Las funciones neuroendocrinas del receptor de PTH tipo2

El receptor de hormona paratiroidea tipo 2 (PTH2R) es un miembro de la familia B (o tipo II)  de los receptores acoplados a proteína G. Este nombre se debe a que su secuencia es similar a la del receptor de hormona paratiroidea tipo 1(PTH1R) y a que  en los humanos es activado por la PTH. La expresión del PTH2R es mayor en el cerebro  que en los tejidos periféricos. En el cerebro está concentrado en regiones endocrinas y límbicas del cerebro anterior. Los centros neuroendocrinos del área preóptica y los núcleos periventricular, paraventricular y arcuato del hipotálamo contienen la mayor densidad de PTH2R. En la periferia, su patrón de expresión es muy diferente del patrón de PTH1R, con expresión, en niveles muy bajos, en las células δ de los islotes pancreáticos, los vasos sanguíneos bronquiales, el parénquima pulmonar, el endotelio cardiaco, los folículos atrésicos del ovario, las células C de la tiroides y en algunas células endocrinas que sintetizan péptidos gastrointestinales.

El ligando endógeno del PTH2R cerebral es el péptido tuberoinfundibular de 39 residuos (TIP39) sintetizado en el tálamo posterior y la protuberancia lateral. El TIP39 es un agonista de alta afinidad y muy potente del PTH2R. La secuencia del TIP39 tiene muy pocos residuos de aminoácidos en común con la PTH pero la estructura tridimensional es similar en ambos. Aparte de elevar el AMPc (presumiblemente vía proteínas Gs), el TIP39 también eleva los niveles intracelulares de Ca²⁺ (presumiblemente vía proteínas Gq).

Las células que expresan TIP39 en el cerebro adulto están restringidas al área subparafascicular del tálamo y al núcleo paralemniscal medial de la protuberancia. Las neuronas TIP39  del área subparafascicular han sido divididas en el grupo localizado medialmente en el tálamo periventricular (PVG) y el grupo localizado lateralmente en el complejo intralaminar posterior del tálamo (PIL). La evidencia reciente apoya la idea  de que la separación anatómica de estos grupos de células se corresponde con funciones  diferentes. Las neuronas TIP39 del área subparafascicular se proyectan a regiones límbicas e hipotalámicas mientras que el núcleo paralemniscal medial proporciona fibras TIP39 a la parte posterior del encéfalo y al cordón espinal y potencialmente afectan funciones auditivas y nociceptivas.

En el sistema nervioso, las fibras TIP39 y el PTH2R tienen un patrón de distribución bastante amplio. Una alta densidad de células que expresan PTH2R  y fibras que contienen  TIP39 y PTH2R está presente  en el núcleo preóptico medial y algunas partes que rodean al área preóptica medial. Un sistema neuromodulador TIP39-PTH2R es también abundante en los núcleos paraventricular y periventricular del hipotálamo. Algunas regiones cerebrales  que emiten proyecciones  hacia las neuronas hipofisiotrópicas también contienen una alta densidad  de cuerpos celulares que expresan PTH2R así como fibras que contienen TIP39 y PTH2R. Estas regiones cerebrales son la corteza infralímbica, el núcleo septal lateral, el núcleo del lecho de la estría terminal, la amígdala (especialmente sus núcleos medial y central), el núcleo parabraquial lateral, el locus coeruleus y el núcleo del tracto solitario. Por el contrario, el TIP39 y el PTH2R son escasos en varios núcleos hipotalámicos como el área preóptica lateral, el supraóptico, el supraquiasmático, el ventromedial y los núcleos medial y lateral de los cuerpos mamilares.

A partir de la distribución del sistema TIP39-PTH2R en el cerebro se ha establecido que este sistema modular peptídico está involucrado en una variedad de funciones neuroendocrinas. Las neuronas TIP39 localizadas en el PVG reciben información relacionada con la homeostasis mientras que las neuronas localizadas en el PIL reciben señales relacionadas con la reproducción. Los axones terminales de las neuronas TIP39 pueden facilitar sinapsis excitatorias a través de acciones presinápticas. Un ejemplo bien documentado  es la acción del TIP39 sobre las sinapsis glutamatérgicas en las neuronas CRH del núcleo paraventricular. Otra ruta para influir en la liberación de hormonas hipotalámicas es a nivel terminal de  neuronas hipofisiotrópicas en la eminencia media, como ocurre con la liberación de  somatostatina, la cual a su vez inhibe la liberación de hormona del crecimiento. Algunas acciones del TIP 39 pueden ser mediadas por neuronas inhibitorias tal como ocurre con la liberación de prolactina y arginina vasopresina. En este caso los terminales TIP39 pueden inervan los cuerpos celulares de neuronas GABAérgicas, o los terminales presinápticos que producen la activación de neuronas inhibitorias.

Los estudios anatómicos y funcionales han implicado al sistema TIP39-PTH2R en el mantenimiento de la temperatura corporal en un ambiente frío (vía rutas excitatorias descendentes a partir del área preóptica), el procesamiento de la información nociceptiva, la modulación de varios aspectos de la respuesta al estrés, y la liberación de prolactina en la lactancia.

Fuente: Dobolyi A et al (2012). The neuroendocrine functions of the parathyroid hormone 2 receptor. Frontiers in Endocrinology 3: artículo 121.