Las hormonas tiroideas y el sistema inmune

Las hormonas tiroideas (HT) son reguladores  críticos de varios procesos fisiológicos en el cuerpo humano, lo cual se hace particularmente evidente en caso de desbalance. La deficiencia y el exceso de HT están asociados con severos desórdenes que afectan diferentes órganos. Los estudios iniciales en los años 1970s y 1980s sugieren que las HT actúan directamente sobre los leucocitos humanos y promueven la función de los leucocitos incrementando la actividad fagocítica de los neutrófilos y aumentando la proliferación de linfocitos. En años recientes, la evidencia de un impacto directo de las HT sobre el sistema inmune ha sido creciente. Específicamente, diferentes transportadores de HT (HTT), desyodinasas (DIO) y receptores HT (HTR) son expresados en células inmunes.  

   La secreción de HT por la glándula tiroides es controlada en dos niveles del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT). La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es secretada por el hipotálamo y estimula la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la hipófisis, la cual a su vez maneja la producción y secreción de HT por la glándula tiroides. La homeostasis de los niveles sistémicos de HT es activada por retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis. La glándula tiroides humana secreta principalmente tiroxina (T4), mientras la triyodotironina (T3) es generada mayoritariamente por desyodación. Por el contrario, en roedores, la glándula tiroides secreta cantidades significativas de T3.

   La acción local de las HT depende de tres etapas: (i) la HT es transportada a la célula blanco, (ii) metabolismo de HT en hormona activa o inactiva, (iii) unión de la HT a HTR, el cual media la señal por modos canónicos o  no canónicos de acción. Estos distintos aspectos de la acción local de las HT pueden ocurrir en un tejido y de manera específica de célula y variar en salud y enfermedad provocando una modulación dinámica de los efectos de las HT en un organismo.

   Desde el año 2004 fueron identificados varios HTT que median activamente la captación HT en una célula. De estos transportadores, el transportador monocarboxilato 8 (MCT8) es el más conocido y es altamente específico para transportar HT. Otros HTT conocidos, incluyen al MCT10, transportadores de grandes aminoácidos  neutros (LAT) y polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). La disponibilidad celular de HT es regulada por el equipamiento de la célula con HTT y sus características de transporte  de HT específicas. Por ejemplo, el MCT8 puede transportar T4 y T3 con similar eficiencia, mientras el OATP4A1 transporta preferencialmente T3 en las células blanco y el LAT2  exhibe altas afinidades por el metabolito de HT, 3,3´-T2. Además de la entrada de HT, los HTT también controlan la salida de HT de las células con el MCT8 ejerciendo un rol prominente en la secreción de HT por la glándula tiroides.

   En el tejido/célula blanco, las concentraciones locales de HT son ajustadas por diferentes DIO. Tres diferentes DIO son conocidas, de las cuales DIO1 y DIO2 pueden catalizar la conversión de T4 en T3 con la DIO2 siendo más eficiente que la DIO1. La inactivación de HT es mediada por DIO1 y DIO3 que convierten T4 y T3 en T3 reversa (rT3) y 3,3´-T2, respectivamente. Las DIO expresan diferentes afinidades por las HT.  Las HT pueden regular directamente la expresión de DIO. Por ejemplo, T3 maneja la expresión de DIO1 y DIO3 mientras T3 y T4 regulan a la baja la expresión y actividad de DIO2, respectivamente.

   La señal de HT en la célula es mediada por diferentes THR, los cuales actúan como factores de transcripción modulados por ligando y ejercen un modo de acción dual. Los HTR se unen a los elementos de respuesta de HT y la unión de la T3 induce un desvío en la actividad del factor de transcripción para los genes blancos de HT en base a un reemplazo de co-represores y co-activadores disparado por ligando. Tres principales isoformas de HTR para unión de T3 han sido identificadas hasta la fecha, THRa1, THRb1 y HTRb2. Adicionalmente a este concepto clásico de modo canónico de acción, las HT puede actuar vía señal  no canónica. Aquí, la activación de cascadas citosólicas rápidas, por ejemplo las rutas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) o quinasa activada por señal extracelular (ERK), son mediadas por THR unido a ligando. Las HT también pueden actuar de manera independiente de HTR, interactuando con la integrina αVβ3 (receptor vibronectina), la cual es expresada en la superficie celular de diferentes células. La unión de HT a la integrina αVβ3 inicia la señal vía PI3K o ERK. Sin embargo, la integrina αVβ3 no solamente se une HT. Las cascadas de señalización canónica y no canónica están asociadas con varios procesos celulares como proliferación, metabolismo o migración.

   La interacción de las hormonas tiroideas con el sistema inmune involucra una relación bidireccional. Por una parte, las condiciones patológicas relacionadas con enfermedad severa o autoinmunidad interfieren con la homeostasis de HT. Por otra parte, las HT son reguladoras de células inmunes adaptativas o innatas. Durante la enfermedad severa, por ejemplo, relacionada con cirugía o infección, las concentraciones de T4 y T3 en suero disminuyen a pesar de los niveles normales o reducidos de TSH. Los bajos niveles de T4 se correlacionan con la severidad de la enfermedad y están asociados con un incremento en la mortalidad. La disminución de los niveles circulantes de HT es transitoria y las concentraciones de HT en suero se restauran cuando el paciente se recupera. Más aún, las concentraciones de rT3 en suero frecuentemente son elevadas en los pacientes críticamente enfermos. Esta condición es referida como síndrome de enfermedad no tiroidea (NTIS) y una de sus principales características es la regulación hacia abajo del eje HHT vía TRH, lo cual provoca reducidos niveles de TSH y HT. Las alteraciones en el metabolismo de HT debidas a disminución de la expresión de DIO1 en el hígado reducen los niveles de T3 y elevan los niveles de rT3. La atenuada expresión de THR durante la enfermedad severa ha sido asociada con incremento en la actividad de DIO2 en el hipotálamo debido a la activación de NFκB como resultado de un estímulo inflamatorio. Las citoquinas inflamatorias atenúan la expresión de DIO1 en el hígado durante la enfermedad crítica. Diferentes citoquinas, por ejemplo, IL1β, IL6 o TNFα se correlacionan con niveles disminuidos de HT durante el NTIS. Además del rol de las respuestas inmunes durante la patología NTIS, el sistema inmune puede ejercer una importante función en la recuperación. La secreción de TSH por las células inmunes apoya la restauración de la homeostasis de HT.

   La tiroiditis autoinmune es la principal causa de hipotiroidismo no quirúrgico y se caracteriza por la infiltración de tejido tiroideo con linfocitos T autoreactivos y anticuerpos medibles contra dos proteínas principales de  la glándula tiroides, peroxidasa tiroidea y tiroglobulina. Como resultado, las células tiroideas son destruidas y con el tiempo puede ocurrir una reducción crítica del tejido tiroideo funcional  y, por consiguiente, hipotiroidismo. Por el contrario, el hipertiroidismo autoinmune o enfermedad de Graves, se caracteriza por células B autoreactivas  que secretan anticuerpos contra el TSHR. Estos anticuerpos biológicamente activos causan estimulación del TSHR resultando en excesiva producción y secreción de HT con más manifestaciones clínicas que la tiroiditis autoinmune. Típicamente, los pacientes con enfermedad de Graves exhiben un espectro de diferentes anticuerpos contra TSHR y, en raros casos, también con propiedades bloqueadoras de TSHR que puede cambiar en el curso de la enfermedad y determinar la actividad de la glándula tiroides. El desarrollo de las enfermedades tiroideas autoinmunes ha sido atribuido a múltiples factores intrínsecos y extrínsecos, con los factores genéticos jugando un rol principal en la susceptibilidad de la enfermedad. 

   Clásicamente, los macrófagos residentes en tejidos adoptan un fenotipo pro-inflamatorio M1 o anti-inflamatorio M2. Los macrófagos M1 facilitan el aclaramiento de microbios extraños vía fagocitosis y la generación de ROS, mientras los macrófagos M2 están involucrados en la reparación de tejido. Los macrófagos residentes en tejido orquestan respuestas inmunes vía secreción de citoquinas y quimioquinas, atrayendo células inmunes al sitio de la infección. Varias proteínas involucradas en la acción local de las HT han sido identificadas en macrófagos, por ejemplo, MCT10, OATP4a1, LAT2, HTRa, HTRb. Funcionalmente, las HT pueden manejar las respuestas pro-inflamatorias de las macrófagos vía actividad fagocítica y producción de NO. Por otra parte, las células dendríticas (DC) están críticamente involucradas en la regulación de las respuestas inmunes adaptativas. Dos subgrupos de DC han sido descritos, las DC clásicas (cDC) y las DC plasmacitoides (pDC). Una vez activadas, las pDC son la principal fuente de interferones tipo I, los cuales manejan la inmunidad antiviral, mientras las cDC son el principal tipo de célula presentadora de antígeno (APC), la cual inicia la respuesta de las células T con las cDC tipo 1 activando células T CD8+, mientras las cDC tipo 2 estimulan células T helper CD4+. Para este propósito, las células cDC migran a los tejidos linfoides y experimentan maduración después del reconocimiento de antígenos extraños. Con relación a la acción de las HT, MCT10 y LAT2 son expresadas en DC derivadas de la médula ósea (BMDC). Las BMDC también expresan DIO2 y DIO3. Varios estudios sugieren que la T3 dirige las BMCD hacia un fenotipo pro-inflamatorio. Más aún, estos estudios sugieren que la T3 puede actuar como un regulador estimulador de respuestas pro-inflamatorias de las DC.

   Los neutrófilos fueron las primeras células inmunes en las cuales se demostró la conversión de T4 en T3. Estudios posteriores revelaron que MCT8 y DIO3 son expresados en los neutrófilos murinos, mientras la expresión de MCT10, DIO3, DIO1 y HTRa fue demostrada en neutrófilos humanos circulantes. La DIO3 es esencial para la actividad óptima de los neutrófilos, en particular para la migración de neutrófilos y la muerte intracelular mediada por ROS durante la infección bacteriana, sugiriendo que los neutrófilos funcionan bien cuando los niveles intracelulares de T3 son bajos. Los neutrófilos humanos exhiben elevada actividad NADPH y generación de ROS bajo la estimulación con T3.

   La acción de HT sobre monocitos raramente es estudiada y la mayor parte de la investigación se ocupa de los macrófagos derivados de monocitos. Los monocitos humanos expresan DIO2 y altas cantidades de integrina αVβ3. Funcionalmente, las HT aumentan la  respuesta inmune antibacteriana de los macrófagos derivados de monocitos porque aumentan la actividad fagocítica y la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) en estas células. Las HT limitan la diferenciación de monocitos en macrófagos mientras promueven la diferenciación en DC. Por otra parte, las células natural killer (NK) representan un grupo único de linfocitos innatos en el sistema inmune. En caso de infección, las células NK son rápidamente reclutadas en el sitio de la inflamación para lisar las células infectadas. La activación de células NK es regulada por el balance de receptores inhibidores y activadores que interactúan con su contraparte expresados en las células del huésped. Con relación a la acción local de las HT, las células NK expresan los HTT, MCT8 y MCT10, así como ambos tipos de HTR. Sin embargo, el rol funcional de la señal HT en las células NK es controversial.

   Las respuestas celulares inmunes del sistema inmune adaptativo son mediadas por linfocitos T, los cuales pueden ser divididos en células T CD4+ y células T CD8+.La activación de los tejidos linfoides por las DC provoca que las células T CD8+ migren al sitio de la infección para aclarar las células infectadas vía inducción de apoptosis, mientras las células T CD4+ se diferencian en varios tipos de células T helper para brindar soporte a las distintas respuestas inmunes. Las respuestas inmunes humorales del sistema inmune adaptativo son facilitadas por los linfocitos B, los cuales pueden secretar diferentes tipos de inmunoglobulinas (Ig). Los receptores HTRa Y HTRb son expresados en las células B. Las HT son esenciales para el desarrollo primario de las células B pues reducen los números de células pro-B. En línea con esto, la T3 acelera la proliferación de células B de sangre periférica humana.

   Aunque aún es materia de debate, la TSH ha sido propuesta como un potencial regulador del sistema inmune y diferentes células inmunes expresan TSHR. De acuerdo con esto, la TSH humana promueve la proliferación y activación de linfocitos, incluyendo células NK, células T y células B. Adicionalmente, la TSH promueve el desarrollo de células T tímicas en humanos y ratones en base a la interacción con células T tímicas que expresan TSHR. Más aún, la actividad fagocítica y la secreción de citoquinas pro-inflamatorias por las DC aumentan en presencia de TSH. Entonces, la TSH ha sido propuesta para actuar como un mediador celular similar a las citoquinas en el sistema inmune. Estudios  recientes reportan que las células progenitoras mielodes de roedores producen una variante, TSHb, la cual puede indicar una característica específica de la TSH derivada de células inmunes.

   En conclusión, en los años recientes se ha producido una creciente evidencia que sugiere una influencia directa de las HT sobre el sistema inmune. Las células del sistema inmune innato y del sistema inmune adquirido  expresan una variedad de componentes involucrados en la acción local de las HT como transportadores y receptores y son sensibles a las HT afectando su función. Por otra parte, componentes del sistema inmune interfieren con la regulación central de los niveles sistémicos de HT.

Fuente: Wenseck C et al (2022). The interplay of thyroid hormones and the immune system- where we stand and why we need to know about il. European Journal of Endocrinology 186: R65-R77.

 

Metabolismo en las placas ateroescleróticas

La ateroesclerosis es la principal causa de enfermedades cardiovasculares (ECV) como infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica que provocan alta mortalidad y morbilidad en el mundo. La ateroesclerosis es un desorden multifactorial relacionado con otras enfermedades y/o factores de riesgo incluyendo hiperlipidemia, diabetes mellitus, hipertensión arterial, tabaquismo y sedentarismo. El proceso ateroesclerótico comienza muy temprano en la vida, y los “streaks” grasos, los primeros signos de la enfermedad, han sido reportados en fetos humanos de madres hipercolesterolémicas. En la mayoría de los casos, la ateroesclerosis se mantiene asintomática por décadas. Sin embargo, los cambios ocurren cuando se producen reducciones significativas en el flujo sanguíneo causadas por el crecimiento de las placas y la estenosis luminal o la obstrucción trombótica aguda inducida por erosión endotelial o ruptura de la  placa. Un gran cuerpo de evidencia apunta hacia interacciones del sistema inmune con los clásicos factores de riesgo para manejar la inflamación, el más importante factor que maneja la formación e inestabilidad de la placa.

   Es reconocido que la ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica iniciada por retención y modificación de lipoproteína de baja densidad (LDL) en la capa íntima de arterias grandes y de mediano tamaño, lo cual activa el endotelio y promueve la infiltración de células inmunes. Los macrófagos residentes en tejido y los derivados de monocitos son los tipos de células inmunes más comunes que se encuentran en las placas en crecimiento. Después de la desregulación de la captación de LDL modificadas, los macrófagos se convierten en células foam que son atrapadas en la pared del vaso, eventualmente mueren y aumentan el proceso inflamatorio local. Compuesto primariamente por células de músculo liso (CML) y colágeno, un cap fibroso es formado  para estabilizar la lesión y prevenir moléculas pro-trombosis procedentes de la capa íntima que contactan con la corriente sanguínea. Sin embargo, el proceso inflamatorio en la pared vascular puede provocar alta expresión de metaloproteinasas (MMP) y otros mediadores que pueden causar adelgazamiento y ruptura de la placa ateroesclerótica. No solo los macrófagos, también las células T son abundantes en las placas ateroescleróticas. La población de células T más común, células T helper (Th)1 acelera la enfermedad, especialmente secretando interferon γ (IFNγ) el cual actúa como pro-inflamatorio desestabilizando la placa. La hipercolesterolemia ha sido asociada con la expansión de distintos tipos de células T CD8+ que también pueden influir en la enfermedad. Además de inhibir la proliferación de CML y reducir su capacidad para producir colágeno, el IFNγ puede inducir polarización de macrófagos M1 y la secreción de interlequinas (IL) IL1β, IL-12 y TNF, todos jugadores claves en la aterogénesis. El medio de citoquinas producido por células inmunes y vasculares puede inducir alta expresión de moléculas co-estimuladoras CD80 y CD86 y complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII) lo cual crea un asa pro-inflamatoria provocando un incremento en la respuesta Th1.

   Contrarrestando las respuestas pro-inflamatorias en la pared vascular, los macrófagos polarizados M2 y las células T reguladoras (Treg) actúan en esa dirección. Los macrófagos M2 secretan IL-10 y resuelven mediadores lípidos que pueden limitar la activación inmune, incrementan la esferocitosis y promueven la resolución de la inflamación vascular. Las células Treg apoyan estos procesos por diferentes mecanismos, incluyendo la inhibición de respuestas tipo I, a través de la secreción de TGFβ e IL-10 y efectos mediados por interacciones de  la proteína 4 asociada a linfocitos citotóxicos (CTLA4) con CD80/CD86 y promoviendo la polarización de macrófagos M2.

   Las respuestas inmune innata y adquirida pueden influir en todos los estados de la ateroesclerosis. Los datos de modelos animales indican que modulando los repertorios de células inmunes y sus mediadores secretados en la pared arterial, como citoquinas y moléculas co-estimuladoras y usando diferentes protocolos de tolerancia se pueden prevenir ECV ateroescleróticas.

   El metabolismo y la inducción de respuestas inmunes están muy relacionadas. La mayoría de funciones básicas de las células inmune como la síntesis de mediadores inmunes incluyendo citoquinas y quimioquinas y la formación de nueva membrana celular permitiendo la proliferación, la abundancia microambiental o sistémica de diferentes nutrientes y sus metabolitos pueden modular la diferenciación de células inmunes y su polarización así como su función, lo cual resulta en respuestas protectoras.

   El metabolismo celular para generar ATP involucra una serie de reacciones termodinámicamente desfavorables que, además de energía, pueden proporcionar los elementos necesarios para la síntesis de macromoléculas. El metabolismo energético es dinámicamente regulado en los macrófagos y puede ayudar a estas células a adaptarse a nuevas funciones. La glucosa es la principal fuente de ATP para la mayoría de los tipos de células, incluyendo macrófagos y células T. Una vez que la glucosa cruza la membrana plasmática y entra a la célula es metabolizada a través de dos rutas metabólicas principales, glucólisis y ruta de las pentosas fosfato (PPP). En normoxia, es de esperar que  la glucólisis regule la formación de piruvato el cual es metabolizado a través del ciclo TCA en la mitocondria involucrando una serie de reacciones llamada fosforilación oxidativa (OXPHOS), que genera 36 moléculas de ATP. En un ambiente anaeróbico, es de esperar que el metabolismo del piruvato provoque un incremento de la formación de lactato y menores cantidades de ATP (2 moléculas).

   En el estado estacionario, los macrófagos adquieren energía eficientemente usando la ruta OXPHOS. Por el contrario, los macrófagos polarizados (M1 y M2) adquieren características metabólicas de producción de energía que reflejan distintos microambientes. En su estado de polarización extrema, los macrófagos M1, los cuales pueden ser inducidos por lipopolisacáridos (LPS) e IFNγ y los macrófagos M2 no clásicos que pueden ser inducidos por IL-4 e IL-13 exhiben perfiles metabólicos muy distintos. El  receptor similar a Toll 4 (TLR4) y el receptor de IFNγ (IFNR), NF-κB y la señal AKT disparan alteraciones metabólicas claves en los macrófagos, incluyendo incremento en la  captación de glucosa y la activación del factor de transcripción inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) e incremento de flujo de glucosa hacia la formación de lactato debido a la regulación al alza de la piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1) y la lactato deshidrogenasa A (LDHA). Estos cambios son necesarios para que los macrófagos M1 lleven a cabo efectivamente la fagocitosis, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y secreten citoquinas pro-inflamatorias. Paralelo a la glucólisis, la PPP maneja la generación de ribosa-5-fosfato y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). La ribosa-5-fosfato es un precursor de nucleótidos y aminoácidos, mientras la NADPH es usada por varias enzimas en los macrófagos, incluyendo NADPH oxidasa, la cual puede influir en la generación de ROS en los macrófagos.

   Las alteraciones metabólicas en los macrófagos no se limitan a la glucólisis y los experimentos con macrófagos M1 revelan que el ciclo TCA es truncado, resultando en reducción de las actividades de la succinato deshidrogenasa (SDH)  y la isocitrato deshidrogenasa (IDH), provocando una sobre carga de succinato y citrato, respectivamente. El exceso de citrato en el citoplasma  incrementa la producción de acetil coenzima A (CoA), la cual influye en la síntesis de ácidos grasos. En este contexto, la ATP citrato liasa (ACLY), la cual cataliza la transformación de citrato en acetil-CoA y oxaloacetato es inducida por ligandos TLR y está implicada en la producción de IL-1β, CXCL1 e IL-12. El succinato acumulado en el citoplasma puede estabilizar al HIF1α independientemente de condiciones normóxicas o hipóxicas e influir en la transcripción de mediadores metabólicos e inflamatorios. El succcinato también puede influir en la inflamación a través de la succinalación de la piruvato quinasa M2 (PKM2) y activa la señal del receptor acoplado a proteína G (GPR-91), ambos mecanismos han sido asociados con la regulación de la producción de IL-1β.

   Además de la glucólisis y la PPP, la glucosa puede ser metabolizada vía biosíntesis de hexosamina (HBP), provocando la generación de uridin difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc). Cuando la disponibilidad de glucosa es limitada, el ATP puede ser generado a través de la oxidación de ácidos grasos (FAO). Los macrófagos son capaces de captar diferentes formas de lípidos como ácidos grasos unidos a albúmina, LDL, VLDL, HDL y lipoproteínas modificadas a través de receptores específicos incluyendo CD36. Intracelularrmente, los ácidos grasos libres alcanzan las mitocondrias donde tiene lugar la FAO y provocan la producción de acetil-CoA, NADH y FADH2, las cuales entran al ciclo TCA y la cadena transportadora de electrones para producir ATP.

   Los macrófagos M2 polarizados promueven principalmente respuestas anti-inflamatorias. En general, el metabolismo de los macrófagos M2 es comparable con el metabolismo de los macrófagos quiescentes y desviado hacia la OXPHOS y la FAO. Esta propensión de los macrófagos M2 a metabolizar lípidos está asociada con el incremento de lipoproteína lipasa (LDL) y la expresión de CD36, lo cual facilita la captación y el transporte intracelular de ácidos grasos. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el metabolismo en los macrófagos M2 podría ser más complejo y demuestran que la carnitina palmitoil transferasa 2 (CPT2) es dispensable para la polarización de los macrófagos M2 mientras la glucólisis juega un rol clave en las primeras etapas de la polarización.

   Los macrófagos utilizan glutamina en altas tasas y dependen de fuentes extracelulares de este aminoácido. La glutamina puede promover la síntesis de otros aminoácidos, nucleótidos, NADPH y constituye una fuente energética clave. El flujo de glutamina hacia el ciclo TCA es un mecanismo por el cual la síntesis de susccinato es promovida en los macrófagos M1. El exceso de succinato también puede ser generado a través del “shunt” del GABA en el cual la glutamina  es metabolizada en glutamato, GABA, succinil semialdehído  y posteriormente succinato.

   Hay un cuerpo de evidencia que relaciona el metabolismo del triptófano (Trp) a través de la ruta kinurenina con el mecanismo de tolerancia periférica. Está demostrado que durante la inflamación, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) 1, la primera etapa limitante en  esta ruta es sobre expresada. La sobre expresión de IDO maneja la depleción local de Trp así como la producción de metabolitos bioactivos, los cuales a través  de interacciones con receptores específicos pueden regular la división celular y desviar la producción de citoquinas hacia un fenotipo anti-inflamatorio.

   Es ampliamente reconocido que la arginina es un aminoácido muy importante en las ECV, actuando como sustrato para la formación de óxido nítrico (NO), el cual es una molécula de señalización clave que regula el tono vascular y la presión sanguínea. En los macrófagos, el NO puede prevenir la repolarización de M1 a M2 interfiriendo con la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Los macrófagos M2 sobre expresan ARG1, lo cual provoca la formación de urea y ornita que posteriormente son metabolizadas a poliaminas y prolina.

   Una respuesta básica de una célula T involucra una rápida proliferación y producción de moléculas efectoras. En presencia de un  antígeno presentado por moléculas MHC, las células T son rápidamente activadas, lo cual demanda una rápida producción de energía a través de la glucólisis.  El perfil metabólico de una célula T activada se caracteriza por un desvío de la OXPHOS, lo cual es descrito como la ruta central de producción de energía de la célula T en reposo. En comparación con los macrófagos, las células T exhiben tasas metabólicas más bajas y demandas bajas de energía para su supervivencia. La energía producida vía OXPHOS no es suficiente para  los nuevos requerimientos de la célula T. La activación aumenta no solo las necesidades de energía sino también las necesidades de precursores metabólicos  intermediarios que pueden ser obtenidos a través de la regulación al alza de la glucólisis. En este contexto, las células T activadas se caracterizan por incremento en la captación de glucosa y la regulación al alza de diferentes enzimas glucolíticas, lo cual incrementa la producción intracelular de piruvato y lactato. A través de la regeneración de NAD+ y el mantenimiento favorable de la relación AMP/ATP, la glucólisis asegura una abundancia de intermediarios metabólicos para la síntesis de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos y proporciona los medios para el mantenimiento de un balance redox estable. La glucólisis también puede regular directamente la secreción de citoquinas. La activación de la célula T al aumentar la glucólisis también dispara la ruta PPP. Esta ruta proporciona precursores para la síntesis de nucleótidos, aminoácidos aromáticos y NADPH, la cual está involucrada en el mantenimiento del glutatión reducido y apoya la síntesis de lípidos. Aunque la glucosa es considerada el nutriente más crítico en las células T, la glutamina también puede ser esencial para la activación de células T. Después de la activación, las células T  CD8+ proliferan y se diferencian en células efectoras citotóxicas, mientras las células T CD4+, dependiendo del contexto del microambiente puede diferenciarse en un efector T distinto, incluyendo Th1, Th2, Th17 o células reguladoras (Treg). Comparadas con otras células T efectoras, las células Treg exhiben un perfil metabólico peculiar. La activación de la ruta mTORC favorece la diferenciación de células T efectoras y suprime la generación de células Treg. Sabemos ahora que los perfiles metabólicos de las células T efectoras son preferencialmente glucolíticos debido a la activación de mTOR, mientras en las células Treg, la energía es generada principalmente a través de FAO y OXPHOS.

   Estudios recientes han revelado un ambiente metabólico complejo en las placas ateroescleróticas. Se Ha sugerido que las placas inestables exhiben incremento de la glucólisis, elevada utilización de aminoácidos y disminución de la FAO en comparación con las placas estables. Las placas ateroescleróticas son tejidos muy complejos compuestos de lípidos (colesterol, esteres de colesterol y fosfolípidos), un amplio rango de células inflamatorias (especialmente monocitos/macrófagos y linfocitos), CML (contráctiles y transdiferenciadas) y varios elementos fibroso, incluyendo tejido conectivo y proteínas de la matriz extracelular (colágeno, proteoglucanos y fibras de fibronectina elástica). Los factores metabólicos vasculares y las células inmunes, así como la acumulación de metabolitos extracelulares podrían ayudar a explicar los diferentes fenotipos de las placas ateroescleróticas.

   Las placas ateroescleróticas de humanos y ratones exhiben mayor captación de glucosa que los vasos sanos. Los estudios de imágenes demuestran que los macrófagos en las placas ateroescleróticas sobre expresan enzimas glucolíticas e incremento de metabolitos derivados de la glucólisis y la PPP, como citrato, fumarato y succinato, similar a lo observado en leucocitos activados. En la ateroesclerosis humana, la regulación glucolítica de la función de los macrófagos es crucial. Las investigaciones demuestran que monocitos y macrófagos de pacientes con ateroesclerosis exhiben incremento del flujo glucolítico. Este incremento en la glucólisis promueve la dimerización de PKM2 y su translocación nuclear, provocando un incremento en la expresión de IL-6 e IL-1β. Estudios in vivo con placas ateroescleróticas humanas demuestran que la LDL oxidada (oxLDL) y la hipoxia incrementan la glucólisis y promueven un fenotipo pro-inflamatorio en los macrófagos. Entonces, el incremento en la captación de glucosa en las placas ateroescleróticas podría ser una consecuencia de la adaptación de los macrófagos a la hipoxia y al microambiente metabólico de la placa ateroesclerótica.

   Los mecanismos de biosíntesis de ácidos grasos y síntesis de colesterol son regulados al alza en las células T activadas. El colesterol y los derivados de colesterol pueden dar forma a  la fluidez de la membrana y participar en la dinámica de las balsas lipídicas, cambiando la co-localización de receptores cruciales, incluyendo sinapsis inmunológicas. La homeostasis intracelular de colesterol es crucial para el mantenimiento de la estabilidad y función de las células Treg. La acumulación intracelular de colesterol puede afectar la membrana de las balsas lipídicas rica en receptores de IL-2 y abolir la señal IL-2 y la función y homeostasis de las células Treg.

    En conclusión, similar a otras condiciones inflamatorias, el proceso inflamatorio ateroesclerótico en la arteria ha sido asociado con una desregulación de la respuesta metabólica local. El incremento en el metabolismo energético caracterizado por alta glucólisis, hipoxia, ciclo TCA truncado, síntesis de ácidos grasos y metabolismo defectuoso de aminoácidos están asociados con inflamación y acumulación de lípidos en la placa ateroesclerótica. Por otra parte, alta OXPHOS y FAO  están asociados con disminución de la inflamación y potencialmente con limitada progresión de la ateroesclerosis. Hay evidencia acumulada que el inmunometabolismo es afectado por factor pro-aterogénesis en la sangre  así como también en el ambiente de la placa ateroesclerótica.

Fuente: Forteza MJ, Ketelhuth DFJ (2022). Metabolism in atheroesclerotic plaques: immunoregulatory mechanisms in the arterial Wall. Clinical Science 136: 435-454.

 

Regulación del metabolismo dependiente del núcleo arqueado

La evidencia biológica y clínica revela una compleja interacción de genes y factores ambientales en el control del peso corporal. En este contexto, el sistema nervioso central (SNC) juega un rol esencial en el control de la homeostasis metabólica del organismo. La mayoría de genes asociados con el índice de masa corporal son expresados en el SNC, principalmente en el hipotálamo. Los nutrientes circulantes, metabolitos y hormonas liberados por órganos periféricos  como tejido adiposo, páncreas, hígado y tracto gastrointestinal, actúan como señales de retroalimentación homeostática al cerebro, el cual implementa las respuestas conductuales metabólicas apropiadas para mantener la homeostasis energética y metabólica. Varios tipos de neuronas en  los núcleos hipotalámicos regulan respuestas autónomas y conductuales en relación con la homeostasis de energía y glucosa. Probablemente, la región estudiada en más detalle comprende el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo. 

   Una considerable cantidad de evidencias asignan al ARC un rol esencial en el control metabólico. Debido a su privilegiada posición anatómica en la vecindad inmediata de la eminencia media  (EM), esta región está  idealmente posicionada  para recibir las señales de retroalimentación de la periferia del organismo. Las señales de  retroalimentación nutricionales alcanzan el hipotálamo en parte vía un incompleto epitelio fenestrado en la EM, el cual juega un rol significativo en las acciones de las señales sensibles al estado de energía. Los capilares fenestrados de la EM permiten el transporte de señales periféricas en los núcleos hipotalámicos sensibles a nutrientes. Más aún, los tanicitos, un tipo de célula especializado que contacta con el líquido cerebro-espinal en el tercer ventrículo, forman una barrera y transportan moléculas circulantes de la EM al ARC. Una disminución en los niveles de glucosa durante el ayuno alter la organización de la barrera sangre-hipotálamo en una manera dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), modulando el acceso de sustratos metabólicos al ARC. Esta función de barrera, al menos en parte, está bajo control neuronal de las neuronas que expresan hormona concentradora de melanina (MCH) localizadas en el hipotálamo lateral (HL) y proporcionan proyecciones densas a la EM y regulan la permeabilidad de la barrera EM vía FCEV. Entonces, la regulación de la barrera EM representa un importante control de la alimentación y el metabolismo. 

   Dos poblaciones neuronales funcionalmente antagónicas en el ARC regulan coordinadamente el apetito y la alimentación. (1) Las neuronas orexigénicas que co-expresan péptido relacionado con el agouti/neuropéptido Y (AgR/NPY) y  (2) las neuronas anorexigénicas que co-expresan pro-opio melanocortina/ transcripto relacionado con cocaína-anfetamina (POMC/CART). Estas neuronas modulan la actividad de la red postsináptica de neuronas que expresan receptor melanocortina 4 (MC4R), particularmente las localizadas en  el núcleo paraventricular (NPV) que juegan un rol importante en la regulación del balance energético. La activación de las neuronas que expresan MC4R es suficiente para promover saciedad.

   El AgRP es un neuropéptido que actúa como un agonista inverso de receptores MC3R y MC4R. Las neuronas AgRP están localizadas en el fondo del tercer ventrículo cerca de la EM lo que permite integrar  señales metabólicas periféricas. El déficit de energía incrementa la excitabilidad de las neuronas  AgRP, lo cual rápidamente suprime el inicio de la alimentación. Estas neuronas también liberan NPY e inhiben GABA y la activación de neuronas AgRP depende de la liberación de NPY y GABA por estas células. El NPY es requerido para los efectos agudos   a corto plazo  de las neuronas AgRP en la conducta alimentaria. La actividad de las neuronas AgRP también es requerida para la realimentación compensadora después de la privación de alimentos. El GABA liberado por los terminales AgRP inhibe directamente las neuronas POMC. Las neuronas AgRP también tienen una función reguladora de la glucosa vía regulación  de la  sensibilidad periférica a la insulina. La activación aguda de las neuronas AgRP mejora la sensibilidad sistémica a la insulina. Estas neuronas controlan la sensibilidad sistémica a la insulina reprogramando la expresión de genes del tejido adiposo marón hacia el fenotipo miostatina y por tanto, coordinando estados de hambre con homeostasis de la glucosa. Esta inducción de resistencia periférica a la insulina dependiente de neuronas AgRP reduce la deposición de glucosa periférica cuando las fuentes de alimento son limitadas. 

   Los receptores de insulina (IR) son ampliamente en el SNC y su disrupción provoca el desarrollo de obesidad con incremento en la grasa corporal y niveles de leptina, leve resistencia a la insulina, elevados niveles de insulina e hipertrigliceridemia. Los actores centrales para la acción de la insulina en el SNC son las neuronas AgRP y la insulina inhibe las neuronas AgRP, lo cual provoca la supresión de la producción hepática de glucosa.  El hambre es un estado de balance energético negativo que incrementa los niveles circulantes de ghrelina que actúa como señal de inicio preprandial de la comida. La ghrelina induce la ingesta de alimento estimulando la actividad de las neuronas AgRP. Los péptidos colecistoquinina (CCK) son liberados por células enteroendocrinas y neuronas cerebrales, específicamente un subgrupo de neuronas localizado en el núcleo del tracto solitario (NTS). La activación de estas neuronas CCK reduce el apetito y el peso corporal en ratones. La leptina inhibe la actividad de las neuronas AgRP a través de la señal del transductor y activador de transcripción  

   Las neuronas POMC están localizadas en el ARC y el NTS y su activación inhibe selectivamente la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal. Estas neuronas son activadas por aporte de energía e inhiben la ingesta de alimentos después de períodos prolongados de alimentación, integran señales de adiposidad a largo plazo del hipotálamo y señales de saciedad de corto plazo del tallo cerebral y liberan las hormonas estimulante de melanocitos α y β para activar MC3R y MC4R, reduciendo la ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía. Los canabinoides estimulan un desvío de hormona estimulante de melanocitos α a β-endorfina liberada por neuronas POMC y posteriormente incrementa la ingesta de alimentos, lo cual es un argumento contra un rol estrictamente anorexigénico de las neuronas POMC. Las neuronas POMC son excitadas por glucosa y juegan un rol en el control fisiológico  de la homeostasis sistémica de la glucosa. La obesidad tiene profundos efectos en la capacidad de señalización de las neuronas POMC, lo cual indica que incrementa la captación calórica durante la obesidad, al menos en parte, mediada por la desregulación de la actividad neuronal POMC homeostática. 

   Diferentes poblaciones de neuronas POMC son inhibidas o activadas por insulina, lo cual es regulado por la fosfatasa TCPTP (proteína tirosina fosfatasa de células T) que es degradada después de la alimentación y aumenta durante el ayuno. Otra señal hormonal, péptido YY (PYY) es liberado por las células L del intestino y suprime la ingesta de alimentos en humanos y roedores. El PYY3-36 inhibe la ingesta de alimentos vía activación de neuronas POMC. El PYY3-36 periférico puede trasmitir señales de saciedad al cerebro, en parte, vía la ruta aferente vagal. La serotonina producida en el SNC regula el apetito e incrementa el gasto de energía. En la periferia, la serotonina circulante es sintetizada primariamente por células enteroendocrinas. Las neuronas POMC son estimuladas y las neuronas AgRP/NPY son inhibidas por serotonina. La leptina es liberada por el tejido adiposo en proporción a la masa grasa corporal y actúa sobre receptores LEPR expresados en múltiples grupos neuronales del cerebro. La leptina inhibe neuronas AgRP y activa neuronas POMC. Finalmente, la adiponectina, una hormona producida por los adipocitos, mejora la sensibilidad a la insulina. La adiponectina  entra de la circulación al líquido cerebro-espinal y aumenta la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el ARC vía su receptor adiponectina 1 para estimular la ingesta de alimentos. En el ARC,  la adiponectina ejerce efectos opuestos sobre la actividad de las neuronas POMC y la alimentación dependiendo del estado de glucosa o energía. 

   En conclusión, el hipotálamo integra sistemas neuroendocrinos y autónomos y coordina respuestas metabólicas a través de múltiples tejidos. Estos neurocircuitos se relacionan con centros cerebrales involucrados en la recompensa, como la amígdala, estriado y área tegmental ventral y ayudan a la regulación homeostática de la alimentación en conductas motivadas. La obesidad altera la respuesta de las señales de retroalimentación circulante y la plasticidad neural de los neurocircuitos que regulan la alimentación, lo cual provoca cambios persistentes en el balance energético y el peso corporal. Las neuronas AgRP y POMC en el ARC han sido identificadas  como reguladores claves del control de la alimentación e integrantes fisiológicos de la adaptación del estatus de energía del organismo. Estos hallazgos incluyen la regulación dinámica de los neurocircuitos en respuesta a la percepción sensorial de alimento, regulación inducida por nutrientes vía aferentes vagales y señales hormonales de retroalimentación homeostática de largo plazo. El ARC no solo regula la alimentación sino al mismo tiempo controla múltiples funciones fisiológicas, como homeostasis de la glucosa, presión sanguínea y respuestas inmune innatas. La disrupción de este control provoca un desbalance entre ingesta y gasto de energía así como desregulación del metabolismo periférico. 

Fuente: Jais A, Bruning JC (2022). Arcuate nucleus-dependent regulation of metabolism- pathways to obesity and diabetes mellitus. Endocrine Reviews 43: 314-328. 

 Selenio en la salud ósea

Los huesos juegan múltiples roles en el cuerpo, incluyendo un ambiente para generar células sanguíneas, protección de órganos  vitales y depósito de minerales. La osteoporosis se caracteriza por baja masa ósea y una disrupción de la microarquitectura ósea, es la enfermedad ósea más común en los humanos.  Varias estrategias preventivas, primarias y secundarias, para la osteoporosis  han sido recomendadas, incluyendo drogas, dietas y modificaciones del estilo de vida. Entre los elementos de la dieta, la mayoría de estudios se han enfocado en la suplementación de calcio y vitamina D que proporcionan tratamiento anti-resortivo para cada adulto en riesgo.

   El  selenio (Se) es un mineral traza y un componente indispensable de varias enzimas y proteínas. La selenoproteína es sintetizada a partir de selenocisteína, un residuo aminoácido esencial para síntesis de ADN, la cual protege a las células del daño y la infección y está involucrada en la reproducción y metabolismo de hormonas tiroideas. La inadecuada ingesta de selenio puede resultar en pacientes con enfermedad intestinal o enfermedad renal crónica. El selenio es importante para el desarrollo del esqueleto. Varios estudios preclínicos y clínicos han investigado los efectos del selenio en la salud ósea, aunque los resultados son controversiales. 

   El selenio fue descubierto en 1817 por J Berzelius y J Ghan. El selenio pertenece a la familia  de calcogenos, incluyendo oxígeno, sulfuro, telerium y polonio. El selenio desarrolla sus funciones fisiológicas principalmente como constituyente de selenoproteínas. Las  fuentes para captación de selenio a partir de la dieta incluyen formas inorgánicas como selenato y selenita y formas orgánicas como selenocisteína (Sec) y selenometionina (SeMet). Cada una de estas formas puede ser metabolizada a selenide, el cual es un intermediario en la síntesis de selenocisteína. La biosíntesis de selenocisteína es única y requiere su propio tARN llamado selenocisteína tARN.

   En total, 24 selenoproteínas han sido identificadas en ratones y aproximadamente 25 genes que codifican selenoproteínas han sido identificados en humanos. El hígado produce y disuelve SELENOP (SePP), el cual actúa como transportador primario de Se a los tejidos periféricos. Las concentraciones de SELENOP en suero o plasma son parámetro diagnóstico valioso para la deficiencia de selenio. El selenio es un microelemento que raras veces ocurre en su forma elemental en la naturaleza. Los humanos pueden absorber compuestos orgánicos mejor que los compuestos  inorgánicos. Las formas orgánicas de selenio ocurren principalmente en plantas y alimentos animales. Una pequeña cantidad de selenio es necesaria para la homeostasis celular  debido a sus actividades antioxidantes, mientras los niveles supra nutricionales de selenio actúan como pro-oxidantes in vivo. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la ingesta diaria recomendada de selenio para adultos es de 55 μg/día. La concentración óptima de selenio en plasma sugerida es de 90-120 g/l, la cual es suficiente para saturar a las selenoproteínas en la sangre. Los pacientes afectados con bajos niveles de selenio sufren cardiomiopatía congestiva y edema pulmonar. 

   La deficiencia de selenio está asociada con baja masa muscular en ratas machos y osteoartropatía, pues se afecta adversamente la biosíntesis de varias selenoproteínas antioxidantes que  afectan el metabolismo óseo. La mayoría de genes relacionados con selenoproteínas y al menos nueve genes relacionados con la biosíntesis de selenoproteínas han sido identificados en osteoblastos y osteoclastos. El adecuado consumo de selenio parece ser importante para la proliferación y diferenciación  de osteoblastos y osteoclastos, principalmente vía regulación de ROS. Los estudios demuestran que las quinasas reguladas por señal extracelular, ERK1/2, median los efectos inhibidores del peróxido de hidrógeno sobre la diferenciación  de osteoblastos. El tratamiento con selenio protege las células del estroma de la médula ósea de la supresión de la diferenciación de osteoblastos inducida por  peróxido de hidrógeno,  inhibiendo el estrés oxidativo y la activación de ERK. Un sistema crucial para el transporte intracelular de selenio es el complejo LRP8/Apo ER2 que incrementa en la deficiencia crónica de selenio. Como se ha observado en estudios preclínicos, la deficiencia de selenio potencialmente puede causar daño óseo, aunque los resultados son contradictorios.  Algunos estudios han documentado  que los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad colesterol se correlacionan  negativamente con el contenido de selenio en mujeres postmenopáusicas. Estudios recientes demuestran una correlación positiva entre niveles de selenio  y densidad mineral ósea. 

   En el ambiente, el selenio está presente en varios estados de oxidación (2,0, 4+ y 6+) que son citotóxicos. De acuerdo con su alta toxicidad (Se4+) selenita es reducida a selenio elemental (Se0) por ciclos biogeoquímicos. Por tanto, una alta dosis de selenio es peligrosa para los humanos y el margen seguridad-toxicidad es estrecho. Las nanopartículas de selenio son potenciales candidatos con baja toxicidad que pueden ser usadas en varios problemas relacionados con selenio inorgánico y orgánico, como regeneración de ROS y baja actividad redox. Las nanopartículas de selenio pueden ser sintetizadas químicamente, físicamente o biológicamente usando microorganismos o extractos de plantas, un proceso conocido como síntesis verde. Las nanopartículas de selenio son menos tóxicas que el selenio orgánico o inorgánico. La baja hepatotocidad y nefrotoxicidad de estas nanopartículas de selenio ha sido demostrada en estudios 

   En conclusión, los efectos del selenio en la salud humana son numerosos y complejos. El selenio puede ser usado como un adyuvante para el tratamiento de osteoporosis y algunos estudios han demostrado que el selenio ejerce efectos protectores cardiovasculares y efectos anti-osteopororosis. La mayoría de estudios observacionales reportan que el nivel de selenio se correlaciona positivamente con la salud ósea, incrementa la densidad mineral ósea o reduce el riesgo de fracturas por osteoporosis. Las nanopartículas verdes de selenio son producidas usando microbios naturales, los cuales pueden ser óptimos para el uso humano.

Fuente: Yang T et al (2022. The effects of selenium on bone health: from element to therapeutics. Molecules 27:392.

 Roles de las proteínas PACSIN in vivo

Las proteínas quinasa C y caseína quinasa en neuronas o syndapin (proteínas asociadas a dynamin sináptico) son una familia de proteína involucradas en la regulación de citoesqueleto, tráfico y señalización intracelulares. El origen de las proteínas PACSIN/syndapin  y la identificación como proteína de adhesión FAP52 data del año 1997. Un año más tarde, una secuencia altamente homologa con FAP52 fue descrita y llamada PACSIN, seguida por la identificación en ratas del homologo syndapin. La familia PACSIN comprende tres miembros: PACSIN 1, PACSIN 2 y PACSIN3. Las tres  proteínas están compuestas por homologo fes-CIP4 bin-Amphiphysing-Rvs161/167 dominio  (F-BAR) en el región N-terminal, un dominio Src-homología 3 (SH3) en la región C-terminal y una región central variable que incluye dominios  asparagina-prolina-fenilalanina (NPF) en el caso de PACSIN1 y PACSIN 2. Las formas cortas y largas de PACSSIN 2 pueden ser expresadas en varios tipos de células y tejidos con una diferencia en el número de dominios  NPF.

   El dominio F-BAR es conservado entre las proteínas PACSIN y es una subclase de la familia de dominio F-BAR más grande conocida por estar asociada con residuos cargados negativamente en la membrana celular. Los dominios F-BAR tienen una estructura terciaria como banana que puede sensar e inducir curvatura en la bicapa de lípidos. Las proteínas PACSIN también se puede oligomizar vía sus dominios F-BAR formando cuellos alrededor de las invaginaciones de la membrana formando caveolas. El dominio SH3 y los dominios F-BAR median la interacción de las proteínas PACSIN con otras proteínas involucradas en la endocitosis, tráfico de receptor y señalización intracelular. La actividad de las proteínas PACSIN puede ser regulada por autoinhibición cuando sus dominios SH3 interactúan su dominio F-BAR.  En este caso, las proteínas PACSIN están en una conformación cerrada que puede ser abierta por interacción de su dominio SH3 con dynamin o caveolin-1 en el caso de PACSIN1 y PACSIN2, respectivamente. En el caso de PACSIN1 la interacción del dominio SH3 con el dominio rico en prolina de dynamin es estimulada por la desfosforilación de residuos específicos de dynamin. En mamíferos, los estudios originales indican que PACSIN1 es específico de neuronas, con una fuerte expresión en diferentes partes del cerebro incluyendo el hipocampo y el cerebelo. PACSIN 2 es ubicuamente expresado, mientras PACSIN 3 es encontrado en músculo esquelético, corazón y pulmones.

   Las proteínas PACSIN son reguladores bien conocidos de la actina del citoesqueleto y la endocitosis. El rol de las proteínas PACSIN en el tráfico vesicular ha sido refinado a la regulación de las rutas endocíticas dependientes e independientes de clatrina (CDE, CIE, respectivamente) con extensión al reciclaje endosomal, tráfico endosoma a Golgi y exocitosis. 

   Las funciones de las proteínas PACSIN son mejor caracterizadas en el cerebro. Los primeros estudios  revelan que PACSIN1 es altamente expresado en neuronas y juega un rol en la endocitosis de vesículas sinápticas (SVE). El rol de PACSIN2 también está bien establecido en la regulación de la biogénesis caveolar y la endocitosis. PACSIN3 ha sido menos estudiado y se ha sugerido una función en la mecanoprotección de las células y en el tráfico del canal catión potencial receptor transitorio subfamilia V miembro  4 (TRPV4) y el transportador de glucosa 1.

   Las proteínas PACSIN han sido asociadas con la endocitosis del receptor de transferrina sugiriendo que juegan un rol en CDE. En el cerebro PACSIN 1 participa en procesos endocíticos en el compartRoles de las proteínas PACSIN in vivo

Las proteínas quinasa C y caseína quinasa en neuronas o syndapin (proteínas asociadas a dynamin sináptico) son una familia de proteína involucradas en la regulación de citoesqueleto, tráfico y señalización intracelulares. El origen de las proteínas PACSIN/syndapin  y la identificación como proteína de adhesión FAP52 data del año 1997. Un año más tarde, una secuencia altamente homologa con FAP52 fue descrita y llamada PACSIN, seguida por la identificación en ratas del homologo syndapin. La familia PACSIN comprende tres miembros: PACSIN 1, PACSIN 2 y PACSIN3. Las tres  proteínas están compuestas por homologo fes-CIP4 bin-Amphiphysing-Rvs161/167 dominio  (F-BAR) en el región N-terminal, un dominio Src-homología 3 (SH3) en la región C-terminal y una región central variable que incluye dominios  asparagina-prolina-fenilalanina (NPF) en el caso de PACSIN1 y PACSIN 2. Las formas cortas y largas de PACSSIN 2 pueden ser expresadas en varios tipos de células y tejidos con una diferencia en el número de dominios  NPF.

   El dominio F-BAR es conservado entre las proteínas PACSIN y es una subclase de la familia de dominio F-BAR más grande conocida por estar asociada con residuos cargados negativamente en la membrana celular. Los dominios F-BAR tienen una estructura terciaria como banana que puede sensar e inducir curvatura en la bicapa de lípidos. Las proteínas PACSIN también se puede oligomizar vía sus dominios F-BAR formando cuellos alrededor de las invaginaciones de la membrana formando caveolas. El dominio SH3 y los dominios F-BAR median la interacción de las proteínas PACSIN con otras proteínas involucradas en la endocitosis, tráfico de receptor y señalización intracelular. La actividad de las proteínas PACSIN puede ser regulada por autoinhibición cuando sus dominios SH3 interactúan su dominio F-BAR.  En este caso, las proteínas PACSIN están en una conformación cerrada que puede ser abierta por interacción de su dominio SH3 con dynamin o caveolin-1 en el caso de PACSIN1 y PACSIN2, respectivamente. En el caso de PACSIN1 la interacción del dominio SH3 con el dominio rico en prolina de dynamin es estimulada por la desfosforilación de residuos específicos de dynamin. En mamíferos, los estudios originales indican que PACSIN1 es específico de neuronas, con una fuerte expresión en diferentes partes del cerebro incluyendo el hipocampo y el cerebelo. PACSIN 2 es ubicuamente expresado, mientras PACSIN 3 es encontrado en músculo esquelético, corazón y pulmones.

   Las proteínas PACSIN son reguladores bien conocidos de la actina del citoesqueleto y la endocitosis. El rol de las proteínas PACSIN en el tráfico vesicular ha sido refinado a la regulación de las rutas endocíticas dependientes e independientes de clatrina (CDE, CIE, respectivamente) con extensión al reciclaje endosomal, tráfico endosoma a Golgi y exocitosis. 

   Las funciones de las proteínas PACSIN son mejor caracterizadas en el cerebro. Los primeros estudios  revelan que PACSIN1 es altamente expresado en neuronas y juega un rol en la endocitosis de vesículas sinápticas (SVE). El rol de PACSIN2 también está bien establecido en la regulación de la biogénesis caveolar y la endocitosis. PACSIN3 ha sido menos estudiado y se ha sugerido una función en la mecanoprotección de las células y en el tráfico del canal catión potencial receptor transitorio subfamilia V miembro  4 (TRPV4) y el transportador de glucosa 1.

   Las proteínas PACSIN han sido asociadas con la endocitosis del receptor de transferrina sugiriendo que juegan un rol en CDE. En el cerebro PACSIN 1 participa en procesos endocíticos en el compartimento presináptico regulando la endocitosis dependiente de actividad (ADBE). La interacción de PACSIN1 con dynamin es esencial para esta forma de SVE inducida por estimulación. Pocos estudios identifican un rol de las proteínas PACSIN en la exocitosis. PACSIN1 y PACSIN 2 han sido observadas en sitios de exocitosis inducida por calcio en células endocrinas y sugiere una función en la fusión del poro de expansión en células cromafines, un proceso que involucra endocitosis y exocitosis. Más aún, la regulación del reciclaje endosomal por las proteínas PACSIN sugiere  que regulan el traslado de vesículas de los depósitos intracelulares a la membrana plasmática. 

   En conclusión, estudios recientes en modelos animales indican que las proteínas PACSIN son importantes en diferentes funciones fisiológicas. Las proteínas PACSIN juegan un rol en el mantenimiento de la función normal de cerebro, músculo esquelético y sistema digestivo. Más aún, las proteínas PACSIN pueden estar involucradas en procesos de reparación y mantenimiento de la fisiología de los órganos. Los estudios en sistemas específicos de órganos demuestran que los disturbios en las funciones bien establecidas de las proteínas PACSIN son responsables de los defectos observados en su ausencia. En neuronas, las proteínas PACSIN regulan la endocitosis de receptores específicos vía  su capacidad de unirse a la membrana, modulando la plasticidad sináptica. Las proteínas PACSIN también regulan la neuromorfogénesis reclutando reguladores específicos de actina a la membrana plasmática. Estos estudios demuestran la importancia de las proteínas PACSIN en procesos celulares fundamentales y su ausencia resulta en desarrollo de disfunción del órgano.

Fuente: Dumont V, Lehtonen S (2022). PACSIN proteins in vivo: roles in development and physiology. Acta Physiologica 234: e13783.

imento presináptico regulando la endocitosis dependiente de actividad (ADBE). La interacción de PACSIN1 con dynamin es esencial para esta forma de SVE inducida por estimulación. Pocos estudios identifican un rol de las proteínas PACSIN en la exocitosis. PACSIN1 y PACSIN 2 han sido observadas en sitios de exocitosis inducida por calcio en células endocrinas y sugiere una función en la fusión del poro de expansión en células cromafines, un proceso que involucra endocitosis y exocitosis. Más aún, la regulación del reciclaje endosomal por las proteínas PACSIN sugiere  que regulan el traslado de vesículas de los depósitos intracelulares a la membrana plasmática. 

   En conclusión, estudios recientes en modelos animales indican que las proteínas PACSIN son importantes en diferentes funciones fisiológicas. Las proteínas PACSIN juegan un rol en el mantenimiento de la función normal de cerebro, músculo esquelético y sistema digestivo. Más aún, las proteínas PACSIN pueden estar involucradas en procesos de reparación y mantenimiento de la fisiología de los órganos. Los estudios en sistemas específicos de órganos demuestran que los disturbios en las funciones bien establecidas de las proteínas PACSIN son responsables de los defectos observados en su ausencia. En neuronas, las proteínas PACSIN regulan la endocitosis de receptores específicos vía  su capacidad de unirse a la membrana, modulando la plasticidad sináptica. Las proteínas PACSIN también regulan la neuromorfogénesis reclutando reguladores específicos de actina a la membrana plasmática. Estos estudios demuestran la importancia de las proteínas PACSIN en procesos celulares fundamentales y su ausencia resulta en desarrollo de disfunción del órgano.

Fuente: Dumont V, Lehtonen S (2022). PACSIN proteins in vivo: roles in development and physiology. Acta Physiologica 234: e13783.

 

Utilidad clínica  de la hormona anti-mulleriana en pediatría

La hormona anti-mulleriana (AMH) es producida exclusivamente en la gónadas. Las células de Sertoli secretan AMH, una glucoproteína actualmente usada ampliamente. Las funciones sexualmente dimórficas de la AMH no solo han  sido parte en el diagnóstico de la diferencias en el desarrollo sexual, sino que han tenido extensa utilidad clínica en la fertilidad y salud reproductiva femeninas y su importancia ha crecido con el hallazgo de acciones reguladoras neuroendocrinas de la AMH.

   La AMH es secretada como una glucoproteína dimérica estructuralmente relacionada con el factor de crecimiento transformante β y la inhibina. Sometida a clivaje proteolítico genera dímeros bioactivos C-terminal de 25 kDa que se unen al receptor de AMH tipo 2. El ligando unido al receptor tipo 2 fosforila al receptor tipo 1, también un receptor serina/treonina quinasa que pertenece a una clase de quinasa similar a activina (ALK2) que inducen  la señalización a través de la fosforilación de proteínas Smad intracelulares, las cuales se trasladan al núcleo y modulan la transcripción de genes. El gen de la AMH se localiza en el cromosoma 19p13.3 y es regulado en células de Sertoli y células granulosas específicas para sexo y estado de desarrollo (fetal, neonatal, pre- y postpuberal) y regulado pos SRY con activación de AMH por SOX-9 y posterior incremento en la actividad del promotor AMH por los factores de transcripción factor esteroidogénico 1 (SF-1), GATA-4 y WT-1 y regulado a la baja por DAX-1. En los testículos,  altos niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) activan la secreción de AMH, pero los andrógenos, específicamente la testosterona intratesticular regula a la baja la secreción de AMH a través del receptor de andrógenos, pero requiere la unión de SF-1 a los sitios promotores de AMH. En las células granulosas del ovario, la secreción de AMH parece ser regulada por los factores de transcripción SF-1, FOXL2, FOG-2 y GATA-4 y estimulada por FSH y hormona luteinizante (LH).

   En las células de Sertoli fetales, la expresión de AMH comienza alrededor de  las 8 semanas de gestación durante una corta ventana cuando los conductos de Muller son responsables de sus efectos, provocando la regresión irreversible de los conductos de Muller en la novena semana. La AMH continúa siendo producida por los testículos fetales a través de la gestación a pesar del incremento en testosterona pues las células de Sertoli en el feto no expresan receptores de andrógenos. Postnatalmente, después de una disminución transitoria, los niveles de AMH aumentan en la infancia y continúa manteniéndose alta en varones hasta disminuir en los estadios 2 y 3 de la pubertad cuando los niveles de testosterona intratesticular comienzan a aumentar.

   En los ovarios fetales, la expresión de AMH es detectada alrededor de la semana 23 de gestación con niveles detectables en suero hasta la semana 26 posnatal. La expresión de AMH es alta en células granulosas de folículos secundarios, preantrales y antrales pequeños y disminuye significativamente en los folículos antrales grandes. La AMH puede suprimir el reclutamiento inicial de folículos primordiales y también modular la sensibilidad folicular a la FSH, regulando el crecimiento de folículos y el reclutamiento cíclico de folículos antrales más grandes.  La AMP también regula a la baja la actividad aromatasa en las células granulosas disminuyendo la producción  de estradiol hasta la selección folicular. La AMH tiende a ser 35 veces más baja en hembras comparadas con varones en la infancia y se mantiene estable a través de la infancia y la adolescencia, aumentando a los 16 años, alcanzando un pico en adultos jóvenes. La AMH disminuye en la edad reproductiva provocando la disminución del pool de folículos antrales y disminuye rápidamente en la menopausia, por lo que ha sido propuesta como un marcador de  envejecimiento ovárico.

   La diferenciación sexual es un proceso cuidadosamente orquestado con múltiples elementos reguladores que impactan las etapas de diferenciación. La primera utilidad clínica de la AMH fue en el diagnóstico de diferencias de desarrollo sexual. Mientras la presencia de los derivados de los conductos de Muller refleja la carencia de secreción de AMH durante la sexta a la décima semanas de vida fetal, las mediciones en suero de AMH después del nacimiento reflejan no solo la función de las células de Sertoli en pacientes con diferencias en el desarrollo sexual (DSD) sino que también sirve como un biomarcador de la influencia de FSH y andrógenos. Las concentraciones de AMH se correlacionan positivamente con la FSH, pero inversamente con los niveles de testosterona en la niñez y la adolescencia. Las concentraciones de AMH varían por patología, defecto genético y etapa del desarrollo. En la disgenesia gonadal 46,XY, las concentraciones de AMH son proporcionales a la presencia de tejido testicular. Típicamente  son bajas o no detectables en condiciones que afectan el desarrollo testicular. En la hipoplasia de células de Leydig y defectos en la síntesis de andrógenos, las concentraciones son típicamente normales y aún pueden ser altas durante la mini-pubertad de la infancia debido a la carencia del efecto supresor de los andrógenos. En la deficiencia de 5α-reductasa, caracterizada por una alta relación testosterona/dehidotestosterona, la AMH está en el rango más bajo un hombre normal, pues la dihirotestosterona no es requerida para la supresión de la secreción de AMH. Sin embargo, en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, los niveles relativamente altos de gonadotropinas y la carencia de un receptor de andrógenos funcional causan niveles inapropiadamente altos de AMH para el nivel de testosterona en suero. En el síndrome de Klinefelter, la AMH está en el rango normal de referencia durante la minipubertad de la infancia y la niñez. La disminución de AMH con la pubertad es retardada en adolescentes con síndrome de Klinefelter. Esto ha sido atribuido a las relativas bajas concentraciones de testosterona acopladas con la  destrucción células de Sertoli y la carencia de células germinales meióticas. Los niveles de AMH en adultos con síndrome de Klinefelter son más bajos que en hombres sanos y es atribuido a la destrucción de tejido testicular y células de Sertoli en estos individuos. En niños con genitales externos masculinos y criptorquidismo, la detección de AMH  secretada por las células de Sertoli puede ayudar a diferenciar entre ausencia de gónadas (anorquia con AMH indetectable) y testículos no descendidos con función intacta de las células de Sertoli. La AMH es baja o ausente en los pacientes con  criptorquidismo.

   Los bajos niveles de AMH también son característicos de varones prepuberales  con hipogonadismo hipogonadotrópico quienes tienen disminuido el número y la función de las células de Sertoli debido a la deficiencia de FSH. La inhibina B  a menudo en paralelo  con la secreción de AMH, tiene un alto valor discriminatorio para distinguir hipogonadismo hipofgonadotrópico de retardo constitucional del crecimiento y la pubertad. Durante la pubertad, la AMH es baja para el estado de Tanner (carencia del efecto FSH) y alta para la edad (carencia del efecto testosterona). En la pubertad precoz en varones incluyendo pubertad precoz central y las formas independientes de gonadotropinas, la secreción de AMH es baja para la   edad debido al aumento de testosterona intratesticular. En las hembras con pubertad precoz, los niveles de AMH no difieren de los valores de los controles sanos.

   Los niveles de AMH son consistentemente altos en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). El crecimiento anormalmente lento de folículos primarios resulta en un elevado número de células productoras de AMH.  Altos niveles de AMH en hijas  adolescentes de mujeres afectadas con PCOS está asociada con ciclos menstruales irregulares y mayor volumen de los ovarios, sugiriendo diferencias en la foliculogénesis ovárica en adolescentes con riesgo de desarrollar PCOS. Algunos autores proponen que los niveles de AMH altos son un adyuvante en el diagnóstico de PCOS en adolescentes y reportan que un nivel de AMH>3,4 ng/ml distingue mejor adolescentes con PCOS de los controles.

   La reserva ovárica representa el número de oocitos o la cantidad de oocitos que permanecen en el ovario. La AMH es un marcador bioquímico sensible de la reserva ovárica y puede ser  más sensible cuando se compara con los niveles de FSH y estradiol en la fase folicular temprana. La AMH es expresada en las células granulosas de folículos en crecimiento después del reclutamiento de folículos primordiales del pool en reposo y la expresión incrementa hasta el estadio de folículos antrales grandes y folículos antrales pequeños. La expresión de AMH se pierde en el folículo atrésico y el cuerpo lúteo. Con la edad, la AMH disminuye y sus niveles en suero se correlacionan fuertemente con la disminución en el tamaño del pool de folículos antrales. La AMH no es expresada por folículos primordiales o preantrales pequeños y previo al inicio de la  pubertad puede correlacionarse pobremente con  la reserva ovárica en niños.

   El síndrome de Turner (ST), causado por anomalías en el cromosoma X, se caracteriza por un incremento en el riesgo de insuficiencia ovárica primaria (POI) debido a la acelerada apoptosis de folículos ováricos antes y/o después de la pubertad. En adolescentes y adultos jóvenes con ST, los altos niveles de AMH están asociados con pubertad espontánea y se correlacionan  negativamente con los niveles de FSH y LH. Adicionalmente, valores de AMH< 4 pmol/l han sido reportados como predictivos de ausencia de pubertad en hembras prepuberales y POI en pacientes adolescentes y adultos.

   En conclusión, la utilidad clínica de la AMH ha continuado expandiéndose con el entendimiento de la diferenciación sexual y la dilucidación de la base molecular de su mecanismo de acción. Originalmente se pensaba que la expresión de AMH estaba limitada a las gónadas, pero estudios recientes han confirmado acciones de la AMH en diferentes niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas para incrementar la actividad de neuronas GnRH y la sensibilidad del gonadotropo de la hipófisis a la señal GnRH, modulando la secreción GnRH/LH/FSH a través de posibles acciones endocrinas (AMH gonadal circulante), o aún efectos autocrinos. Las acciones paracrinas de la AMH en ovarios adultos regulan el reclutamiento folicular y la esteroidogénesis. En conjunción con gonadotropinas y testosterona, la AMH puede ser un marcador  diagnóstico útil de la masa y función de las células de Sertoli en varones.

Fuente: Shankar RK et al (2022). Clinical utility of anti-mullerian hormone in pediatrics. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 107: 309-323.

 

Intestino, microbiota  y homeostasis de la glucosa en el embarazo

Para acomodar las demandas dinámicas de energía del embarazo, mientras se mantiene la homeostasis metabólica, son requeridas significativas alteraciones en el metabolismo materno. Las adaptaciones maternas  inapropiadas  pueden alterar la división de nutrientes entre la madre y el feto, afectando la salud de ambos. Aunque los mecanismos que subyacen a las adaptaciones metabólicas en el embarazo no son entendidos completamente, ellas son disparadas, al menos en parte,  por rutas mediadas por hormonas. Sin embargo, se ha sugerido que solo estos cambios  son insuficientes para explicar los cambios metabólicos que ocurren en el embarazo temprano y tardío.

   En el embarazo temprano, el metabolismo materno es anabólico como preparación  para enfrentar las crecientes  demandas del crecimiento de la placenta y el feto más tarde en el embarazo. En el embarazo tardío, el metabolismo materno se vuelve catabólico y la energía es usada para la oxidación de lípidos, con altos niveles de glucosa para apoyar el crecimiento y el metabolismo de feto y placenta. Estos cambios en el uso de energía son mediados por alteraciones en la secreción y sensibilidad de la insulina materna. Hasta recientemente, el disparador detrás de estas adaptaciones metabólicas se pensaba que dependían completamente de rutas mediadas por hormonas. Sin embargo, descubrimientos recientes que demuestran que la relación huésped-microbioma gobierna la regulación de la glucosa en el estado de no embarazo, abrieron la puerta a nuevas investigaciones  del intestino materno y su contenido bacteriano, así como su contribución a la función metabólica.

   Está bien establecido que la sensibilidad a la insulina materna  disminuye en el curso de la gestación para facilitar la captación periférica de glucosa e incrementar la producción hepática de glucosa para enfrentar el aumento de  la demanda  de aporte de glucosa al feto. El tiempo exacto de inicio de la resistencia a insulina se mantiene controversial. La hiperglucemia y la hiperinsulinemia no son patológicas, los elevados niveles de glucosa sanguínea materna se mantienen en un rango saludable debido a la transferencia transplacentaria, independiente de insulina, de glucosa al feto así como el aumento en la producción de insulina materna para compensar la resistencia materna a la insulina.

   ¿Cómo responde el páncreas materno a la demanda sostenida de insulina del embarazo? Las células β pancreáticas son plásticas y pueden responder a cambios en la demanda de insulina y, aunque esto es patológico en enfermedades metabólicas, esta misma expansión de células β ocurre fisiológicamente en el embarazo. En estudios con roedores, la proliferación es la fuerza que maneja la expansión de células β. Estudios más recientes han identificado una población de progenitores de células β (Ins⁺Glut2^LO) que aumentan previo a la expansión de células β relacionada con el embarazo, aunque no está claro la magnitud en  que estas células contribuyen a la expansión. Además de la expansión de células β, la capacidad secretora de insulina también incrementa en el embarazo. La expansión y la capacidad secretora de insulina aumentada de las células β incrementan la producción de insulina en el páncreas y compensan la disminución de la sensibilidad a la insulina en la madre. Estas adaptaciones altamente coordinadas en la sensibilidad y secreción de insulina permiten la transferencia de glucosa materna al feto.

   Varias hormonas placentarias contribuyen a los cambios en la sensibilidad y secreción de la insulina materna. Estas hormonas placentarias incluyen lactógeno placentario (LP), hormona de crecimiento placentaria (HGP) y progesterona que alteran la señal del receptor de insulina, lo cual resulta en un estado progresivo de resistencia a la insulina materna que maneja la síntesis y mayor secreción de insulina. La expansión de células β coincide con el inicio de la secreción de LP, HGP y prolactina (Prl) por la placenta. Estas hormonas regulan la sensibilidad y secreción de insulina. El embarazo se caracteriza no solo por cambios hormonales sino también en el sistema inmune. Factores inflamatorio secretado por las células inmune maternas y el tejido adiposo como factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina (IL)-6 están asociados con resistencia a la insulina durante el embarazo.

   Los cambios que ocurren en la función intestinal y la composición de la microbiota intestinal durante el embarazo también contribuyen a las respuestas metabólicas maternas en el embarazo. Durante el embarazo, aumenta la ingesta de alimentos (hiperfagia) acompañada por cambios en el tracto gastrointestinal. En ratas, la longitud y el peso del intestino incrementan durante el embarazo. El epitelio mucosal, el principal sitio de absorción de nutrientes también incrementa de peso por 30-40% en ratas, acompañado por un incremento en la longitud de las vellosidades  en el intestino delgado. En conjunto, estas adaptaciones incrementan el área de superficie disponible para la absorción de nutrientes. Algunos estudios también demuestran que la absorción de nutrientes es influenciada por una reducción en el transito gastrointestinal que ocurre en humanos y roedores en el embarazo, incrementando el tiempo disponible para la absorción de los nutrientes de la dieta.

   El intestino es el órgano endocrino más grande del cuerpo, con al menos 15 tipos de células diferentes, cada una con un perfil de secreción hormonal único. Muchas de estas hormonas juegan roles en la digestión, absorción y motilidad intestinales. Algunas de las hormonas claves incluyen serotonina (involucrada en la motilidad intestinal y el metabolismo de glucosa), péptido YY (involucrado en la supresión del apetito) y colecistoquinina (involucrada en la secreción de enzimas pancreáticas, regulación del apetito y motilidad intestinal), Sin embargo, de todos los factores endocrinos que podrían contribuir a las adaptaciones metabólicas maternas en el embarazo,  el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) es particularmente  importante  por sus relaciones con la microbiota intestinal, la estructura y función intestinales y la síntesis y secreción pancreática de insulina.

   El GLP-1 es una incretina, estimula la secreción de insulina de manera independiente de la glucosa, incrementa la biosíntesis de insulina y, al menos en roedores, induce la proliferación de células β. El GLP-1 también actúa como un estimulador indirecto de la sensibilidad a la insulina a través de su efecto sobre la saciedad, lo cual provoca pérdida de peso. El GLP-1 es un producto del gen proglucagón (Gcg) expresado en células L intestinales,  células α pancreáticas, neuronas en el tallo cerebral caudal e hipotálamo.  El GLP-1 es secretado por las células L en respuesta a nutrientes presentes en la luz intestinal, aunque las células L también responden a componentes y metabolitos de la microbiota intestinal.

   La expresión de Gcg es regulada a nivel transcripcional y post-traslacional. Una vez expresado, GCG experimenta clivajes tejido-específicos por las enzimas convertasas de prohormonas (PC),  (PC1/3, PC2). La PC2 actúa primariamente en las células α pancreáticas para generar glucagón, mientras la PC1/3 es expresada en las células L intestinales y en el sistema nervioso. En el intestino, la PC1/3 libera GLP-1 a partir de la CGC en dos isoformas bioactivas: GLP-1(7-36)NH₂ y en menor extensión GLP-1(5-37)NH₂. Las células L también responden a la insulina. La secreción de GLP-1 es alterada en la obesidad y la DMT2. Dado el estado de resistencia a la insulina en el embarazo, es posible que las células L maternas puedan responder menos a la insulina en el embarazo. Aunque la mayor parte del GLP-1 es producido por las células L en el intestino, moderados incrementos de la producción de GLP-1  intra-islotes han sido reportados en el contexto de aumento de la demanda metabólica como en los estados pre-diabético y diabético y durante el embarazo. El GLP-1 intra-islote actúa de manera autocrina/paracrino y, por tanto, no afecta los niveles circulantes de GLP-1. Una vez secretado, el GLP-1 tiene una vida media muy corta en la circulación y es rápidamente degradado por la dipeptidil peptidasa (DPP IV, una serina proteasa) a las formas inactivas GLP1 (9-36)NH₂ y GLP-1 (9-37)NH₂.

   La digestión y absorción de nutrientes en el intestino son asistidas por una comunidad de microorganismos presentes en el intestino que fermentan los componentes de la dieta no digeribles. Son trillones de microbios que tienen una relación mutua con el huésped y colectivamente son referidos como la microbiota intestinal. En humanos, numerosos desórdenes metabólicos incluyendo obesidad y DMT2 han sido asociados con una composición alterada o “disbiótica” de la microbiota intestinal. Un estudio reciente demuestra disminución de la diversidad alfa en el tercer trimestre del embarazo en comparación con el primer trimestre. Adicionalmente, la abundancia relativa  de Proteobacterias y Actinobacterias aumenta con disminución en el género Faecalibacterium en el tercer trimestre del embarazo. Esto ha sido asociado con desórdenes metabólicos e inflamatorios debidos a la reducción en la producción de metabolitos beneficiosos. El control endocrino de la composición de la microbiota juega un rol en el embarazo, dado los cambios dinámicos que ocurren en los niveles de hormonas y, por tanto, tiene efectos sobre el metabolismo general tanto directos como indirectos a través de la microbiota intestinal.

   La microbiota intestinal puede ejercer muchos de sus efecto sobre el huésped vía componentes bacterianos. El movimiento paracelular de bacterias vivas y/o sus componentes a través de la barrera intestinal alterada contribuye a la resistencia a la insulina relacionada con DMT2 y obesidad, un estado referido como endotoxemia. Este proceso es facilitado por componentes de la membrana bacteriana, incluyendo lipopolisacáridos (LPS) y péptidoglucan que se unen a los sensores inmunes innatos, receptor similar a Toll 4 (TLR4) y la proteína 1 que contiene dominio de oligomerización de unión  a nucleótido, respectivamente, resultando en disrupción de la señal del receptor de insulina. Estos sensores también estimulan la producción de citoquinas pro-inflamatorias como TNF e IL-6 que, a su vez, también pueden alterar la señal del receptor de insulina.

   Las bacterias también producen metabolitos que son beneficiosos para la salud, incluyendo la fermentación de carbohidratos no digeribles en ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que procesan ácidos biliares (AB) en AB secundarios  y el procesamiento de triptófano en compuestos indol. Los AGCC pueden  ser usados por el huésped directamente para energía, como sustratos para la gluconeogénesis y lipogénesis. Los receptores de AGCC (GPR42, GPR43 y GPR109a) están presentes en numerosos órganos y sistemas y han sido implicados en muchos procesos metabólicos, incluyendo función de músculo esquelético y tejido adiposo, sensibilidad y secreción de insulina y producción de hormonas intestinales como GLP-1. Los receptores de AGCC, GPR41 y GPR43, son expresados en las células L y la secreción de GLP-1 es estimulada por acetato, propionato y butirato. Los receptores de AB (FXR y TGR5) están presentes en hígado, intestino e islotes pancreáticos y son capaces de regular el metabolismo de la glucosa alterando la absorción de glucosa en el intestino e incrementando  la secreción de insulina por las células β pancreáticas. Los receptores de AB secundarios están presentes en las células enteroendocrinas del intestino donde promueven la secreción de hormonas intestinales. El incremento de AB en suero ha sido observado durante el embarazo así como la desconjugación microbiana de AB primarios en secundarios, resultando en una mayor proporción de AB secundarios. Los LPS estimulan la expresión de Gcg y Pcsk1 (los cuales codifican la enzima PC1/3) y la secreción de GLP-1 de una manera dependiente de TLR4 en roedores y humanos. Por el contrario, la exposición  crónica a TNF suprime la expresión de Gcg y la secreción de GLP-1.

   En conclusión, está bien establecido que el intestino y su acompañante la microbiota intestinal constituye un sitio  de  regulación inmunológica y endocrina que median el metabolismo del cuerpo.  Durante el embarazo, ocurren significativas adaptaciones metabólicas para acomodar las crecientes demandas de energía del feto en desarrollo y para prevenir consecuencias adversas del embarazo. Los estudios recientes demuestran que la microbiota intestinal materna puede jugar un rol en estas adaptaciones. El intestino es un nuevo campo de investigación para entender cómo las adaptaciones metabólicas maternas en el embarazo son iniciadas y reguladas. Es conocido que las adaptaciones metabólicas inadecuadas pueden resultar en complicaciones del embarazo como DMT2.

Fuente: Yeo E et al (2022). The intestine and the microbiota en maternal glucose homeostasis during pregnancy. Journal of Endocrinology 253:1-19.