Leptina: una hormona con acción neuroprotectora

La leptina es una hormona polipeptídica producida por el tejido adiposo  que ejerce funciones muy importantes en el cuerpo. En el sistema nervioso central, además de la regulación del balance energético  y  funciones neuroendocrinas en el hipotálamo, la leptina tiene un importante papel en la modulación de la función neuronal del hipocampo con potenciales efectos beneficiosos en condiciones neuropatológicas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,  la epilepsia y la isquemia.

Las funciones fisiológicas de la leptina son mediadas a través de la unión con un receptor del cual se conocen seis isoformas diferentes. Todas son proteínas de membrana con la excepción de la isoforma soluble, Ob-Re.  La forma Ob-R es la más grande  y la principal responsable de la señalización inducida por la unión de la leptina al receptor. La ruta de señalización mejor descrita involucra la activación coordinada del sistema JAK2/STAT3. La unión de la leptina a su receptor Ob-R estimula la activación  de la proteína JAK2, la cual a su vez fosforila residuos tirosina en el dominio intracelular  del receptor. La proteína STAT3 es un factor de transcripción que, al ser fosforilado, se dimeriza y es transportado al núcleo, donde ejerce un control sobre la transcripción de algunos genes. Esto favorece la activación de diferentes mecanismos moleculares críticos para los efectos de la leptina.  El mecanismo de señalización del receptor de leptina es regulado negativamente por la molécula  supresora de la señalización de citoquina 3 (SOCS3) y la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B). En particular, la SOCS3 bloquea la actividad de la proteína JAK2. La leptina modula la activación de sensores intracelulares de energía de las neuronas como AMP y NAD⁺, AMPK y sirtuina 1. Es bien conocido que la AMPK es una enzima involucrada en la regulación de la actividad metabólica celular. La AMPK regula, entre otros, la captación celular de glucosa, la β-oxidación de ácidos grasos y la biogénesis del transportador de glucosa GLUT 4. La leptina, a través de cambios  en la actividad AMPK en el hipotálamo, puede regular el metabolismo humano.

La regulación del apetito y el gasto de energía por la leptina tienen lugar  a través  de la inhibición de la síntesis y liberación de serotonina en neuronas del tallo cerebral. Este efecto es posible por la localización de receptores de leptina en las neuronas serotonérgicas del tallo cerebral. La leptina también es capaz de modular el sistema dopaminérgico mesolímbico. Los efectos neuroquímicos de la leptina sobre las neuronas dopaminérgicas incluyen el incremento del contenido de tirosina hidroxilasa y la regulación de la actividad del transportador de dopamina. Por otra parte, los estudios conducidos en modelos in vitro han demostrado que  la leptina  tiene acción   neuroprotectora no sólo en las  células dopaminérgicas mesolímbicas  sino también en otros  tipos de células y áreas del cerebro. En conjunto, estos datos sugieren una potencial aplicación de la leptina en el tratamiento de trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Alzheimer ha sido caracterizada como un proceso neurodegenerativo multifactorial con pérdida neuronal progresiva, gliosis y acumulación de dos marcadores de la enfermedad: placas seniles (agregados de β-amiloide) y mallas neurofibrilares  (proteína tau hiperfosforilada). La formación de agregados β-amiloide es resultado del clivaje anormal del precursor amiloide por las secretasas β y γ. La presencia de ácidos grasos libres, colesterol, lipoproteínas y APOE promueven la amiloidogénesis, mientras que la leptina facilita su eliminación. La leptina puede interferir con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer de diferentes maneras. a) La leptina puede reducir la amiloidogénesis, disminuyendo la actividad de la enzima responsable  del rompimiento del sitio β del precursor amiloide en las neuronas y, por tanto, disminuyendo la cantidad  de proteína β-amiloide. Se ha sugerido que este efecto puede ser indirecto, y estar relacionado con la actividad lipolítica de la leptina. b) La leptina regula la fosforilación de la proteína tau disminuyendo la actividad  de la glucógeno sintetasa kinasa-3β (GSK3β) a través de la activación  de las proteínas PI3K y  AKT que, a su vez, promueven la forma inactiva de la GSK3β y, por tanto, reducen los niveles de fosforilación de la proteína tau. La leptina también inhibe la actividad de la GSK3β activando la AMPK y reduciendo la actividad de los factores de transcripción SREPB1,2.  c) La leptina  mejora la función cognitiva. La  evidencia reciente indica que la leptina juega un papel importante  en la modulación de la plasticidad sináptica del hipocampo y afecta el tráfico de receptores de glutamato, especialmente NMDA y AMPA. La regulación de los receptores NMDA por la leptina es importante porque la potenciación de largo plazo inducida en la región CA1 del hipocampo ha sido implicada en el aprendizaje y la memoria. La activación sináptica de los receptores NMDA está asociada con un incremento postsináptico de Ca²⁺ intracelular, lo cual es crucial para la inducción de la potenciación de largo plazo en las sinapsis de la región CA1 del hipocampo. Experimentalmente se ha demostrado que el tratamiento de neuronas del hipocampo con leptina estimula la fosforilación  de la calmodulina kinasa II y facilita el desarrollo de la potenciación de largo plazo.

La leptina ejerce un efecto citoprotector contra la neurotoxina mitocondrial  MPP⁺ en modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson. En estos estudios se han propuesto dos rutas para el efecto  neuroprotector  de la leptina. La primera sugiere que la leptina, a través de la activación de la ruta de señalización  PI3K/AKT, favorece la supervivencia neuronal. Otro estudio sugiere que los efectos neuroprotectores de la leptina son mediados a través de la expresión de la proteína desacopladora  2 (UCP2) en las mitocondrias. La leptina favorece un incremento de la UCP2 que restaura los niveles de ATP y preserva el aporte de energía. Estos datos son interesantes porque demuestran la asociación entre la leptina y el incremento en la eficiencia mitocondrial. Por otra parte, se ha demostrado que  la leptina protege  a las células dopaminérgicas de la acción tóxica de la 6-hidroxidopamina, una conocida neurotoxina. Esta acción neuroprotectora de la leptina podría estar mediada por el incremento en los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) inducido por la leptina.

En los últimos años ha aumentado el interés en la acción anti-epileptogénica de la leptina. Los datos actuales sugieren que la leptina es un anticonvulsivante endógeno. Esta hipótesis está basada  en la observación que los ratones deficientes en receptores de leptina son más susceptibles a la acción  del pentilenetetrazol, un agente proconvulsivante  usado en un modelo experimental de epilepsia.  Estos datos sugieren que los elevados niveles circulantes  de leptina pueden disminuir la excitabilidad neuronal y proporcionar  un efecto anticonvulsivante. En otro modelo experimental de epilepsia, la leptina fue capaz de proteger a las neuronas del hipocampo de la acción excitotóxica del kainato. Este modelo experimental favorece la actividad convulsivante  a través de la activación de los receptores de glutamato.   No se conoce como la leptina ejerce el efecto anticonvulsivante en este modelo. Sin embargo, se han propuesto varias hipótesis. El efecto anticonvulsivante de la leptina puede resultar de la modulación de los receptores de glutamato NMDA o a través de la activación  de canales de potasio activados por calcio que son  determinantes en la excitabilidad de las neuronas del hipocampo y  pueden contribuir a la descarga aberrante durante la actividad convulsivante. Otro potencial mecanismo involucrado en la propiedades anti-epileptogénicas  de la leptina  es la inhibición de la transmisión sináptica mediada por los receptores AMPA. Los receptores AMPA son permeables al Ca²⁺, lo que permite la activación de señales intracelulares específicas requeridas para la eficacia sináptica.

La leptina, además de los efectos beneficiosos en las enfermedades neurodegenerativas, ejerce un papel neuroprotector  en modelos de isquemia cerebral. En estos estudios, se ha demostrado que los mecanismos neuroprotectores  de la leptina involucran diversas rutas de señalización como ERK1/2, AKT, STAT3 y transcripción de NF-κβ. Con respecto al factor de transcripción NF-κβ, su activación es típica de moléculas neuroprotectoras y está asociada con la inducción del gen Bcl-xl, una proteína anti-apoptosis miembro de la familia BCL-2. Por lo tanto, las propiedades anti-apoptosis de la leptina en la isquemia podrían ser explicadas por una modificación de la relación Bcl-xl/Bax hacia un estado anti-apoptosis.

En resumen, la leptina, a través de la unión con su receptor, modula rutas claves como AMPK, GSK3β, STAT3 y otras involucradas en la neuroprotección. Adicionalmente, la leptina modula receptores de glutamato y mejora la cognición. La regulación o modulación de la función mitocondrial es otra área de interés en las funciones neuroprotectoras  de esta hormona. La activación y la regulación metabólica mitocondrial dependientes de leptina pueden ejercer efectos tróficos y protectores que contribuyen a la restauración  del estatus energético alterado de las neuronas en los desordenes neurológicos.

Fuente: Folch J. et al. (2012) Neuroprotective and anti-ageing role of leptin.  Journal of Molecular Endocrinology 49: R149-R156.