Efectos de los esteroides sexuales sobre  las neuronas kisspeptina

La kisspeptina es producida a partir  de un pro-péptido de 145 aminoácidos codificado por el gen KISS1. El pro-péptido es clivado proteolíticamente para producir un péptido de 54 aminoácidos con un  residuo arginina-fenilalanina-amida en el C terminal. La kisspeptina-54 puede ser procesada para producir péptidos más cortos como kisspeptina-14, kisspeptina-13, kispeptina-10, todas ellas con actividad biológica.  La kisspeptina y su receptor Kiss1R (anteriormente conocido como GPR54) son requeridos para la pubertad y la función reproductiva normal. La kisspeptina puede tener alguna actividad agonista sobre otros receptores acolados a proteína G.  La kisspeptina ejerce su efecto reproductivo directamente y específicamente sobre las neuronas GnRH. La mayoría de neuronas GnRH expresan Kiss1R.

Las neuronas Kiss1 se localizan primariamente en los núcleos anteroventral periventricular (AVPV) e infundibular o arcuato (ARC) del hipotálamo. Una pequeña población de neuronas que expresan el gen KISS1 ha sido identificada en la amígdala medial  en roedores adultos de ambos sexos. Adicionalmente, la kisspeptina se ha encontrado en una variedad de tejidos no neurales, incluyendo placenta, páncreas, gónadas, hipófisis y tejido adiposo, pero muy poco se conoce acerca de la función o regulación de estas poblaciones no neurales. Las poblaciones de neuronas Kiss1 de AVPV y ARC difieren notablemente en sus proyecciones eferentes y en la coexpresión  de otros neuropéptidos  y neurotransmisores. En primer lugar, las neuronas Kiss1 de AVPV proyectan sus fibras  a regiones donde se localizan los cuerpos  de las neuronas GnRH. Por el contrario, las neuronas KISS1 de ARC proyectan sus fibras hacia los axones o terminales de las neuronas GnRH en la eminencia media.  En segundo lugar, el fenotipo de las dos poblaciones de neuronas KISS1 difiere con respecto a la coexpresión de otros genes. Específicamente, la mayoría de neuronas Kiss1 de AVPV son dopaminérgicas y también expresan galanina o metaencefalina. Por el contrario, las neuronas Kiss1 ARC coexpresan neuroquinina B (codificada por el gen TAC2) y dinorfina, así como el receptor de neuroquinina  B (TACR3). Aunque los roles de estos cotransmisores no están muy claros, las diferencias fenotípicas entre las poblaciones KISS1 de AVPV y ARC subyacen a  importantes diferencias en sus funciones biológicas. Por ejemplo, el hallazgo de la ceoexpresión kisspeptina-neuroquinina B-dinorfina  en las neuronas Kiss1 de ARC ha dado lugar   a la propuesta de un modelo en el cual la neuroquinina B y la dinorfina trabajan de manera cíclica y autocrina/paracrina para regular la  descarga neuronal pulsátil en ARC que, a su vez,  gobierna la pulsatilidad de las neuronas GnRH.  

El AVPV  es conocido como la región hipotalámica que media la retroalimentación positiva de los estrógenos que produce el pico preovulatorio de LH, y las neuronas Kiss1 constituyen un factor importante en este proceso. Casi todas las neuronas Kiss1en el AVPV expresan  el receptor de estrógenos α (ERα), lo que sugiere una ruta directa por la cual los estrógenos podrían estimular estas neuronas. Aunque, al menos en hembras,  las neuronas Kiss1 de AVPV también expresan  ERβ, se ha demostrado que el ERα es el receptor primario en la regulación de la expresión del gen KISS1.  La acción estimuladora de los estrógenos sobre las neuronas Kiss1 de AVPV ocurre a través de la ruta de señalización “clásica” mediada por ERα. Los andrógenos como la testosterona también pueden incrementar la expresión del gen KISS1 en el AVPV, pero no los andrógenos no aromatizables como la dihidrotestosterona, lo que sugiere que el efecto estimulador de la testosterona se debe a la  aromatización  que los convierte en estrógenos. Además del hecho que los estrógenos estimulen las neuronas Kiss1 del AVPV, hay otras evidencias que relacionan a estas neuronas con el mecanismo que subyace al pico preovulatorio de LH inducido por los estrógenos. (1) La expresión del gen KISS1 aumenta en el tiempo del pico de LH. (2) El gen KISS1 y la activación de las neuronas Kiss1 son regulados circadiamente en sincronía con el pico de  LH, y las neuronas Kiss1 del AVPV  reciben impulsos neurales directamente del núcleo supraquiasmático, el “reloj” circadiano master.  (3) El pico preovulatorio de LH es sexualmente dimórfico, solamente las hembras son capaces de producir un pico de LH en respuesta a los estrógenos.  Las neuronas Kiss1 son sexualmente diferenciadas en el AVPV (en las hembras el AVPV es considerablemente mas grande que en los varones  debido a un mayor número de células y al mayor volumen celular), en concordancia con el dimorfismo sexual del pico de LH. (4) El pico de LH es dependiente de la señal kisspeptina, no ocurre en casos de ausencia o mutación del gen KISS1 o después del bloqueo farmacológico del Kiss1R.

En contraste con la población de neuronas Kiss1 del AVPV, las neuronas Kiss1 del ARC son reguladas negativamente por los estrógenos en hembras y varones. La testosterona también puede regular negativamente  la expresión del gen KISS1 en el ARC. Sin embargo, a diferencia del AVPV, este efecto puede ser mediado por el receptor de andrógenos, pues la dihidrotestosterona también es capaz de reprimir  los niveles de KISS1 en el ARC.  La regulación negativa de las neuronas Kiss1 en el ARC puede ocurrir a través de rutas de señalización “no clásicas” (independientes de la unión del ERα con los elementos de respuesta a los estrógenos en el promotor de KISS1), pues los estrógenos pueden reprimir la expresión de KISS1 en ratones que carecen de un dominio funcional de unión estrógeno-ADN.  Sobre la base de la capacidad  de  estrógenos y andrógenos para inhibir la expresión de KISS1 en el ARC, la población de neuronas Kiss1 ha sido propuesta  como mediadora de la retroalimentación negativa, inducida por esteroides sexuales, del eje reproductivo y responsable de generar el pulso secretor de GnRH (en oposición al AVPV, responsable de la generación del pico de GnRH pero no de su pulsatilidad). El apoyo de  este modelo deriva de  los registros electrofisiológicos de la actividad del ARC en roedores y animales superiores que demuestran que los pulsos de LH se correlacionan con los pulsos eléctricos  en las neuronas del ARC, y ha sido reforzado por las acciones autocrinas/paracrinas de neuroquinina B y dinorfina sobre las neuronas Kiss1 del ARC.  

¿Cómo actúan los esteroides sexuales, particularmente los estrógenos, en el “período crítico” perinatal para inducir la diferenciación sexual del AVPV? Al respecto se han considerado varias posibilidades: apoptosis diferencial, neurogénesis diferencial y silencio de genes. La apoptosis puede contribuir a las diferencias sexuales cuando las células de un núcleo cerebral entran en un proceso de “suicidio celular” en un sexo pero no en el otro. Este mecanismo está involucrado en algunos casos de diferenciación sexual y los marcadores apoptóticos pueden ser observados en el cerebro de un sexo pero no en el otro durante el período de diferenciación sexual. En este sentido, estudios recientes sugieren que la apoptosis mediada por BAX, un factor `pro-apoptosis, es requerida para la diferenciación sexual del tamaño del AVPV. Esto ha dado lugar a la hipótesis que establece que la apoptosis mediada por BAX también es requerida para  la diferenciación sexual en la expresión del gen KISS1 en el AVPV. Este modelo señala   que hembras y varones podrían comenzar con el mismo número de neuronas kiss1 y luego, en respuesta  a la exposición perinatal a  esteroides sexuales, los varones podrían perder una gran porción de estas células debido a la apoptosis.  La neurogénesis diferencial entre los sexos es, en teoría, otro posible mecanismo por el cual  podrían desarrollarse las diferencias sexuales de las neuronas Kiss1 del AVPV. Los eventos de la neurogénesis postnatal son un modo poco común de diferenciación sexual, pues la neurogénesis es un evento bastante raro en la neurobiología postnatal normal. Sin embargo, hay ejemplos de diferencias sexuales en la neurogénesis de bulbo olfatorio e hipocampo. Entonces, se podría especular que lo bajos niveles perinatales de esteroides sexuales en las hembras  podrían promover la mitosis en la neuronas Kiss1  del AVPV generando más neuronas, mientras que los altos niveles de testosterona  en varones podrían inhibir los procesos mitóticos reduciendo, por tanto,  el número  de neuronas Kiss1.  Al presente se dispone de poca evidencia  que apoye este modelo.   Otro mecanismo  que podría estar involucrado en la diferenciación sexual de la expresión del gen KISS1  es la modificación epigenética  que activa o silencia la expresión de un gen  a través de cambios en la estructura de la cromatina.   Algunos mecanismos epigenéticos como acetilación de histonas  y metilación del ADN han sido relacionados con diferencias sexuales  neuronales reportadas en la estría terminalis y el área preóptica, pero hasta ahora dicha relación no ha sido demostrada en las neuronas Kiss1 del AVPV.    

Con respecto a la población de neuronas Kiss1 del ARC, los datos recientes señalan que no es marcadamente dimórfica   en el adulto; pero en los períodos neonatal y juvenil si presenta características sexuales dimórficas, esta diferencia sexual desaparece antes que comience la pubertad.  Al parecer la diferencia sexual  neonatal en los niveles de KISS1 en el ARC es debida  a efectos activacionales (temporales) causados por las variaciones en los niveles circulantes de esteroides sexuales. En cuanto al período juvenil, los mecanismos hormonales que subyacen a la diferencia sexual no están  claros. Estudios recientes, particularmente en roedores, sugieren que hay factores gonadales, como los esteroides sexuales, que normalmente inhiben la expresión de KISS1 en el ARC durante el período puberal, pero la identidad  de estos factores reguladores, sus mecanismos de acción específicos y su relación funcional con el progreso de la pubertad no han sido determinados.           

Fuente: Poling MC y Kauffman AS (2013). Organizational and activational effects of sex steroids on kisspeptin neuron development.  Frontiers in Neuroendocrinology 34: 3-17.