El eje intestino-cerebro

El término “eje intestino-cerebro” se refiere a la comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro. Cuatro rutas de comunicación (nervio vago y neuronas espinales aferentes, mediadores inmunes (citoquinas), hormonas intestinales y moléculas de señalización derivadas de la microbiota intestinal) transmiten  las señales desde el intestino al cerebro, mientras que las neuronas del sistema nervioso autónomo y factores neuroendocrinos lo hacen del cerebro al intestino. Normalmente, la mayor parte de las señales que son transmitidas del sistema digestivo al cerebro no alcanzan el nivel de conciencia. Sin embargo, la información  visceral continuamente es procesada en regiones subcorticales del cerebro, como el sistema límbico, y en  centros neuroendocrinos y del sistema nervioso autónomo   en  hipotálamo y  tallo cerebral. En condiciones patológicas, las señales del intestino pueden alcanzar la corteza dando origen a la sensación de nausea, disconfort o dolor.

El intestino con más de 20 hormonas  formadas en células endocrinas especializadas  de la mucosa intestinal es uno de los mayores órganos endocrinos del cuerpo humano. Las hormonas intestinales están involucradas en la coordinación de la digestión, el hambre, la saciedad y la regulación de la homeostasis metabólica. De las hormonas intestinales destacamos la familia de péptidos biológicamente activos formada por el neuropéptido Y (NPY), el péptido YY (PYY) y el polipéptido pancreático (PP), los cuales son expresados en  distintos niveles del eje intestino-cerebro. PYY y PP son expresados casi exclusivamente por células endocrinas en el nivel del sistema digestivo, mientras que el NPY se encuentra en todos los niveles del eje intestino-cerebro. La implicación funcional de estos péptidos de 36 aminoácidos en la comunicación entre el intestino y el cerebro es corroborada por la existencia de cinco tipos de receptores (Y1, Y2, Y4, Y5, Y6), a lo largo de las rutas de señalización intestino-cerebro. Los receptores Y, acoplados a proteína G, presentan afinidades características para los diferentes miembros de la familia de péptidos. Así, mientras el NPY y el PYY no difieren en su afinidad por los receptores Y1, Y2 y Y5, es particularmente notorio que el PP se une preferencialmente a los receptores Y4.

El PP, producido bajo control vagal colinérgico principalmente por las células F de los islotes pancreáticos y, en pequeñas cantidades, por células endocrinas del intestino, es secretado postprandialmente y sus acciones biológicas sobre la digestión y la ingesta de alimentos son mediadas preferencialmente por receptores Y4. El PP inhibe el vaciamiento gástrico a través de una acción que involucra al nervio vago; este efecto podría deberse, en parte a la capacidad del PP de reducir el apetito, un efecto que también depende de una señal vagal intacta. En el epitelio intestinal, el PP puede  inhibir la secreción de agua y electrólitos. Adicionalmente, el PP tiene también una acción inhibitoria sobre la actividad motora intestinal y el peristaltismo.  La administración periférica de PP causa una estimulación neuronal dependiente de receptores Y4 en el tallo cerebral, el hipotálamo y la amígdala. Sin embargo, no está claro si el PP puede alcanzar directamente estas estructuras cerebrales, aunque hay evidencia que el péptido puede entrar al cerebro preferencialmente vía órganos circunventriculares como el área postrema. En suma: el PP causa un balance energético negativo porque disminuye la ingesta de alimentos y el vaciamiento gástrico y porque incrementa el gasto de energía, estos efectos involucran también al nervio vago

La principal fuente de PYY en el intestino es la célula L, muy abundante en el tracto intestinal inferior. Otras fuentes de PYY en el sistema digestivo, aunque en pequeñas cantidades,  son las neuronas entéricas del estómago y las células endocrinas pancreáticas. Las células L contienen, además del PYY, glicentina,  péptido glucagonoide 1(GLP1) y péptido glucagonoide 2 (GLP2), derivados del proglucagón. Las células L expresan gustducina, una proteína G relacionada con los receptores gustativos, por lo que también actúan como sensores químicos en el intestino. La liberación de PYY inducida por la comida ocurre antes que los nutrientes alcancen el intestino inferior, lo cual indica que un mecanismo neural incluyendo al nervio vago podría estar involucrado en su liberación. La secreción de ácido en el estómago, la colecistoquinina, los ácidos biliares,  los ácidos grasos libres de cierta extensión (C12) y los ácidos grasos de cadena corta (particularmente el butirato) producidos a través de la fermentación de carbohidratos indigeribles por la microbiota intestinal,  también estimulan la liberación de PYY. En el cerebro de roedores, las neuronas PYY han sido localizadas en hipotálamo, protuberancia, bulbo y médula espinal. El PYY, liberado postprandialmente en proporción a la ingesta de energía, particularmente por grasas y proteínas,  actúa como una señal de saciedad para reducir la ingesta de alimentos. Una vez liberado, el PYY es en parte clivado a PYY_3-36, la principal forma circulante del PYY y el cual, a diferencia del PYY, es un agonista preferencial  de receptores Y2.  PYY y PYY_3-36 inhiben la secreción de ácido en el estómago, el transito gastrointestinal y la ingesta de alimentos en roedores y humanos. El efecto anoréxico del PY_3-36 se observa tanto en sujetos delgados como obesos y en dosis mayores está asociado con nauseas y vómitos. La ingesta de alimentos es inhibida por el PYY_3-36 por dos vías, a través de un efecto estimulador sobre receptores Y2 en las neuronas aferentes  vagales y por interacción con estos mismos receptores en el hipotálamo. Esto es consistente con la habilidad del PYY3-36 de acceder al cerebro vía órganos circunventriculares como el área postrema y el órgano subfornical,  y de atravesar la barrera hemato-encefálica en cierta extensión. En el hipotálamo, el PYY_3-36 reduce la ingesta de alimentos primariamente a través de la activación de receptores Y2 en el núcleo arcuato, un importante centro de integración de señales periféricas  y centrales en el control del apetito y la homeostasis energética. El núcleo arcuato contiene al menos dos poblaciones de neuronas que son relevantes en este sentido: las neuronas AgRP, orexinérgicas, que expresan NPY y proteína relacionada con el agouti (AgRP) y las neuronas POMC que expresan proopiomelanocortina (POMC), anorexigénicas. Estas neuronas envían proyecciones a varias áreas del hipotálamo (incluyendo el núcleo paraventricular) y recíprocamente inhiben el tono orexigénico/anorexigénico ejercido por las neuronas AgRP y POMC, respectivamente. El efecto anoréxico del PYY_3-36 es mediado primariamente por receptores Y2 presinápticos en las neuronas AgRP, inhibiendo su acción orexigénica y desinhibiendo las neuronas POMC.

En el intestino, el NPY ha sido localizado en distintas interneuronas  y neuronas motoras inhibitorias descendentes del plexo mientérico así como en neuronas secretomotoras no-colinérgicas del plexo submucoso. En las neuronas motoras inhibitorias, el NPY frecuentemente es colocalizado con el polipéptido intestinal vasoactivo y la sintetasa de óxido nítrico.  Una cantidad muy pequeña de NPY intestinal es proporcionada por las neuronas aferentes primarias que se originan en los ganglios de la raíz dorsal. El NPY inhibe la motilidad gastrointestinal y la secreción de agua y electrolitos. Estas acciones inhibitorias son mediadas principalmente por los receptores Y2, pero los receptores Y1 en las neuronas secretomotoras  y las células epiteliales y los Y4 en los enterocitos también contribuyen. El NPY es el neuropéptido más abundante en el cerebro, siendo expresado  por varios sistemas neuronales que van desde el tallo hasta la corteza cerebral. En el contexto del eje intestino-cerebro el NPY se localiza en el núcleo del tracto solitario, la médula ventrolateral, el locus ceruleus, el núcleo paraventricular del tálamo, el hipotálamo (núcleo arcuato, núcleo paraventricular y otras regiones), el septum, el hipocampo, la amígdala, los ganglios de la base, el núcleo acumbens y la corteza cerebral. Varias rutas neurales importantes utilizan al NPY como neurotransmisor, entre las cuales están las neuronas noradrenérgicas que se originan en el locus ceruleus, las neuronas AgRP del núcleo arcuato del hipotálamo y distintas rutas que operan en el sistema límbico. En el cerebro, el NPY activa principalmente  los receptores Y1 y Y2, ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central. En menor extensión, actúa sobre los receptores Y4 y Y5, localizados en regiones particulares del cerebro como el núcleo del tracto solitario, el área postrema, el núcleo ambiguo, el hipotálamo, el  tálamo y la amígdala. El NPY es uno de los péptidos orexigénicos más potentes que se encuentran en el cerebro. Su efecto orexigénico es mediado primariamente por receptores Y1, pero también participan los receptoresY5. Otros sistemas neuronales del cerebro (tallo cerebral, núcleo acumbens y sistema corticolímbico) que expresan NPY también intervienen en la regulación del apetito y la ingesta de alimentos.

Fuente: Holzer P. et al (2012). Neuropeptide Y, peptide YY and pancreatic polypeptide in the gut-brain axis.  Neuropeptides 46: 261-274.