Crecimiento y atresia folicular en el ovario

El desarrollo del folículo ovárico es un proceso regulado por factores endocrinos, paracrinos y autocrinos que actúan coordinadamente. Sin embargo, la gran mayoría de folículos (más de 99%)  fallan en alcanzar el estadio preovulatorio porque sufren un proceso degenerativo llamado atresia. Los mecanismos que regulan el crecimiento y la atresia  folicular incluyen la regulación sistémica por las gonadotropinas  y la regulación intra-ovárica por esteroides gonadales, factores de crecimiento, citoquinas y proteínas intracelulares.  Las células granulosas del folículo en particular producen moléculas que son cruciales para  la regulación precisa del  crecimiento y la atresia folicular.

En el ovario, la foliculogénesis comienza con la formación de los folículos primordiales (oocitos rodeados por una capa de células granulosas aplanadas) que ocurre antes  o inmediatamente después  del nacimiento.  Después de la pubertad, en cada ciclo menstrual y a lo largo de la vida reproductiva de la mujer, una cohorte de folículos primordiales comienzan a crecer en procura de alcanzar la ovulación. Los folículos primordiales son activados para que se conviertan en folículos primarios (aquellos con una capa de células granulosas cuboidales) y posteriormente en folículos secundarios (aquellos con células granulosas estratificadas pero sin un antro). Después de la formación del folículo secundario,  comienzan a emerger las células tecales que forman una capa alrededor de las capas granulosas.  Con la maduración de las células tecales y la formación una red vascular en la capa de células tecales  se forman los folículos antrales  que  eventualmente podrían alcanzar la ovulación. De  manera que un folículo antral está  compuesto por tres compartimientos: un oocito y dos clases de células somáticas,  las células granulosas y las células tecales.  Las células granulosas comprenden la granulosa del cúmulus y la granulosa mural y las células tecales se dividen en la teca interna y la teca externa. Aunque la atresia puede ocurrir en cualquier estadio de la foliculogénesis, la mayoría de los folículos se vuelven atrésicos durante el estadio antral.  

El desarrollo del folículo preantral, a diferencia del folículo antral,  no requiere estrictamente  de la estimulación por las gonadotropinas hipofisiarias. Las gonadotropinas hipofisiarias, hormona estimulante del folículo  (FSH) y hormona luteinizante (LH), cuya secreción  es estimulada por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) derivada del hipotálamo, proporcionan los mecanismos primarios que controlan la selección y dominancia folicular a través  de asas de retroalimentación  en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario.  La FSH es la principal hormona que controla el crecimiento folicular provocando la secreción de estradiol e inhibina  en el folículo dominante. Las células granulosas producen inhibina, mientras las células tecales producen andrógenos  que son usados por las células granulosas para sintetizar estradiol. El estradiol y la inhibina actúan sobre el sistema hipotálamo-hipófisis y disminuyen la secreción de FSH para suprimir   el crecimiento de los folículos subordinados. El folículo dominante adquiere receptores de LH en las células granulosas y transfiere a esta hormona la dependencia  del desarrollo posterior del folículo, lo cual finalmente conduce a la ovulación inducida por un pico de la secreción hipofisiaria  de LH.

Los factores secretados por las células granulosas, estradiol y factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) son esenciales para el crecimiento y desarrollo folicular. Si estos factores que promueven la supervivencia son depletados, las células granulosas no sólo pierden  sus funciones sino que también mueren. Las células granulosas son la principal fuente de estradiol y también son uno de los blancos del estradiol, ellas expresan receptores de estrógenos (ERα y ERβ). El estradiol tiene varias acciones sobre las células granulosas: promueven la foliculogénesis, incrementan la expresión de receptores de gonadotropinas e inhiben la apoptosis celular.  Las células granulosas también expresan IGF-I y su receptor (IGF-IR). EL IGF-I promueve un incremento de la respuesta  del folículo dominante a la FSH en el tiempo de la selección de folículos, lo cual constituye el principal mecanismo del IGF-I para asegurar la supervivencia folicular. Otra función del IGF-I en las células granulosas consiste en incrementar la secreción de estradiol. Adicionalmente, el IGF-I promueve la proliferación  y suprime la apoptosis  de las células granulosas. El estradiol y la FSH promueven la síntesis de IGF-I, lo que indica que cada uno de estos tres factores esenciales para el crecimiento folicular, estimulan la expresión de los otros dos y amplifican su efecto pro-supervivencia folicular.

 En los folículos sanos, la capa de células granulosas está alineada  a lo largo de la lámina basal y no se observan células apoptóticas. Las células apoptóticas comienzan aparecer y a incrementar gradualmente su número en los folículos atrésicos tempranos. Finalmente, la mayoría  de células granulosas se vuelven apoptóticas con una severa disrupción de la capa de células granulosa, y estos folículos serán eliminados. Morfológicamente, la apoptosis, en los estadios iniciales de la atresia, es inducida en las células granulosas localizadas en la superficie interna de la capa granulosa, pero no en las células del cúmulus, el oocito o las capas tecales, interna y externa,  lo que sugiere un rol de la apoptosis de la célula granulosa en  el inicio de la atresia folicular. La deprivación de factores que promueven la supervivencia o la estimulación por ligandos mortales es la principal causa de la apoptosis de células granulosas. Estas dos estimulaciones apoptóticas inducen diferentes rutas de señalización intracelular que culminan con  las características comunes de la apoptosis, esto es, la activación de la caspasa-3 (CASP3) y la posterior fragmentación del ADN.

En un folículo sano, la FSH secretada por la hipófisis es esencial para la supervivencia de la célula granulosa. El IGF-I, el estradiol, la interleucina-1β, (IL-1β), la interleucina-6 (IL-6), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF)  son expresados por la célula granulosa  y actúan como factores pro-supervivencia celular de una manera paracrina/autocrina. El IGF-I, la FSH y los factores de crecimiento activan la ruta intracelular PI3K/Akt y ejercen su eficacia anti-apoptosis, en gran parte, fosforilando las  proteínas FOXO (forkhead box O), lo cual las retiene en el citoplasma. El estradiol inhibe la transcripción  de los genes pro-apoptosis p53 y Bax. Los complejos mortales ligando-receptor (FASLG-FAS (CD95) y TRAIL-DcR1) son expresados en la membrana celular. Una molécula intracelular, cFLIP (celular FLICE-inhibitory protein) inhibe  la señal mortal  FASLG-FAS. La  señal TRAIL (TNF-α related apoptosis-inducing ligand) es inhibida  por su receptor DcR1.  Adicionalmente, las proteínas BCL2 (B cell lymphoma/leukemia 2) y BCLX (B cell lymphoma/leukemia X) inhiben la apoptosis mediada por mitocondrias a través de la inhibición de la liberación de citocromo C.

En un folículo atrésico,  las señales de supervivencia celular (FSH, IGF-I, estradiol, IL-6)  disminuyen. Por tanto, el factor de transcripción FOXO es desfosforilado  y transferido al núcleo, donde transactiva los factores pro-apoptosis, FASLG y BCL2LII. Los complejos mortales ligando-receptor (FASLG-FAS y TRAIL-DR4) expresados en la membrana celular, aumentan. La posterior activación de la señal intracelular FADD (FAS associated death domain), CASP8 y CASP3 induce la fragmentación del ADN. La CASP8 también estimula la apoptosis mitocondrial a través de la inducción de las proteínas pro-apoptosis BID (BCL2 interacting domain), BAX, BCL2LII, BAK (BCL2 homologous antagonist/killer), en la membrana mitocondrial. Estas proteínas inician la liberación de citocromo C. Después de la liberación de citocromo C de la mitocondria, el factor activador de apoptosis 1 (APAF1) y la CASP9 median la señal  apoptótica  que conduce a  la activación  de la CASP3.

Fuente: Matsuda F et al. (2012) Follicular growth and atresia in mammalian ovaries: Regulation by survival and death of granulosa cells.  Journal of Reproduction and Development 58: 44-50.