El sistema canabinoide endógeno

El sistema canabinoide endógeno

El sistema de señalización canabinoide endógeno comprende (1) al menos dos receptores acoplados a proteína G, conocidos como receptores canabinoides tipo 1 (CB₁R) y tipo 2 (CB₂R), los CB₁Rs son ampliamente expresados en el cerebro, mientras que los CB₂Rs se localizan típicamente en el sistema inmune y son pobremente expresados en el sistema nervioso central; (2) los ligandos endógenos (endocanabinoides), de los cuales la anandamida  (AEA) y el 2-araquidonoil glicerol (2-AG) son los mejor caracterizados; y (3) las enzimas de síntesis y degradación  y los transportadores  que regulan los niveles de endocanabinoides y la acción   en los receptores.

En el sistema nervioso central, la despolarización de la neurona postsináptica eleva los niveles intracelulares de Ca²⁺ y dispara la producción de 2-AG presumiblemente por la activación de enzimas sensibles al Ca²⁺. Adicionalmente, el glutamato liberado en la neurona postsináptica puede generar 2-AG activando la enzima fosfolipasa Cβ (PLCβ) a través de receptores metabotrópicos. La PLCβ hidroliza al fosfatidilinositol para generar diacilglicerol el cual es convertido en 2-AG por la diacilglicerol lipasa α (DGLα). La DGLα se localiza específicamente  en compartimientos postsinápticos. La principal enzima para la degradación del 2-AG es la monoacilglicerol lipasa (MGL) que se localiza principalmente en la neurona presináptica. La serina hidrolasa ABHD6 localizada en la neurona postsináptica también cataboliza una pequeña fracción de 2-AG. La síntesis y degradación de la AEA es más compleja. La despolarización postsináptica y la entrada de Ca²⁺  favorecen la síntesis de AEA, pero cómo esto ocurre  no es completamente entendido. La AEA es en parte sintetizada por la N-acilfosfatidiletanolamina fosfolipasa D, (NAPE-PLD) aunque también existen rutas alternas. La NAPE-PLD puede ser expresada postsinápticamente, pero también ha sido observada en membranas axonales, donde la AEA podría modular localmente la función presináptica. El transporte de la AEA a través de las membranas puede ser facilitado por una proteína transportadora lipofílica. Esta proteína presumiblemente favorece el desplazamiento de la AEA hacia los compartimientos intracelulares donde se encuentra la enzima ácido graso amida hidrolasa (FAAH),  la principal  responsable de la degradación de la AEA. Algunas enzimas oxidativas como la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa  pueden también usar los endocanabinoides como sustratos.

Los endocanabinoides son moduladores clave de la función sináptica. Estos mensajeros lipídicos pueden regular varias funciones neurales (cognición, control motor, ingesta de alimentos, dolor, etc) a través de la activación de sus receptores en el sistema nervioso central. Adicionalmente, han sido implicados en la formación de sinapsis y en la neurogénesis.  El principal mecanismo  por el cual los endocanabinoides regulan la función sináptica  es a través  de una señalización retrógrada (Figura 1A). El endocanabinoide producido por la neurona postsináptica se desplaza hacia atrás, a través de la sinapsis, se une a receptores CB₁ presinápticos y  suprime la liberación de neurotransmisor. El 2-AG es el principal endocanabinoide requerido para la señalización retrógrada. Una vez sintetizado, el 2-AG viaja a través de la sinapsis, pero el mecanismo preciso por medio del cual ocurre es aún desconocido. Hay también evidencia que sugiere una señal endocanabinoide no retrógrada o autocrina, en la cual el endocanabinoide producido en la neurona postsináptica puede modular la función neural y la transmisión sináptica  través de receptores CB₁  y TRPV1 (transient receptor potential  vanilloid type 1) localizados en la misma célula postsináptica (Figura 1B).  Por otra parte, estudios recientes indican que los endocanabinoides pueden también modular la función presináptica o postsináptica de una manera indirecta a través de la  estimulación de la liberación de glutamato en los astrocitos (Figura 1C). Algunos metabolitos de los endocanabinoides son biológicamente activos y podrían modular la función sináptica.

                                                                                                           

 

Figura 1.- Señal endocanabinoide en la sinapsis.

La activación de los CB₁Rs inhibe la liberación de neurotransmisor en la sinapsis  a través de dos mecanismos principales.  (1) Plasticidad de corto plazo, en la cual los CB₁Rs son activados por varios segundos. El mecanismo involucra la inhibición directa –dependiente de proteína G (generalmente  vía subunidades βγ)- de la entrada de Ca²⁺ a través de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje. (2) Plasticidad de largo plazo, en la cual el mecanismo predominante requiere la inhibición de la adenil ciclasa con la consiguiente inactivación  de la ruta AMPc/PKA vía subunidad α_i/o. Para la plasticidad de largo plazo se necesita una estimulación de los CB₁Rs durante varios minutos, la cual provoca la activación de receptores de glutamato postsinápticos que a su vez dispara la movilización de 2-AG.

Los canales TRPV1 también participan en la señal endocanabinoide. El TRPV1, originalmente VR1 (receptor vanilloide tipo 1), es un canal iónico potencial receptor transitorio (TRP) polimodal grandemente expresado  en las neuronas sensoriales aferentes periféricas, donde su activación regula la transmisión sináptica asociada con el dolor. El TRPV1, además de su expresión en la periferia, también se localiza en el sistema nervioso central, donde regulan la función sináptica. Hay también evidencia de que el TRPV1 se localiza en compartimientos intracelulares como el retículo endoplasmático y la red trans-Golgi. El TRPV1 puede unir sustancias lipofílicas como la AEA. La AEA es un agonista parcial de los CB₁Rs, pero agonista completo de los canales TRPV1. La actividad presináptica libera glutamato que estimula receptores mGLUR5, los cuales se acoplan con la producción de AEA. La AEA activa los canales TRPV1, provocando un incremento en la entrada de Ca²⁺.

La evidencia reciente indica que la glía participa en la señal endocanabinoide. La producción de endocanabinoides ha sido observada en oligodendrocitos, astrocitos y microglias. Varios hallazgos recientes apoyan un rol de los endocanabinoides en los astrocitos y su capacidad para mediar indirectamente la función sináptica. Los CB₁Rs de los astrocitos, acoplados a la PLC, incrementan los niveles intracelulares de Ca²⁺ y disparan la liberación de glutamato. La comunicación astrocito-neurona mediada por los endocanabinoides ha sido implicada en la potenciación de largo plazo.

La ingesta de alimentos es otro proceso fisiológico modulado por el sistema endocanabinoide. Por ejemplo, los agonistas de los CB₁Rs  incrementan la ingesta de alimentos, mientras que los antagonistas la reducen. Un estudio reciente  ha demostrado que en el hipocampo de ratones con obesidad inducida por dieta aumenta la expresión de la proteína  DGLα, la producción de 2-AAG y AEA, y la expresión de CB₁R. Por otra parte, las restricciones dietéticas causan cambios significativos en el sistema endocanabinoide. En los circuitos hipotalámicos relacionados con la alimentación, la privación de alimentos  regula negativamente la señal endocanabinoide.  

Fuente: Castillo PE et al (2012) Endocannabinoid signaling and sinaptic function. Neuron 76: 70-79.