancia de la señal  GLP2R no es muy clara.  La deficiencia global de GLP2R no es critica para la homeostasis de la glucosa  en ratones normales o diabéticos delgados  porque no está asociada con  cambios en la glucosa en ayunas, la tolerancia a la glucosa  o el nivel plasmático de glucagón. Adicionalmente,  la observación que el tratamiento crónico  con GLP2 (3-33), un antagonista  del GLP2R, no afecta los parámetros glucémicos, la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina o el peso del páncreas y la masa de células β en ratones descarta un rol del GLP2 endógeno  en la homeostasis de la glucosa  en condiciones normales. Es conocido que el GLP2 no exhibe ninguna propiedad liberadora de insulina. Por el contrario, la infusión iv del péptido incrementa la secreción de glucagón  en humanos sanos no obesos  tanto en concentraciones fisiológicas como farmacológicas. El GLP2R se localiza en células α de páncreas de humanos y roedores. La propiedad glucagonotrópica  del GLP2 podría sugerir   que el péptido exacerba  la hiperglucemia relacionada con la diabetes. Sin embargo, la hipersecreción de glucagón inducida por glucosa oral, típica de pacientes con diabetes tipo 2,  no es consecuencia  de secreción exagerada –o efecto- del GLP2 y la ausencia global  de GLP2R en ratones genéticamente obesos  incrementa la secreción de glucagón y la hiperglucemia.  Por lo tanto, la importancia del GLP2 en el control de la secreción de glucagón en diferentes especies y diversas condiciones  patológicas requiere  más estudio.

La evidencia tejido-especifica del GLP2R obtenida en ratones KO indica que la activación  del receptor en las neuronas  POMC es esencial  para suprimir la producción hepática de glucosa. El GLP2 activa la liberación de hormona estimulante de melanocitos-α (MSHα) en las neuronas POMC. La MHSα a su vez activa receptores melanocortina 4 en las neuronas del núcleo motor dorsal del vago lo cual aumenta la descarga vagal en el hígado  para suprimir la producción hepática de glucosa. Los ratones que carecen de GLP2R selectivamente en neuronas POMC exhiben tolerancia a la glucosa alterada y resistencia  a la insulina en el hígado (por incremento de la gluconeogénesis), lo que sugiere un significado fisiológico de la acción neural del GLP2 en el control glucémico. Más aún, la infusión icv de GLP2, a través de la activación del GLP2R en neuronas POMC,  incrementa la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina al tiempo que suprime la producción hepática de glucosa. Por lo tanto, el GLP2 podría ser una señal neuroendocrina crucial  para la homeostasis de la glucosa.  Por otra parte, el GLP2 actúa como un factor beneficioso  para el metabolismo de la glucosa en condiciones de obesidad. La pérdida de GLP2R en ratones genéticamente obesos provoca un incremento en la secreción de glucagón  y la masa de células α, hiperglucemia y disminución de la masa de células β, lo que sugiere que el GLP2R es requerido para la adaptación del páncreas endocrino al estrés metabólico. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, el GLP2 actúa como un factor protector contra la desrregulación  del metabolismo de la glucosa y la reducción de la señal GLP2R  acelera el proceso de resistencia a la insulina.  El GLP2 también es considerado como  responsable de la mejoría glucémica  que se observa después de una cirugía bariátrica y puede ser considerado como una señal clave para manejar la reprogramación intestinal del metabolismo de la glucosa. En los pacientes obesos sin diabetes tipo 2, las concentraciones plasmáticas de GLP2 son mayores (8500 pg/ml) que en sujetos sanos (850 pg/ml). Estos altos niveles de GLP2 pueden ser interpretados como un factor beneficioso  contra el desarrollo de diabetes tipo 2. Entonces, el incremento en las concentraciones plasmáticas de GLP2 podría ser interpretado como una señal adaptativa  involucrada en la regulación del metabolismo de la glucosa en condiciones de obesidad. En efecto, como el GLP2 endógeno causa un efecto trófico  sobre la mucosa  del intestino delgado con incremento de la superficie absortiva  en ratones alimentados con dieta rica en grasas, la hormona podría ayudar a preservar  y mejorar  los desordenes del metabolismo de la glucosa inducidos por la dieta rica en grasas.

El GLP2 puede también activar neuronas en el núcleo del tracto solitario a través de impulsos vagales aferentes que expresan GLP2R para modular el metabolismo de la glucosa. En este contexto, se propone que la activación  del GLP2R  en las aferentes vagales  puede influir en las neuronas preproglucagonérgicas en el núcleo del tracto solitario con la consiguiente liberación de GLP2  para controlar la conducta alimenticia y la homeostasis de la glucosa. Por otra parte, es importante conocer  si el GLP2 incrementa la incorporación de glucosa en los adipocitos cuando su respuesta a la insulina es alterada por la obesidad. Aunque hay reportes conflictivos, la mayoría de trabajos proporcionan evidencias  que indican que la incorporación de glucosa inducida por insulina  es suprimida en el estado de obesidad y como el GLP incrementa la absorción intestinal  de hexosas, se ha propuesto la hipótesis que el GLP2 contribuye  al aclaramiento  de la glucosa plasmática a través de su acción en los adipocitos. Adicionalmente, o alternativamente, el GLP2 puede influir y modular la calidad y cantidad  de adipoquinas secretadas  y el estado inflamatorio del tejido adiposo. 

Otro hipotético blanco para el GLP2 podría ser representado por el páncreas. A pesar que el GLP2 exógeno incrementa la secreción de glucagón, la eliminación de la señal GLP2R en ratones genéticamente obesos provoca incremento en la secreción de glucagón  y la masa de células α, lo cual ha sido interpretado como debido a incremento de señales proinflamatorias como la IL-6, involucrada en la expansión de la masa de células α. Más aún, estudios recientes sobre el polipéptido  insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y GLP1  han demostrado que ambas hormonas son sintetizadas  y secretadas por las células α bajo condiciones de estrés celular impuesto por ataque  citotóxico a las células β o por demanda aumentada  de insulina. En estas condiciones, el incremento en la expresión de PC1/3 en las células α dirige la conversión de proglucagón en GLP1.  Como GLP1 y GLP2  son producidos por la misma convertasa   en cantidades equimolares, se puede pensar  que la expresión pancreática de GLP2 también cambia en condiciones de estrés.  Es  posible también que el GLP2 actúe  directamente  sobre el hígado para modular la función  hepática relacionada con el metabolismo de la glucosa o de los lípidos. Sin embargo, el GLP2R ha sido identificado en el hígado de ratón, pero no en el hígado de  otras especies incluyendo a los humanos. Más aún, el hígado graso está fuertemente asociado  con resistencia a la insulina y los elevados niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol reducen la concentración de HDL y exacerban la esteatosis hepática, lo que sugiere que el GLP2 endógeno puede ejercer un rol defensivo contra el desbalance de lípidos en condiciones de obesidad. Sin embargo, un estudio con ratones indica que la administración de GLP2 por cuatro semanas no está asociada con un mejoramiento significativo  en los parámetros circulantes relacionados con dislipidemia y tampoco previene la acumulación de grasa en el hígado, lo que sugiere que el efecto beneficioso del tratamiento crónico con GLP2 sobre la sensibilidad a la insulina  no es una consecuencia  de mejoramiento en el metabolismo de los lípidos. Otro potencial  efecto protector contra la resistencia a la insulina  está relacionado con la capacidad del GLP2 para reducir la permeabilidad intestinal y por consiguiente la función de barrera del intestino. Los ratones obesos exhiben una barrera intestinal alterada y la producción endógena de GLP2 inducida por dietas probióticas mejora la función de barrera epitelial, limita la activación de los procesos  que disparan la inflamación y reduce el desarrollo de resistencia a la insulina.

En conclusión, datos experimentales recientes  sugieren que el GLP2  ejerce efectos beneficiosos  en el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, especialmente en condiciones relacionadas  con el incremento en la captación de energía, como la obesidad, al menos en modelos animales. Los resultados de los estudios con humanos hasta el presente son inconsistentes.

Fuente: Amato A et al (2016). GLP2: an underestimated signal for improving glycaemic control and insulin sensitivity. Journal of Endocrinology 229: R57-R66.