Las hormonas incretinas y la secreción de insulina

Las hormonas incretinas son péptidos intestinales secretados en respuesta a la ingestión de nutrientes que intervienen  en la regulación de la función de los islotes pancréaticos y de la glucemia. En los humanos, las principales hormonas incretinas son el péptido glucagonoide (GLP)-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP).  Estas hormonas llevan a cabo el “efecto incretina” definido como el fenómeno en cual la glucosa ingerida por vía oral provoca una mayor liberación  de insulina por las células β de los islotes pancréaticos que la misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa. Un fenómeno similar ha sido recientemente reportado para los lípidos.

El GIP es producido en las células K localizadas en la mucosa de la parte proximal del intestino delgado, principalmente en el duodeno.  Por el contrario, el GLP-1 es producido principalmente en las células L de la mucosa de ileum y  colon. Tanto las células K como las  L son  células endocrinas de “tipo abierto”, es decir, son estimuladas por el contacto directo con los nutrientes derivados de los alimentos ingeridos. Sin embargo, se  han reportado otros mecanismos de regulación de la secreción de hormonas incretinas. El GLP-1 deriva del tratamiento posttranscripcional del proglucagón  por la enzima convertasa1/3. En las células L, el proglucagón genera un péptido de 31 aminoácidos conocido como GLP-1(7-37). Este péptido puede ser amidado en el residuo glicina del extremo carboxilo terminal para dar origen a una segunda forma de GLP-1 (7-36)NH₁. En los humanos, las células L secretan principalmente la forma amidada del péptido. En el caso del GIP la convertasa 1/3 de las células K convierte al proGIP en un péptido biológicamente activo de 42 aminoácidos. Ambas hormonas son almacenadas en las células como péptidos intactos hasta el momento de la secreción. Una vez en la circulación, las hormonas incretinas son rápidamente degradadas en su extremo amino terminal por la enzima dipeptidil péptidasa 4 para formar los metabolitos GLP-1(9-37)/GLP-1(9-36)NH₁ y GIP (3-42). Esta rápida degradación explica la corta vida media del GLP-1 (1-2 minutos) y del GIP (2-3 minutos) intactos.

El estímulo más importante para la liberación de las hormonas incretinas en los humanos es probablemente la estimulación directa de las células K y L. La liberación de las hormonas incretinas está asociada fuertemente con la ingesta de alimentos. El factor desencadenante es la presencia de alimentos en l luz intestinal.  Los tres macronutrientes (carbohidrato, proteína y grasa) son capaces de estimular la liberación de hormonas incretinas, aunque con algunas diferencias en los patrones de respuesta. Así, los carbohidratos son un buen estímulo para la secreción de ambas incretinas,  el GLP-1 responde de forma similar a la ingestión de grasa o proteína, pero las proteínas son un estímulo más potente que las grasas para la liberación de GIP. La extensión de la respuesta está relacionada con la composición y el tamaño de la comida. También hay una variación diurna de la respuesta secretora, siendo ésta mayor cuando una comida idéntica es ingerida en la mañana que cuando es ingerida en la tarde.

El mecanismo exacto por el cual los macronutrientes causan la liberación de las incretinas no está completamente establecido; sin embargo, la interacción directa  entre los nutrientes ingeridos y las células K y L parece ser el principal mecanismo. Una vez estimulada la célula, los cambios en el potencial de membrana y la movilización de calcio intracelular  provocan la liberación de las incretinas. La regulación de la secreción de hormonas incretinas  por factores neurales ha sido sugerida a partir de estudios en animales que involucran vías vagales, simpáticas y neuronas no adrenérgicas no colinérgicas. Sin embargo, no está claro si estos mecanismos de regulación  tienen un rol significativo en los humanos. Por otra parte, se han reportado mecanismos paracrinos que pueden actuar para restringir la secreción de las incretinas, lo que sugiere la existencia un asa de retroalimentación local.

El rol convencional asignado a las hormonas incretinas es el de aumentar la secreción de insulina. El GLP-1 tiene efectos potentes sobre las células β del páncreas, aumentando la liberación de insulina estimulada por comida  (“efecto incretina”) de una manera dependiente de glucosa, estimula todos los estadios de la biosíntesis de insulina y mejora la función, en general, de las células β. También se ha sugerido un efecto protector de la célula β promoviendo  su diferenciación y proliferación al tiempo que reduce la apoptosis. El GLP-1 también ejerce un efecto indirecto sobre las células α inhibiendo la secreción de glucagón que es  mediado por la insulina, el cinc o el GABA liberados por las células β. En conjunto, las acciones  insulinotrópica y glucagonostática del GLP-1 ejercen una poderoso efecto sobre los niveles sanguíneos de glucosa. El GIP tiene las mismas acciones del GLP-1 sobre las células β, pero difiere en su acción sobre las células α pues es un estimulante de la secreción de glucagón. Adicionalmente, las hormonas incretinas ejercen acciones fisiológicas sobre otros tejidos, sobre todo el GLP-1. En este sentido, las hormonas incretinas retardan el vaciamiento gástrico, disminuyen el apetito y la ingesta de alimentos, mejoran la función del miocardio y, a través de estudios en roedores, se ha demostrado que tienen efectos neuroprotectores,  anti-ateroescleróticos y anti-osteoporóticos.

Fuente: Deacon CF y Ahrén B (2011). Physiology of incretins in health and disease. The Review of Diabetic Studies 8:293-302.