Mecanismos de acción de la DHEA

El metabolismo de la dehidroepiandrosterona (3β-hidroxi-5-androstene-17-ona, DHEA) y su metabolito 3β-sulfatado, DHEA-S proporciona aproximadamente 50% de los andrógenos en el hombre y 75%  de los estrógenos en la mujer premenopáusica.  Los niveles circulantes  de DHEA/DHEAS disminuyen con la edad y esta disminución  está asociada con  cambios  en el tejido cardiovascular, la fertilidad femenina, el metabolismo y la función del sistema nervioso central. La DHEA, además de proporcionar precursores  para esteroides sexuales, se une directamente a hormonas esteroidales y receptores nucleares (RN), activa varios receptores de membrana  e inhibe canales  de Ca²⁺ tipo T dependientes de voltaje. 

La síntesis de DHEA ocurre principalmente en la zona reticular de la corteza suprarrenal a partir del colesterol. El transporte de colesterol a través de las membranas mitocondriales  requiere la acción de la proteína reguladora aguda de la esteroidogenésis (STAR).  La citocromo P450 (CYP) enzima de rompimiento de cadena lateral (CYP11A1) está localizada en la membrana interna de la mitocondria y convierte colesterol en pregnenolona. La CYP11A1 forma parte de un complejo transportador de electrones que incluye la adrenodoxina reductasa que contiene  FAD (flavin adenine dinucleotide) y la proteína hierro-sulfuro, adrenoxina, que transfiere equivalentes reductores de la NADPH a la CYP11A1 por dos reacciones de hidroxilación secuenciales en las posiciones C22 y C20 del colesterol seguidas por el rompimiento del enlace C22-C20 para formar pregnenolona.  En la zona  reticular, la pregnenolona es convertida  en DHEA por acción de la de CYP 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1). La CYP17A1 es una proteína integral de membrana del retículo endoplásmico y forma parte de una cadena transportadora de electrones con la NADPH-CYP oxidoreductasa (POR) que dona electrones  de la NADPH a la CYP17A1.  La CYP17A1 tiene dos reacciones enzimáticas: (1) la hidroxilación de la  pregnenolona  en la posición C17 para generar 17α-hidroxipregnenolona, (2) el rompimiento del enlace C17-C20 de la 17α-hidroxipregnenolona para generar DHEA. La acción  de la CYP17A1 genera un grupo ceto en la posición 17, lo cual es una característica de los andrógenos adrenales. La DHEA  tiene un doble enlace entre C5 y C6 que puede ser isomerizado  a la posición C4-C5 en el anillo A por la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa/∆5-∆4 isomerasa (HSD3B2) formando androstenediona (4-androstene-3β,17β-diona).  Alternativamente, el grupo ceto en posición C17 de la DHEA puede ser reducido  por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa  tipo 5 (17BHSD5) para generar 5-androstene-3β,17β-diol. Las enzimas sulfotransferasas modifican los esteroides  a través de la sulfatación  de grupos hidroxilos libres, una modificación  que incrementa la solubilidad del esteroide. La DHEA es modificada en el grupo 3β-hidroxil para  generar DHEA sulfato (DHEA-S). La regeneración de DHEA ocurre en los tejidos a través  de la acción  de la enzima esteroide sulfatasa  y representa  una función biológica importante  del tejido adiposo en la mujer postmenopáusica en quien la mayor fuente  de estradiol es la conversión de DHEA-S adrenal en estrógenos.

Las elevaciones prepuberales de los niveles circulantes de DHEA/DHEA-S coinciden con la diferenciación de la zona reticular adrenal en los humanos, el pico de los niveles de DHEA/DHEA-S se observa alrededor  de los 20 años y es seguido por una disminución dependiente de edad. Los niveles plasmáticos  de DHEA  en hombres adultos  y mujeres pre y postmenopáusicas varían entre 10-25 nM, 5-30 nM y 2-20 nM, respectivamente, mientras los niveles de DHEA-S están en el rango 1-10 μM. Estos niveles disminuyen  al rango nanomolar y micromolar para DHEA y DHEA-S en mujeres y hombres de 60 a 80 años. Por otra parte, la sobre producción  de andrógenos adrenales contribuye a desordenes asociados con estados hiperandrogénicos  como el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) y la hiperplasia adrenal congénita por deficiencia  de 21-hidroxilasa no clásica.

La síntesis de DHEA  es controlada hormonalmente por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La CRH liberada por el hipotálamo estimula  en la hipófisis anterior la síntesis y secreción de ACTH que se une a receptores melanocortina 2, receptores acoplados a proteína G localizados  en la membrana plasmática  de las células adrenocorticales,  y activa la señal de la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc. La señal PKA incrementa rápidamente la actividad STAR en la mitocondria. En los adultos, los niveles de DHEA siguen al patrón circadiano de la ACTH con un pico en la mañana. El metabolismo de DHEA a andrógenos activos, incluyendo testosterona y 5.dihidrotestosterona (DHT) ocurre en gónadas, hígado, adrenales y tejidos periféricos. En hombres con función testicular normal, la contribución d ela DHEA a la testosterona circulante representa una fracción muy pequeña, menos del 5% de la testosterona total. Sin embargo, en ausencia de testosterona derivada del testículo, los andrógenos adrenales son importantes para mantener los niveles de DHT en la próstata. En mujeres premenopáusicas, 40-75% de la testosterona circulante deriva del metabolismo periférico de DHEA-S, mientras en mujeres postmenopáusica aproximadamente 90% de los estrógenos derivan del metabolismo periférico de DHEA-S. En hombres y mujeres, DHT y testosterona pueden ser metabolizadas  a estradiol (E2) o estrona, respectivamente por la enzima aromatasa (CYP19A1).

La DHEA se une a receptores de hormonas esteroides (NR clase 1) y NR clase II selectos con las siguientes afinidades: receptor pregnano X/receptor esteroide y xenobiótico (PXR/5XR, NR112), K_d -50-100 μM; receptores de estrógenos α y β (ERα y ERβ), K_d -1,2 y 0,5 μM, respectivamente; receptor de andrógenos (AR) K_d -1,1 μM; receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR), K_d -7μM y PXR, K_d -10-50 μM. La DHEA, además de unirse directamente a NR, modula los niveles de NR. Por otra parte, la DHEA puede activar ERα por mecanismos diferentes a la unión directa. Una posibilidad es que la DHEA  activa a la MAPK que fosforila y activa  ERα independiente de ligando.  Algunos estudios sugieren que la activación de ERβ por la DHEA predomina sobre la activación de AR en los tejidos  que expresan ambos receptores, incluyendo la próstata.

Los receptores NR, PPARα, receptor androstano constitutivo (CAR) y PXR que regulan la transcripción de genes CYP y otras enzimas  son a su vez regulados por esteroles como la DHEA. La DHEA también induce  la transcripción  de genes de la enzima málica y glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, las cuales son también  reguladas transcripcionalmente  por la T3. La T3 es requerida para la inducción  de la enzima málica por la DHEA. Por otra parte, la DHEA induce la proteína fosfatasa 2A (PP2A) que desfosforila al PPARα, lo cual aumenta la transcripción activada por ligando. La PPA2 también es requerida para la activación  de CAR mediante su translocación  del citosol al núcleo.  El CAR fosforilado se localiza en un complejo proteico citoplasmático del cual es disociado  por  la desfosforilación dependiente  de PPA2 y luego trasladado  al núcleo para activar la expresión de los genes  de sus blancos. DHEA y DHEA-S también se unen y activan  receptores de membrana  de una manera célula-especifica. Por ejemplo, DHEA y DHEA-S  activan una ruta común de señalización activada por GPCR, aunque el GPCR sea diferente  entre las células. El ER-proteina G (GPER, originalmente llamado GPR30) es un receptor integral de membrana  acoplado a GαS en estado inactivo y, cuando es activado, forma proteínas G heterotrimérica que estimulan la adenil ciclasa.

La DHEA incrementa la densidad mineral ósea en hombres y mujeres. La DHEA inhibe  la secreción de IL-6, una citoquina osteolítica, y estimula la diferenciación de osteoblastos incrementando la transcripción del gen IGF1. Por otra parte, tanto DHEA como DHEA-S son moduladores alostéricos  de receptores de neurotransmisores, incluyendo  NMDA, GABA_A y sigma-1. La activación de estos receptores proporciona evidencia de la acción no genómica  de DHEA y DHEA-S y apoya  potenciales efectos beneficiosos  de la DHEA en desordenes neurológicos asociados  con alteración o supresión  de estos receptores. El NMDA es un receptor de membrana que une neurotransmisores y efectores alostéricos para regular canales iónicos transmembrana  involucrados en el aprendizaje y la memoria. La mutación y actividad alterada  de los receptores NMDA ha sido asociada  con autismo, epilepsia y desordenes depresivos y bipolares. El receptor GABA_A es un canal de cloruro y bicarbonato activado por ligando que promueve una respuesta postsináptica hiperpolarizante (potencial postsináptico inhibitorio) cuando es activado. El receptor sigma-1 es una proteína de 25 kDa que ha sido asociada con el retículo endoplásmico, la membrana nuclear, la membrana mitocondrial y la membrana plasmática en neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglias. En el retículo endoplásmico, el receptor sigma-1 tiene rol dual: (i) se une  al receptor de InsP3 (IP3R) y modula la homeostasis celular de calcio y (ii) funciona como proteína chaperona en respuesta al estrés del retículo endoplásmico. El receptor sigma-1 también interactúa  con receptores de membrana plasmática y canales iónicos para regular su función. La DHEA también se une a la proteína  asociada con microtubulo 2C (MAP2C), la cual es altamente expresada en el cerebro. Las MAP promueven la polimerización de la tubulina y estabilizan los microtubulos. La perdida de MAP2C  está asociada con esquizofrenia.

En conclusión, las acciones de la DHEA están asociadas con cambios relacionados con la edad en el sistema cardiovascular, la fertilidad femenina, el metabolismo y las funciones neuronales.  DHEA y DHEA-S actúan  directamente como ligandos  de receptores nucleares y receptores acoplados a proteína G. Adicionalmente, la DHEA puede funcionar  como mediador de rutas de señalización intracelular.

Fuente: Prough RA et al (2016). Novel mechanisms for DHEA action. Journal of  Molecular Endocrinology 56: R139-R155.