Control endocrino del calcio durante la lactancia

La lactancia representa demandas sustanciales en la homeostasis y el balance del calcio. Durante la lactancia las glándulas mamarias exportan grandes cantidades de calcio y fosfato en la leche. Estos minerales conjuntamente con  proteínas forman el osteoide y son esenciales para el crecimiento óseo del niño. Para una mujer, el amamantamiento de un niño requiere que diariamente aporte de 300 a 400 mg de calcio en la leche  y la pérdida  de 5-10% de la masa ósea durante un período de lactancia de 6 meses. Comparativamente, la pérdida total de calcio de la mujer durante 6 meses de lactancia es 4 veces mayor  que la pérdida durante el embarazo. El mantenimiento de un estado  de alto flujo de minerales óseos durante la lactancia incrementa el tamaño efectivo del “pool”  de mineral metabólicamente activo  disponible en las mamas. Esta expansión del “pool” de calcio minimiza las fluctuaciones de calcio circulante cuando aumentan las demandas. Por otra parte, todos los recursos fisiológicos necesarios para la homeostasis y el balance del calcio  en condiciones de no lactancia  también están disponibles durante la lactancia. Esto incluye a los principales órganos reguladores del calcio (hueso, intestino, riñón, sangre) y a las hormonas calciotrópicas: hormona paratiroidea (PTH), calcitonina (CT) y la forma hormonalmente activa de la vitamina D (1,25OH₂vitamina D o calcitriol).  Sin embargo, estos sistemas sólo responden directamente a las variaciones en el calcio libre  (Ca²⁺) plasmático y su respuesta al flujo masivo de calcio entre la madre y el niño es relativamente pobre. En este sentido, se han descrito cuatro mecanismos específicos para responder a la demanda especial de calcio durante la lactancia. Aunque hay diferencias importantes entre las especies, en general estos mecanismos son: (i) el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), que interviene en  la conservación y extracción de calcio óseo; (ii) la prolactina y la hormona de crecimiento, como soporte hormonal de la absorción intestinal de calcio; (iii) los bajos niveles de estrógenos que incrementan la resorción ósea y otros mecanismos de pérdida ósea; y (iv) la eficiente exportación de calcio en la leche. Durante la lactancia, la PRL y el PTHrP reorganizan la homeostasis y el control del balance de calcio colocando a la glándula mamaria  en el centro de la homeostasis del calcio. Adicionalmente, estudios recientes incluyen a la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) como un enlace esencial entre la glándula mamaria y el hueso.

La capacidad de la mujer para movilizar grandes cantidades de mineral en apoyo al crecimiento óseo del niño, sin consecuencias patológicas, es una de las adaptaciones más fascinantes en la evolución de los mamíferos.  Una característica única de la movilización ósea durante la lactancia es que la resorción y la formación de hueso están normalmente acopladas, a pesar de la rápida pérdida de hueso. La pérdida de hueso es “reparada” rápidamente  después del destete y no produce  ninguna consecuencia ósea negativa a largo plazo. Al respecto, se han propuesto dos posibles explicaciones: una explicación señala que los osteoblastos proliferan  pero hacen una pausa antes de completar la diferenciación  y la otra explicación  es que el osteoide  es secretado pero no es mineralizado. En cualquier caso, lo importante es que el acoplamiento fisiológico entre osteoblastos y osteoclastos durante la lactancia permite a la mujer movilizar minerales en la leche pero al mismo tiempo mantener la salud ósea.  Los niveles de CT en la mujer son elevados durante el embarazo y al inicio de la lactancia, pero retornan a los niveles  normales  después de las primeras 6 semanas de lactancia. La CT puede ser secretada, además de las células C de la glándula tiroides,  por la placenta  y las glándulas mamarias, lo cual es importante para preservar el esqueleto materno cuando las demandas de calcio aumentan. Los niveles de PTH generalmente son bajos en las mujeres durante la lactancia. El Ca²⁺ circulante es normal o ligeramente elevado comparado con  los niveles de mujeres en condiciones de no lactancia. Este nivel de Ca²⁺ presumiblemente suprime la secreción de PTH por las células principales de las glándulas paratiroides. El aporte de calcio a las glándulas mamarias, a pesar de los niveles bajos de PTH,  aparentemente depende de los efectos combinados de la PRL y el PTHrP. Entonces, la adaptación del metabolismo del calcio durante la lactancia involucra los ajustes de las hormonas calciotrópicas y de los estrógenos más los efectos únicos de la PRL y el PTHrP.   Estas señales movilizadoras de Ca²⁺ hacen que el  calcio fluya en la leche en respuesta al flujo transcelular de Ca²⁺ inducido por el receptor sensor de calcio (CaSR) y mediado principalmente por la Ca²⁺ATPasa 2 de la membrana plasmática (PM CA2).

La glándula mamaria opera como un órgano endocrino regulador del calcio que secreta PTHrP durante la lactancia. El PTHrP es sintetizado y secretado en grandes cantidades por la glándula mamaria lactante de varias especies (incluyendo humanos), actúa como hormona endocrina  y también como factor  de crecimiento local. La secuencia N-terminal del PTHrP, similar a la de la PTH,  se une al receptor PTHR1 e induce la diferenciación de los osteoblastos  y la expresión  de factores activadores de los osteoclastos (particularmente el RANKL, receptor-activator of NFκB-ligand) que disparan la resorción ósea.  Aunque el PTHrP, como la PTH, activa al PTHR1  y lleva a cabo muchas de las acciones celulares de la PTH, generalmente es secretado como un regulador local  de crecimiento y desarrollo.  Normalmente, el PTHrP actúa como hormona endocrina solamente durante la lactancia, cuando es secretado en grandes cantidades en la circulación y en la leche. Los potenciales roles del PTHrP de la leche en el crecimiento  y desarrollo del neonato no son bien conocidos.

La síntesis de 5-HT  en las células epiteliales de la glándula mamaria  incrementa durante la lactancia y depende de la distención alveolar. Una función de la 5-HT mamaria es regular las uniones estrechas a través  del receptor tipo 7 (5-HT7). Una segunda función, mediada por el receptor 5-HT2B, es inducir las señales reguladoras de hueso, incluyendo al PTHrP y al Runx2 (transcription factor runt-related transcription factor 2), una proteína esencial para la diferenciación de los osteoblastos. A través de la regulación de PTHrP, la 5-HT integra las necesidades del neonato en un sistema regulador de calcio durante la lactancia que incluye al  binomio madre-niño. Este sistema unificado es esencial para compaginar la homeostasis materna del calcio con los requerimientos del neonato.

El calcio es transportado en la leche a través de una ruta dependiente del aparato de Golgi. El fosfato de calcio se une a la caseína fosforilada y este complejo molecular es secretado por exocitosis. La Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplasmático-endoplasmático (SERCA) y la ruta secretoria Ca²⁺-ATPasa que transportan el calcio en el  retículo endoplasmático y en el aparato de Golgi, respectivamente aumentan durante la lactancia. Sin embargo, esta ruta de secreción de calcio unido a proteína corresponde a menos del 50% del calcio transportado en la leche. Hay otros mecanismos de movilización de calcio, uno de ellos involucra a la PMCA2. La PMCA2, una  proteína exportadora de calcio de la membrana apical, es el transportador que más aumenta durante la lactancia. La actividad de la PMCA2 es regulada por el CaSR, el cual es expresado en las células epiteliales de la glándula mamaria en la transición del embarazo a la lactancia.  El CaSR regula la actividad de la bomba, pero no la transcripción ni la localización en la membrana. El CaSR, vía inositol trifosfato (IP₃) estimula la PMCA2.  La activación de la PMCA2 también puede ocurrir cuando se  estimula el flujo de calcio a través  del retículo endoplasmático vía receptor de IP₃. El CaSR también suprime  la secreción de PTHrP, constituyendo un asa de retroalimentación homeostática en el epitelio mamario.  Entonces, durante la lactancia, el CaSR y la PMCA2  permiten a la glándula mamaria “sensar” al calcio y ajustar la secreción de PTHrP y calcio en respuesta a los cambios en la concentración extracelular de Ca²⁺.

Por otra parte, estudios recientes sugieren que el osteocito es mucho más importante para el recambio óseo en adultos de lo que generalmente se piensa. Los osteocitos son las células óseas más numerosas, se diferencian a partir de los osteoblastos y se localizan entrampados en la matriz ósea donde se conectan entre sí y con otros tipos de células mediante extensos procesos dendríticos y una compleja red canalicular. Durante la lactancia, los osteocitos incrementan significativamente los niveles de ARNm para genes “específicos de osteoclastos”, incluyendo aquellos que codifican la fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP), la catepsina K, la anhidrasa carbónica y varios transportadores de protones. La expresión de estos genes en los osteocitos depende del receptor PTHR1. Algunos autores sugieren que durante la lactancia la mujer absorbe hueso  convirtiendo los osteocitos en un estado fisiológico similar a osteoclastos. La evidencia acumulada indica que el osteocito es la principal célula blanco  de PTH/PTHrP que media la resorción ósea inducida por el RANKL en adultos.

En resumen, durante la lactancia, el calcio disponible en la leche es facilitado por la expresión y  activación de varios transportadores con la PMCA2 en un rol principal.  La disponibilidad de calcio  está integrada con la homeostasis sistémica de calcio a través de la acción  del CaSR. Las células del epitelio  mamario intervienen en la movilización  del calcio secretando PTHrP.  Por otra parte, la 5-HT constituye una señal local  esencial para la expresión y secreción del PTHrP. El receptor 5HT2B acoplado a la proteína Gq/11 media la inducción   de PTHrP por la 5-HT.

Fuente: Horseman ND y Hernández LL (2014).  New concepts of breast cell communication to bone. Trends in Endocrinology and Metabolism 26: 34-41.