Receptores de los esteroides ováricos en la glándula mamaria

Los esteroides ováricos, estrógenos y progesterona, tienen un papel importante   en el desarrollo postnatal de la glándula mamaria. Los estrógenos y la progesterona pueden interactuar con receptores de membrana, pero sus funciones biológicas más conocidas  son mediadas por su unión al receptor de estrógenos (RE) y al receptor de progesterona (RP), respectivamente, para activar factores de transcripción dependientes de ligando. RE y RP son miembros de la superfamilia de receptores hormonales nucleares, los cuales contienen dominios funcionalmente distintos pero estructuralmente conservados que incluyen un dominio de unión al ADN, un dominio de unión al ligando próximo al COOH terminal, un dominio NH₂ terminal variable relacionado con la activación/represión transcripcional y los dominios de activación transcripcional AF-1 y AF-2. Específicamente, el AF-1 es un activador transcripcional independiente de ligando en el dominio NH₂ y el  AF-2 es un activador dependiente de ligando localizado en el dominio de unión al ligando y regula la transcripción por asociación con coreguladorestranscripcionales. Hay dos REs (REα y REβ) codificados por distintos genes en cromosomas diferentes y dos isoformas  de RP (RPA y RPB) transcriptos a partir  de promotores diferentes en el mismo gen.

El epitelio mamario contiene células basales, especialmente mioepiteliales, y células luminales.  Los REs y los RPs son expresados en aproximadamente 30% de las células luminales, pero no son expresados en las células basales.  En ausencia de ligando, los receptores hormonales forman complejos con proteínas de shock térmico.  Cuando se unen a la hormona, los receptores se disocian  de las proteínas de shock térmico, se dimerizan y se asocian con el ADN. Los receptores pueden unirse a secuencia específicas del  ADN directamente o indirectamente, interactuando físicamente con otros factores de transcripción como AP-1, SP-1, STAT3 o NF-κB. Los REs y RPs reclutan co-activadores y/o corepresores para producir los cambios transcripcionales.  La regulación de la expresión de genes por estrógenos y progesterona es mediada por la interacción directa de sus receptores nucleares con proteínas co-reguladoras  y componentes del complejo de iniciación de la transcripción ARN polimerasa II. Funcionalmente, las moléculas coreguladoras pueden ser divididas en coactivadoras y coreguladoras. Las moléculas coactivadoras incluyen  miembros de la familia SRC/p160, proteínas ligasas deubiquitina, p300/CBP y proteínas relacionadas, las cuales  poseen actividad enzimática para modificar las histonas y relajar la cromatina promoviendo la transcripción.  Específicamente, las proteínas SRC y p300/CBP tienen actividad acetiltransferasa de histona, mientras que la proteína asociada con E6 tiene actividad ligasa de ubiquitina.  Las moléculas corepreesoras, como N-CoR y SMRT, forman complejos con las desacetilasas de histonas y estabilizan la cromatina. Los corepresores presentan alta afinidad por las desacetilasas de histonas, lo cual aumenta la represión de los genes blanco de los esteroides ováricos.

Además de los mecanismos genómicos, los esteroides ováricos activan eventos de señalización no genómicos  que involucran la interacción con receptores de factores de crecimiento  y receptores acoplados a proteína G en el citoplasma y la generación de segundos mensajeros que disparandiversas rutas de transducción. Los receptores de los esteroides ováricosson capaces de activar varias rutas de señalización intracelulares. El REα puede activar Src-kinasas y disparar  las rutas de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la proteína kinasa activada por mitogeno (MAPK) y la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K).El PR puede disparar las rutas de señalización MAPK y Akt. Al mismo tiempo, otras rutas de señalización intracelular interfieren con  la señalización de RE y RPfosforilándolos  en múltiples sitios y modulando su función. En particular, la fosforilación es importante para la actividad transcripcional del REα. El REα esfosforiladoen el residuo Ser-188 por la MAPK después de la activación del EGFR por el EGF o  por los estrógenos. Otros sitios de fosforilación, como Ser-305 y Thr-331, afectan las interacciones RE-coactivador. La fosforilación de Thr-331 es requerida también para la localización nuclear del REα y su activación transcripcional.  Sin embargo, no sólo los residuos serina y treoninason fosforilados en el REα, también el residuo tirosina 537, que es un sustrato para la familia de kinasassrc, es requerido para la conformación óptima del REα.  Por otro lado, la evidencia acumulada señala que una misma ruta de señalización  puede activar los receptores  hormonales por varios mecanismos. Por ejemplo, la proteína kimasa A  puede fosforilar directamente y por tanto activar al REα, o puede a través del AMPc activar la transcripción mediada por REα. Adicionalmente, la PKA fosforila a la argininametiltransferasa-1 permitiéndole interactuar con el REα. Esta interación, a su vez, es necesaria  para la activación del REα mediada por AMPc. En el caso del RP, los sitios de fosforilación mejor caracterizados son Ser 294, Ser 345 y Ser 400. La foforilación de Ser 294 es importante para la translocación nuclear, la transactivación  dependiente de ligando y la vida media del receptor.  Las progestinas pueden activar al receptor del EGF, lo cual resulta en la activación de cSrc y la regulación negativa de la MAPK. Esta activación a su vez permite la fosforilación del residuo Ser 345 del RP  y la activación de la transcripción. La fosforilación del residuo Ser 294 del RP ha sido implicada en la activación independiente de ligando de Src. La fosforilación  del residuo Ser 400 modula la actividad transcripcional independiente de ligando del  RP.

Los estrógenos y la progesterona juegan roles prominentes durante el desarrollo postnatal de la glándula mamaria, los estrógenos disparan la expansión del sistema ductal rudimentario durante la pubertad vía REα epitelial, mientras que el RP epitelial es requerido durante los ciclos menstruales y el embarazo  para la ramificación lateral. La señal REα es activada cuando los estrógenos son secretados  por los ovarios en la pubertad.  La anfirregulina (AREG), ligando del EGFR,  es el único ligando del EGFR inducido por los estrógenos  en la glándula mamaria puberal y es un mediador paracrino  de la proliferación celular inducida por los estrógenos  que maneja la elongación ductal.  La AREG es una proteína anclada en la membrana de la célula epitelial  que necesita ser clivada por la metaloproteinasa ADAM17 (enzima convertidora de TNFα) para  ejercer su acción en la glándula mamaria.La evidencia acumulada señala que el EGFR no es importante en el epitelio mamario pero si es requerido en el estroma mamario. La AREG actúa vía EGFR sobre las células del estroma, las cuales responden liberando factores de crecimiento fibroblástico (FGFs) y factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) que actúan de manera retrógrada e inducen la proliferación de las células epitelialesluminales. Los estrógenos inducen también otras proteínas como la LCN2, la Hbp17 y la SLP1, pero sus funciones biológicas no son conocidas. En presencia de estrógenos la progesterona induce la ramificación lateral dela glándula mamaria adulta. La célula epitelialluminal responde a la progesterona liberando varios factores: Wnt4, RANKL (receptor activator of NF-κBligand) y calcitonina, los cuales actúan sobre las células vecinas (mioepiteliales) e inducen su proliferación.  En resumen, la activación de RE y RP en la glándula mamaria involucra asas de señalización paracrinas, con un fuerte compromiso del estroma en el caso de la señal RE y de las células mioepiteliales  en el caso de la proliferación celular manejada por RP.

Fuente: Tanos T (2012). ER and PR signaling nodes during mammary gland development. Breast Cancer Research 14: 210-221.