Roles de las proteínas PACSIN in vivo

Las proteínas quinasa C y caseína quinasa en neuronas o syndapin (proteínas asociadas a dynamin sináptico) son una familia de proteína involucradas en la regulación de citoesqueleto, tráfico y señalización intracelulares. El origen de las proteínas PACSIN/syndapin  y la identificación como proteína de adhesión FAP52 data del año 1997. Un año más tarde, una secuencia altamente homologa con FAP52 fue descrita y llamada PACSIN, seguida por la identificación en ratas del homologo syndapin. La familia PACSIN comprende tres miembros: PACSIN 1, PACSIN 2 y PACSIN3. Las tres  proteínas están compuestas por homologo fes-CIP4 bin-Amphiphysing-Rvs161/167 dominio  (F-BAR) en el región N-terminal, un dominio Src-homología 3 (SH3) en la región C-terminal y una región central variable que incluye dominios  asparagina-prolina-fenilalanina (NPF) en el caso de PACSIN1 y PACSIN 2. Las formas cortas y largas de PACSSIN 2 pueden ser expresadas en varios tipos de células y tejidos con una diferencia en el número de dominios  NPF.

   El dominio F-BAR es conservado entre las proteínas PACSIN y es una subclase de la familia de dominio F-BAR más grande conocida por estar asociada con residuos cargados negativamente en la membrana celular. Los dominios F-BAR tienen una estructura terciaria como banana que puede sensar e inducir curvatura en la bicapa de lípidos. Las proteínas PACSIN también se puede oligomizar vía sus dominios F-BAR formando cuellos alrededor de las invaginaciones de la membrana formando caveolas. El dominio SH3 y los dominios F-BAR median la interacción de las proteínas PACSIN con otras proteínas involucradas en la endocitosis, tráfico de receptor y señalización intracelular. La actividad de las proteínas PACSIN puede ser regulada por autoinhibición cuando sus dominios SH3 interactúan su dominio F-BAR.  En este caso, las proteínas PACSIN están en una conformación cerrada que puede ser abierta por interacción de su dominio SH3 con dynamin o caveolin-1 en el caso de PACSIN1 y PACSIN2, respectivamente. En el caso de PACSIN1 la interacción del dominio SH3 con el dominio rico en prolina de dynamin es estimulada por la desfosforilación de residuos específicos de dynamin. En mamíferos, los estudios originales indican que PACSIN1 es específico de neuronas, con una fuerte expresión en diferentes partes del cerebro incluyendo el hipocampo y el cerebelo. PACSIN 2 es ubicuamente expresado, mientras PACSIN 3 es encontrado en músculo esquelético, corazón y pulmones.

   Las proteínas PACSIN son reguladores bien conocidos de la actina del citoesqueleto y la endocitosis. El rol de las proteínas PACSIN en el tráfico vesicular ha sido refinado a la regulación de las rutas endocíticas dependientes e independientes de clatrina (CDE, CIE, respectivamente) con extensión al reciclaje endosomal, tráfico endosoma a Golgi y exocitosis. 

   Las funciones de las proteínas PACSIN son mejor caracterizadas en el cerebro. Los primeros estudios  revelan que PACSIN1 es altamente expresado en neuronas y juega un rol en la endocitosis de vesículas sinápticas (SVE). El rol de PACSIN2 también está bien establecido en la regulación de la biogénesis caveolar y la endocitosis. PACSIN3 ha sido menos estudiado y se ha sugerido una función en la mecanoprotección de las células y en el tráfico del canal catión potencial receptor transitorio subfamilia V miembro  4 (TRPV4) y el transportador de glucosa 1.

   Las proteínas PACSIN han sido asociadas con la endocitosis del receptor de transferrina sugiriendo que juegan un rol en CDE. En el cerebro PACSIN 1 participa en procesos endocíticos en el compartRoles de las proteínas PACSIN in vivo

Las proteínas quinasa C y caseína quinasa en neuronas o syndapin (proteínas asociadas a dynamin sináptico) son una familia de proteína involucradas en la regulación de citoesqueleto, tráfico y señalización intracelulares. El origen de las proteínas PACSIN/syndapin  y la identificación como proteína de adhesión FAP52 data del año 1997. Un año más tarde, una secuencia altamente homologa con FAP52 fue descrita y llamada PACSIN, seguida por la identificación en ratas del homologo syndapin. La familia PACSIN comprende tres miembros: PACSIN 1, PACSIN 2 y PACSIN3. Las tres  proteínas están compuestas por homologo fes-CIP4 bin-Amphiphysing-Rvs161/167 dominio  (F-BAR) en el región N-terminal, un dominio Src-homología 3 (SH3) en la región C-terminal y una región central variable que incluye dominios  asparagina-prolina-fenilalanina (NPF) en el caso de PACSIN1 y PACSIN 2. Las formas cortas y largas de PACSSIN 2 pueden ser expresadas en varios tipos de células y tejidos con una diferencia en el número de dominios  NPF.

   El dominio F-BAR es conservado entre las proteínas PACSIN y es una subclase de la familia de dominio F-BAR más grande conocida por estar asociada con residuos cargados negativamente en la membrana celular. Los dominios F-BAR tienen una estructura terciaria como banana que puede sensar e inducir curvatura en la bicapa de lípidos. Las proteínas PACSIN también se puede oligomizar vía sus dominios F-BAR formando cuellos alrededor de las invaginaciones de la membrana formando caveolas. El dominio SH3 y los dominios F-BAR median la interacción de las proteínas PACSIN con otras proteínas involucradas en la endocitosis, tráfico de receptor y señalización intracelular. La actividad de las proteínas PACSIN puede ser regulada por autoinhibición cuando sus dominios SH3 interactúan su dominio F-BAR.  En este caso, las proteínas PACSIN están en una conformación cerrada que puede ser abierta por interacción de su dominio SH3 con dynamin o caveolin-1 en el caso de PACSIN1 y PACSIN2, respectivamente. En el caso de PACSIN1 la interacción del dominio SH3 con el dominio rico en prolina de dynamin es estimulada por la desfosforilación de residuos específicos de dynamin. En mamíferos, los estudios originales indican que PACSIN1 es específico de neuronas, con una fuerte expresión en diferentes partes del cerebro incluyendo el hipocampo y el cerebelo. PACSIN 2 es ubicuamente expresado, mientras PACSIN 3 es encontrado en músculo esquelético, corazón y pulmones.

   Las proteínas PACSIN son reguladores bien conocidos de la actina del citoesqueleto y la endocitosis. El rol de las proteínas PACSIN en el tráfico vesicular ha sido refinado a la regulación de las rutas endocíticas dependientes e independientes de clatrina (CDE, CIE, respectivamente) con extensión al reciclaje endosomal, tráfico endosoma a Golgi y exocitosis. 

   Las funciones de las proteínas PACSIN son mejor caracterizadas en el cerebro. Los primeros estudios  revelan que PACSIN1 es altamente expresado en neuronas y juega un rol en la endocitosis de vesículas sinápticas (SVE). El rol de PACSIN2 también está bien establecido en la regulación de la biogénesis caveolar y la endocitosis. PACSIN3 ha sido menos estudiado y se ha sugerido una función en la mecanoprotección de las células y en el tráfico del canal catión potencial receptor transitorio subfamilia V miembro  4 (TRPV4) y el transportador de glucosa 1.

   Las proteínas PACSIN han sido asociadas con la endocitosis del receptor de transferrina sugiriendo que juegan un rol en CDE. En el cerebro PACSIN 1 participa en procesos endocíticos en el compartimento presináptico regulando la endocitosis dependiente de actividad (ADBE). La interacción de PACSIN1 con dynamin es esencial para esta forma de SVE inducida por estimulación. Pocos estudios identifican un rol de las proteínas PACSIN en la exocitosis. PACSIN1 y PACSIN 2 han sido observadas en sitios de exocitosis inducida por calcio en células endocrinas y sugiere una función en la fusión del poro de expansión en células cromafines, un proceso que involucra endocitosis y exocitosis. Más aún, la regulación del reciclaje endosomal por las proteínas PACSIN sugiere  que regulan el traslado de vesículas de los depósitos intracelulares a la membrana plasmática. 

   En conclusión, estudios recientes en modelos animales indican que las proteínas PACSIN son importantes en diferentes funciones fisiológicas. Las proteínas PACSIN juegan un rol en el mantenimiento de la función normal de cerebro, músculo esquelético y sistema digestivo. Más aún, las proteínas PACSIN pueden estar involucradas en procesos de reparación y mantenimiento de la fisiología de los órganos. Los estudios en sistemas específicos de órganos demuestran que los disturbios en las funciones bien establecidas de las proteínas PACSIN son responsables de los defectos observados en su ausencia. En neuronas, las proteínas PACSIN regulan la endocitosis de receptores específicos vía  su capacidad de unirse a la membrana, modulando la plasticidad sináptica. Las proteínas PACSIN también regulan la neuromorfogénesis reclutando reguladores específicos de actina a la membrana plasmática. Estos estudios demuestran la importancia de las proteínas PACSIN en procesos celulares fundamentales y su ausencia resulta en desarrollo de disfunción del órgano.

Fuente: Dumont V, Lehtonen S (2022). PACSIN proteins in vivo: roles in development and physiology. Acta Physiologica 234: e13783.

imento presináptico regulando la endocitosis dependiente de actividad (ADBE). La interacción de PACSIN1 con dynamin es esencial para esta forma de SVE inducida por estimulación. Pocos estudios identifican un rol de las proteínas PACSIN en la exocitosis. PACSIN1 y PACSIN 2 han sido observadas en sitios de exocitosis inducida por calcio en células endocrinas y sugiere una función en la fusión del poro de expansión en células cromafines, un proceso que involucra endocitosis y exocitosis. Más aún, la regulación del reciclaje endosomal por las proteínas PACSIN sugiere  que regulan el traslado de vesículas de los depósitos intracelulares a la membrana plasmática. 

   En conclusión, estudios recientes en modelos animales indican que las proteínas PACSIN son importantes en diferentes funciones fisiológicas. Las proteínas PACSIN juegan un rol en el mantenimiento de la función normal de cerebro, músculo esquelético y sistema digestivo. Más aún, las proteínas PACSIN pueden estar involucradas en procesos de reparación y mantenimiento de la fisiología de los órganos. Los estudios en sistemas específicos de órganos demuestran que los disturbios en las funciones bien establecidas de las proteínas PACSIN son responsables de los defectos observados en su ausencia. En neuronas, las proteínas PACSIN regulan la endocitosis de receptores específicos vía  su capacidad de unirse a la membrana, modulando la plasticidad sináptica. Las proteínas PACSIN también regulan la neuromorfogénesis reclutando reguladores específicos de actina a la membrana plasmática. Estos estudios demuestran la importancia de las proteínas PACSIN en procesos celulares fundamentales y su ausencia resulta en desarrollo de disfunción del órgano.

Fuente: Dumont V, Lehtonen S (2022). PACSIN proteins in vivo: roles in development and physiology. Acta Physiologica 234: e13783.