Funciones fisiológicas del FGF23
El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 23 es un miembro de la familia de FGFs endocrinos, la cual también
incluye al FGF19 y al FGF21. El FGF23 es expresado
principalmente por osteocitos y osteoblastos en el hueso, pero
es también expresado por las glándulas salivales, el estómago y, en
concentraciones mucho más bajas, por el músculo esquelético, el cerebro, la
glándula mamaria, el hígado y el corazón. En los humanos, el gen FGF23, localizado en el
cromosoma 12 y compuesto por 3 exones separados por 2 intrones, codifica una
glucoproteína de 32 kDa que contiene 251 residuos de aminoácidos. La proteína
comprende una secuencia señal hidrofóbica de 24 aminoácidos, un dominio NH2
terminal de 154 aminoácidos y un dominio COOH terminal de 73 aminoácidos.
Después del clivaje de la secuencia señal y de la O-glucosilación por la
UDP-N-acetil-α-D-galactosamina: polipéptido N-acetilgalactosaminil-transferasa
3 (GALNT 3), la proteína madura 25-FGF23-251 es secretada
a la circulación. La O-glucosilación del FGF23 ocurre en la región 162-228. En
el torrente sanguíneo, la proteína FGF23 circula en dos formas distintas: una
forma madura larga (25-FGF23-251) y una forma más corta (25-FGF23-179)
con 72 aminoácidos menos en el extremo COOH-terminal. La forma más corta
proviene del clivaje proteolítico en el sitio176RXXR179.
Sin embargo, sólo la forma larga del FGF23 es activa, pues el dominio
COOH-terminal es esencial para la
activación de la cascada de señalización intracelular.
El descubrimiento de osteoblastos y osteocitos como los principales sitios
de producción y secreción de FGF23 identificó al hueso, no sólo como el mayor
reservorio de calcio y fosfato, sino también como un órgano endocrino que se
comunica con otros tejidos involucrados
en la homeostasis mineral. El FGF23 secretado por el hueso actúa principalmente
en el riñón para regular el manejo renal del fosfato y el metabolismo de la
vitamina D. El eje FGF23 hueso/riñón tiene al menos dos funciones fisiológicas:
1) proporcionar una señal fosfatúrica que emana del hueso para coordinar el
flujo óseo de fosfato debido a alteraciones en el recambio y la mineralización
en el hueso con conservación renal de fosfato y 2) proporcionar al organismo
una hormona contrarreguladora de los efectos adversos de la exposición excesiva
de vitamina D. El FGF23 puede también tener funciones fisiológicas fuera del
eje hueso/riñón.
Los FGFs endocrinos actúan sistemáticamente como factores hormonales y sus
acciones son mediadas a través de mecanismos dependientes de receptores de FGF (FGFR).
Durante su evolución, los FGFs hormonales adquirieron funciones endocrinas
reduciendo la afinidad por la heparina y por la presencia de un COOH terminal
que permite la activación del FGFR en ausencia de heparina. Específicamente, un
cambio conformacional ocurrió en la región β10-β12 que contiene los residuos
con afinidad por la heparina. La reducida afinidad por la heparina previene la captura de los FGFs por la matriz
extracelular por lo que pueden funcionar
como factores endocrinos circulantes. Sin embargo, la débil afinidad de unión a
la heparina también previene la interacción directa de los FGFs con los
receptores. En vez de heparina, los FGFs endocrinos requieren cofactores
alternos para mediar sus efectos a través de los FGFRs. Muchos tejidos expresan
unao más isoformas de FGFR que
potencialmente funcionan como receptores para los FGFs. Por tanto, la expresión
del cofactor en un tejido determina el órgano blanco de cualquier FGF endocrino
para el control metabólico y asegura la especificidad hormonal. El FGF23
requiere como cofactor a la proteína αCloto.
Los órganos blanco para el FGF23 son definidos por la coexpresión de la
forma de membrana de αCloto y FGFR. Los estudios reciente han identificado a la
proteína αCloto como el cofactor necesario para el FGF23, formando complejos
con el FGFR e incrementando su afinidad por el FGF23. El COOH terminal del
FGF23 forma un complejo trimérico con la αCloto y el FGFR. El FGF23 se une al
complejo FGFR-αCloto con mucha mayor afinidad que al FGFR solo. El gen αCloto
codifica una proteína transmembrana de 1014 aminoácidos con actividad
β-glucuronidasa. La proteína αCloto es expresada predominantemente en el riñón
y el epitelio del plexo coroideo y, en bajos niveles, en la hipófisis, la
placenta, el músculo esquelético, la vejiga urinaria, la aorta, el páncreas,
las gónadas, las glándulas paratiroides y el colon. El FGF23 inicia los eventos de la señal
hormonal a través de una variedad de proteínas de señalización intracelular.
Estas proteínas son fosforiladas en respuesta a la activación del FGFR para
permitir un mecanismo de expresión de genes.
La función fisiológica mejor caracterizada del FGF23 es la de actuar como
una hormona contrarreguladora de la vitamina D. El FGF23 reduce los niveles de
calcitriol (1,25(OH)2D3) debido a su efecto inhibitorio
sobre la enzima 1α(OH)asa (Cyp27b1)
y estimulador sobre la enzima 24(OH)asa
(Cyp24a1) para disminuir la producción e
incrementar el catabolismo del calcitriol en las células del túbulo proximal
del riñón. Por otro lado, el FGF23 suprime la expresión de los cotransportadores de fosfato
dependientes de sodio NPT2a y NPT2c en las células del túbulo proximal renal y
por lo tanto puede incrementar la excreción de fosfato. El NPT2a es esencial
para la reabsorción de fosfato y se localiza casi exclusivamente en la membrana
apical de las células tubulares. El NPT2c es la isoforma expresada en la
membrana del borde en cepillo de las células tubulares.
La interacción entre la proteína αCloto y el FGFR es necesaria para mediar
la señal hormonal del FGF23, pero los mecanismos que subyacen a la bioactividad
del FGF23 in vivo no son claros. En primer lugar, al menos tres diferentes FGFR
(FGFR1, 3 y 4) incrementan la afinidad por el FGF23 cuando forman complejo con
la proteína αCloto. Las isoformas FGFR1, 3, y 4 son expresadas en el túbulo
distal del riñón, pero el FGFR3 también es expresado en el túbulo proximal. Sin
embargo, el complejo FGFR1:Cloto ha sido identificado como el principal socio
para el FGF23. En segundo lugar, la
proteína αCloto se localiza predominantemente en el túbulo contorneado
distal del riñón y las respuestas
biológicas sobre las isoformas NPT2 y las enzimas del metabolismo de la
vitamina D han sido observadas en el túbulo proximal.
Entonces, tenemos por una parte que los mayores niveles del complejo
FGFR:αCloto están en el túbulo distal y por otra parte, que las acciones
biológicas del FGF23 ocurren en el túbulo proximal. Esto excluye, al menos teóricamente,
un efecto directo del FGF23 en el túbulo proximal. Alternativamente, las
acciones del FGF23 en el túbulo proximal pueden ser indirectas, posiblemente a
través de la liberación de factores paracrinos. Se ha propuesto como
explicación plausible un mecanismo de retroalimentación distal-proximal (Figura
1). Este mecanismo es posible in vivo dada la proximidad de las células
proximales y distales. Si el factor paracrino involucrado en este mecanismo es
la proteína αCloto o una isoforma soluble de la proteína aún no se conoce.
El FGF23 también tiene acciones extrarrenales. Las glándulas paratiroides
expresan FGFR y αCloto, pero el papel del FGF23 en estas glándulas aún no está
claro. Estudios recientes indican que el FGF23 suprime la secreción de hormona
paratiroidea (PTH). Otros estudios sugieren que la proteína Cloto puede tener un
rol independiente de FGF23 facilitando la secreción de PTH a través del
mantenimiento de la actividad de la
ATPasaNa+-K+ de la membrana celular en situaciones de
hipocalcemia. En el hueso, el FGF23 afecta el metabolismo, la función celular y
la mineralización. Sin embargo, hay actualmente un debate sobre si estas
acciones son directas o si son atribuibles al fosfato, el calcitriol o la
PTH. Teóricamente, el FGF23 puede
también tener efectos en el plexo coroideo, la hipófisis, el corazón, el bazo y
el timo. En el caso del bazo y el timo, que expresan el FGFR solo, los efectos
podrían ser paracrinos.
Con relación a la regulación del FGF23, el calcitriol es el factor sistémico más importante en la
regulación del FGF23. La expresión del FGF23 es regulada por señales
dependientes e independientes del receptor de vitamina D (VDR). La carga de
fosfato incrementa los niveles de FGF23, pero la magnitud de la regulación es
pequeña comparada con los efectos del
calcitriol. Los efectos de la PTH sobre el FGF23 pueden ser dependientes del
calcitriol y del estatus mineral.
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