Roles de la relaxina en la función ovárica y el embarazo

El término relaxina es usado para referirse al péptido H2-relaxina de los humanos (relaxina-1 en roedores) y diferenciarlo de la neurohormona ancestral relaxina-3 y sus homólogos y de la H1-relaxina (producida por la placenta) presente en humanos y chimpancés. La relaxina es el principal miembro de una familia de péptidos, estructuralmente relacionados con la insulina y los IGFs, producidos en el ovario de la mayoría de especies mamíferas.  Su nombre obedece a la acción relajante que ejerce sobre la sínfisis púbica en el embarazo. Como sugiere esta función, la relaxina es producida en el cuerpo lúteo durante el embarazo y ha sido identificada en esta estructura  en casi todos los mamíferos. En humanos y otros primates, el cuerpo lúteo deriva principalmente de las células granulosas del folículo ovárico, con poca contribución de las células tecales, y la producción de relaxina comienza pocos días después de la ovulación.  En el embarazo, el cuerpo lúteo persiste y la producción y secreción de relaxina continúa mientras el cuerpo lúteo se mantenga funcionando. La relaxina del cuerpo lúteo es la mayor contribución a los niveles circulantes de la hormona en las hembras de los mamíferos, al menos durante la fase luteal del ciclo y en el embarazo.  En humanos, la expresión de relaxina también puede ser detectada en las células de la teca interna de los folículos antrales antes del pico de LH. Esta relaxina no contribuye con los niveles circulantes de la hormona, pero es la principal contribución de la relaxina detectada en el líquido folicular. Entonces, en el ovario, hay dos fuentes diferentes de relaxina: las células de la teca interna de los folículos y el cuerpo lúteo. 

En el ovario, la relaxina producida por las células tecales del folículo puede actuar de una manera autocrina/paracrina para influir en la función de las células granulosas y del cúmulus. La relaxina puede estar involucrada en la maduración y calidad del oocito. Se desconoce si esta acción  autocrina/paracrina de la relaxina también ocurre en el cuerpo lúteo. La relaxina actúa primariamente sobre un receptor acoplado a proteína G llamado RXFP1 aunque también puede activar al receptor RXFP2 (el cual es específico para el INSL3), pero sólo en altas concentraciones y en algunas especies como los humanos. La relaxina interactúa con el RXFP1para activar la adenil ciclasa y producir una elevación de los niveles intracelulares de AMPc. La relaxina puede también, en algunas circunstancias, activar la PI3-kinasa de una manera dependiente de la proteína  G_i/o. En el ovario, el receptor RXFP1 ha sido identificado en las células granulosas y del cúmulus de folículos antrales (cerdos), en el cuerpo lúteo  (monos y gatos) y en las células granulosas de folículos primordiales, primarios y secundarios (humanos). En ratas, el tratamiento con relaxina promueve la ovulación lo que sugiere un rol adicional de la relaxina  en la inducción proteolítica de la ruptura de la pared del folículo.

En primates y particularmente en humanos, la relaxina circulante tiende a alcanzar un pico en el primer trimestre del embarazo. Se ha demostrado que la exposición a la relaxina  del oocito y del complejo oocito-cumulus favorece el desarrollo a blastocisto. El blastocisto expresaa el receptor RXFP1 pero se desconoce si la relaxina actúa directamente sobre el embrión y/o el trofoblasto durante la implantación. Por otro lado, el útero es un blanco de la relaxina que expresa el receptor RXFP1 en las células epiteliales, las células del estroma endometrial y el miometrio. En el inicio del embarazo las hormonas ováricas –progesterona y estradiol- inducen la proliferación y diferenciación del estroma endometrial  en el proceso conocido como decidualización. Esta decidualización es esencial para  crear un útero receptivo en el que pueda implantarse el blastocisto y generalmente  tarda  6 a 10 días. Estudios in vivo en monos han demostrado que la  relaxina es capaz  de inducir un engrosamiento del endometrio y de aumentar la vascularización. Asimismo, se ha demostrado que existe una buena asociación entre los niveles circulantes de relaxina  y la disminución de abortos espontáneos en mujeres. En el miometrio de rata y cerdo, la relaxina actúa  directamente sobre las células de músculo liso para inducir la quiescencia uterina a través del bloqueo de las contracciones inducidas por la oxitocina. Se considera que al inhibir la contracción miometrial, la relaxina puede  tener un efecto positivo en la implantación  del blastocisto. Estudios recientes sugieren que la relaxina induce en el endometrio citoquinas proinflamatorias como CXCL1 y CXCL10, lo cual es importante para la apropiada implantación y placentación.

El embarazo representa una disrupción fisiológica del control de líquidos y osmolaridad en el cuerpo. En esta situación son reajustados la secreción de vasopresina, el volumen latido cardíaco, la vasodilatación y la “compliance” arterial. La relaxina puede actuar directamente sobre las células de músculo liso y las células endoteliales de las arterias. En estos vasos,   la relaxina provoca una respuesta lenta que  involucra la producción de metaloproteinasas y la generación de endotelina, la cual puede activar la producción de GMPc y NO. Adicionalmente, hay una repuesta rápida que involucra el acoplamiento entre receptores RXFP1, la PI3 kinasa y la activación de la enzima eNOS.

El INSL3 (insulin-like peptide 3) es un péptido estructuralmente relacionado con la relaxina y por esta razón originalmente fue llamado factor similar a relaxina (RIF). El INSL3 es más conocido como un producto de las células de Leydig del testículo con un importante papel en el descenso testicular, pero también es producido, aunque en cantidad más baja, por las células tecales internas de los folículos antrales  y también por el cuerpo lúteo. Los folículos antrales son la fuente principal, si no exclusiva, del INSL3 circulante en las mujeres no embarazadas. Debido a esto los niveles circulantes de INSL3 dependen grandemente del número de esos folículos en el ovario. Entonces, el INSL3 circulante es significativamente elevado en mujeres con ovarios poliquísticos y bajo en mujeres con una  reserva ovárica disminuida o en etapa de peri –o post- menopausia.  Estudios inmunohistoquímicos han demostrado que el INSL3 tiene un papel anti-apoptosis/pro-supervivencia en los folículos antrales.  El INSL3 interactúa con un GPCR clase A llamado RXFP2 que es expresado en oocitos y células tecales internas.  En los folículos antrales, el INSL3 es producido por las células tecales internas antes del pico de LH y después de la producción de hormona anti-mülleriana por estos folículos. Funcionalmente, el INSL3 está involucrado  en un sistema autocrino/paracrino  de retroalimentación de asa corta que regula la producción de andrógenos (particularmente androstenediona) por las células tecales. El INSL3, vía RXFP2, estimula la producción de androstenediona, la cual es transferida a las células granulosas para su conversión en estrógenos. En el folículo antral, las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) generadas en el antro por las células granulosas y/o el oocito suprimen la expresión de INSL3 en las células tecales y esto ayuda a regular la producción de andrógenos en el folículo. Es importante tener en cuenta que la producción de andrógenos es una etapa limitante  de la esteroidogénesis ovárica durante la fase folicular del ciclo menstrual, pues los estrógenos solamente pueden ser producidos por la acción de la enzima aromatasa sobre los andrógenos en las células granulosas. Aunque la atención sobre las  funciones del INSL3 en las hembras está enfocada en la fisiología del ovario, sus concentraciones circulantes son suficientemente altas para activar receptores RXFP2  en otros órganos.  En este contexto, es importante señalar el hallazgo reciente sobre la acción del INSL3 en el recambio y metabolismo óseo. En las mujeres en edad reproductiva, el INSL3 conjuntamente con el estradiol contribuye al mantenimiento  de la salud ósea.

Muy poco se sabe acerca del rol del INSL3 en la implantación del embrión o sobre el endometrio y el miometrio en cualquier estadio de la vida reproductiva. Aparentemente, las células miometriales humanas no responden al INSL3 aunque poseen el receptor RXFP2.  Sin embargo, es bien conocido que el feto masculino es un mayor productor de INSL3. El INSL3 es producido por las células de Leydig del testículo embrionario inmediatamente después de la determinación sexual dependiente de SRY. En humanos, este INSL3 puede ser detectado en el líquido amniótico entre las semanas  12 y 18 de gestación (no es detectable en líquido amniótico de fetos femeninos) coincidiendo con la primera fase  del descenso testicular. Un estudio reciente demuestra  que el INSL3 de origen fetal puede cruzar la placenta para entrar en la circulación materna, lo cual implica que, al menos en la primera mitad del embarazo, el INSL3 fetal potencialmente es capaz  de influir en la fisiología materna y/o placentaria.

Fuente: Anand-Ivell  R y Ivell R (2014). Regulation of the reproductive cycle and early pregnancy by relaxin family peptides. Molecular and Cellular Endocrinology 382: 472-479.