Envejecimiento y tejido adiposo

La obesidad exacerba la inflamación  relacionada con el envejecimiento,  altera la respuesta a la insulina y contribuye a la fisiopatología de enfermedades que frecuentemente se observan en la vejez. Mientras el aumento de peso corporal y la adiposidad acompañan al envejecimiento, la redistribución del tejido adiposo al compartimento visceral abdominal es también de gran relevancia. Estos cambios ocurren por varias razones incluyendo la disminución de testosterona en hombres y de estrógenos en las mujeres postmenopáusicas, y alteraciones en la celularidad y la función del tejido adiposo subcutáneo. La actividad del tejido adiposo marrón disminuye con la edad como resultado de una reducción de la descarga de la inervación simpática y la regulación al alza del factor de transcripción FOXA3. Adicionalmente, el incremento en la deposición de lípidos en el tejido adiposo abdominal está asociado con un mayor riesgo de enfermedades crónicas. La capacidad de los adipocitos para amortiguar los lípidos de la dieta disminuye con la edad y los lípidos son depositados en el hígado y los músculos esqueléticos, lo cual contribuye a un estado de inflamación de bajo grado, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Estos cambios en la función y distribución del tejido adiposo durante el envejecimiento afectan la síntesis de hormonas derivadas del tejido adiposo,  o adipoquinas, que regulan muchos procesos fisiológicos incluyendo la inflamación.

   El término “inflamaenvejecimiento” describe la inflamación de bajo grado crónica en ausencia de infección manejada por señales endógenas que acompañan al envejecimiento.  En este escenario, el sistema inmune innato es activado por la acumulación de daño celular causado por especies reactivas de oxigeno (ROS). Este estado inflamatorio incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, artritis y otras enfermedades que comprometen la calidad de vida en la vejez. Un estado crónico de inflamación de bajo grado también se observa en sujeto con exceso de adiposidad. En estas condiciones, la inflamación es iniciada por la incapacidad del tejido adiposo para amortiguar los lípidos de la dieta, lo cual  resulta en lipotoxicidad mediada por la deposición ectópica de lípidos en el hígado y los músculos esqueléticos. La lipotoxicidad en estos tejidos aumenta la producción de ROS y activa quinasas serina treonina como  c-jun N-terminal quinasa (INK), IκB quinasa (IKK) y la proteína quinasa C (PKC). Estos eventos provocan disrupción de la cascada de señalización del receptor de insulina y promueven resistencia a la insulina. Adicionalmente, los metabolitos lípidos bioactivos, diacilglicerol y ceramidas, se acumulan e impactan negativamente la función y biogénesis de las mitocondrias. Estos eventos están asociados con el desarrollo de esteatosis hepática y disfunción muscular y pueden disparar el desarrollo de sarcopenia.

   Los mayores depósitos de tejido adiposo incluyen los compartimentos visceral, subcutáneo, médula ósea y perivascular. Estos depósitos tienen diferentes funciones. Por ejemplo, el tejido adiposo visceral amortigua los lípidos de la dieta almacenando el exceso de calorías en la forma de triglicéridos. La energía almacenada es liberada en respuesta a la actividad física y el déficit calórico para proporcionar combustible para las funciones fisiológicas en el estado postprandial y durante el ayuno. El compartimento subcutáneo proporciona aislamiento, protección y sirve como depósito de energía a largo plazo.  La función del tejido adiposo de la médula ósea es pobremente entendida pero este tejido reemplaza a las células hematopoyéticas durante el envejecimiento y es la fuente más abundante de adiponectina en humanos y ratones. El tejido adiposo perivascular, que rodea arterias grandes y pequeñas y venas, regula la termogénesis y el tono vascular. El tejido adiposo marrón está asociado con la vasculatura cervical, supraclavicular y mediastinal superior en humanos.  La deposición de lípidos en varios depósitos de tejido adiposo es gobernada por las  hormonas sexuales, la localización de los receptores de las hormonas sexuales, las catecolaminas y la actividad de los triglicéridos y las lipoproteínas lipasas.

   Los hombres tienen un menor porcentaje de grasa corporal que las mujeres y tienden a depositar más tejido adiposo en los compartimentos visceral, abdominal y subcutáneo que las mujeres pre-menopáusicas.  El tejido adiposo visceral representa 6-20% de la grasa total del cuerpo y la acumulación de grasa en este depósito está asociada con un mayor riesgo de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. Esta es la característica principal del patrón androide de deposición de tejido adiposo, la cual se debe a las diferencias en los niveles de las hormonas sexuales, testosterona y estrógenos,  y la expresión de sus receptores en los depósitos de tejido adiposo. En general, la masa de tejido adiposo aumenta con la edad en respuesta a un balance calórico positivo crónico, la disminución de actividad física y una menor tasa metabólica basal. En hombres, el incremento en la masa grasa ocurre predominantemente arriba de la cintura con la expansión de los  compartimentos visceral abdominal y subcutáneo, lo cual ha sido atribuido a la disminución de los niveles de testosterona. Los niveles de testosterona en varones alcanzan un pico durante la pubertad, comienzan a disminuir 1% anual entre los 20 y 30 años y alcanzan su nadir después de los 70 años.  Además de la disminución en la síntesis de testosterona, también disminuyen la testosterona fisiológicamente disponible, la testosterona libre y la testosterona unida a albúmina como consecuencia del incremento en los niveles de la globulina ligadora de hormonas esteroides (SHBG), la cual se une a la testosterona y previene su contribución al metabolismo de lípidos en el adipocito. En el tejido adiposo visceral humano, la testosterona aumenta la lipólisis e inhibe la incorporación de lípidos. 

   En mujeres pre-menopáusicas, el tejido adiposo está distribuido predominantemente en el compartimento subcutáneo gluteal femoral y está asociado con menor riesgo de enfermedad cardiovascular en comparación con la deposición de grasa abdominal. Esto se debe a la expresión del receptor de estrógeno alfa (ERα) en el tejido adiposo subcutáneo gluteal femoral que media la actividad de la lipoproteína lipasa y la acumulación de triacilglicerol en los adipocitos de esta región. Después de la menopausia, los niveles de estrógenos disminuyen en la mujer y aumenta la relación andrógeno a estrógeno. En consecuencia, hay una redistribución de lípidos al compartimento de tejido adiposo visceral y un incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial y diabetes. La relación andrógeno a estrógeno es también elevada en mujeres pre-menopáusicas con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). En esta condición,  la redistribución de lípidos  también es evidente con un incremento en la adiposidad visceral abdominal y en el riesgo de enfermedad cardiometabólica. Además de los cambios en el tejido adiposo blanco con la edad, ocurre una disminución en la actividad del tejido adiposo marrón. 

   Un cambio notable en la distribución del tejido adiposo asociado con el envejecimiento y la obesidad es la pérdida de tejido adiposo marrón cuya función disminuye con el paso de los años. La energía es liberada en la forma de calor a partir de los lípidos almacenados en el tejido adiposo marrón con la regulación al alza de la proteína desacopladora 1 (UCP-1). Un potencial mecanismo detrás de la pérdida de tejido adiposo marrón involucra al factor de transcripción FOXA3, el cual aumenta con el envejecimiento y la obesidad visceral. La ablación de FOXA3 protege contra el desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina en ratones envejecidos. Otro mecanismo propuesto asociado con la disminución de tejido adiposo marón es una reducción de la inervación simpática. El tejido adiposo marrón es activado y reclutado para generar calor por el sistema nervioso simpático. La edad puede afectar la producción de adipoquinas por el tejido adiposo marrón. Estas adipoquinas regulan la diferenciación de los precursores de adipocitos y a factores que promueven la termogénesis.

   El tejido adiposo está compuesto por adipocitos maduros, preadipocitos, células mesenquimales y varios tipos de células que forman la fracción vascular estromal  incluyendo células endoteliales vasculares, células de músculo liso, fibroblastos y diferentes tipos de células inmunes. Los adipocitos maduros almacenan el exceso de calorías en la forma de triacilglicerol para proporcionar energía al huésped en condiciones de balance energético negativo. Durante la ganancia de peso, el tejido adiposo se expande con un incremento en el número (hiperplasia) y el volumen (hipertrofia) de los adipocitos. La expansión de adipocitos por hiperplasia está asociada con sensibilidad a la insulina y control metabólico, los cuales son características de los adipocitos subcutáneos. Por el contrario, la expansión del tejido adiposo por hipertrofia  de los adipocitos está asociada con reducción de la capacidad de almacenar triacilglicerol, deposición ectópica de lípidos, alteración de la sensibilidad a la insulina, necrosis de adipocitos, polarización de macrófagos que asumen un fenotipo M1 y reclutamiento de monocitos y otras células inmunes de la circulación en respuesta a la elaboración de quimioquinas como CCL2 y CXCL5. El envejecimiento tiene un significativo impacto sobre la capacidad de almacenamiento de lípidos y la distribución del tejido adiposo en humanos. El porcentaje de grasa del cuerpo aumenta con la edad debido principalmente al incremento en la expansión del tejido adiposo visceral. Mientras esto se debe primariamente a un balance energético positivo crónico, también es influenciado por un cambio en el almacenamiento de lípidos del depósito de grasa subcutáneo al depósito visceral. La reducción en la capacidad de  almacenamiento y la función del tejido adiposo subcutáneo ocurre a través de la disminución de la función de las células progenitoras y la acumulación de células senescentes de tejido adiposo. Las células mesenquimales son células progenitoras que se encuentran en la fracción vascular estromal y se diferencian en preadipocitos y eventualmente en adipocitos maduros. La población de células progenitoras de tejido adiposo envejecido tiene función reducida y alterada la capacidad para incorporar lípidos y diferenciarse en preadipocitos. Adicionalmente hay una acumulación de células senescentes que carecen de la capacidad para dividirse en respuesta al estrés metabólico. Estas células senescentes expresan marcadores como p16, p21, caveolina-1 y β-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal). La secreción de mediadores bioactivos producidos por estas células está caracterizada por un incremento en IL-6 e inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1). Otros factores que  contribuyen a la senescencia celular incluyen el acortamiento del telómero y la disfunción mitocondrial.

   El envejecimiento está asociado con una disminución de la función del sistema nervioso autónomo, lo cual disminuye la capacidad para responder a estímulos ambientales e internos. Estas alteraciones en la función del sistema nervioso autónomo incluye la pérdida de proyecciones nerviosas, alteraciones del balance parasimpático-simpático en los órganos viscerales y reducción en la respuesta de los receptores. Un ejemplo notable es el impacto del envejecimiento sobre la lipólisis inducida por catecolaminas en el tejido adiposo visceral. Bajo los controles metabólicos normales, la noradrenalina liberada por los nervios simpáticos induce la lipólisis de los triglicéridos almacenados en los adipocitos del tejido adiposo visceral. La noradrenalina es metabolizada por la enzima monoamina oxidasa A, la cual es expresada en tejido adiposo y macrófagos asociados con neuronas simpáticas. En el tejido adiposo de humanos envejecidos, la entrada y degradación de noradrenalina aumenta en los macrófagos asociados a neuronas simpáticas. En esta circunstancia, la expresión de transportadores de noradrenalina dependientes de sodio (SLA6A6) y monoamina oxidasa A aumentan con el envejecimiento, lo cual resulta en  mayor aclaramiento de noradrenalina y reducción de la lipólisis en los adipocitos viscerales. Estos cambios están asociados con expansión del tejido adiposo visceral, alteración de la sensibilidad a la insulina y disminución en el número y la función de los adipocitos subcutáneos.

   El tejido adiposo es la glándula endocrina más grande en el cuerpo humano que secreta cientos de moléculas bioactivas. Entre estas hormonas están las adipoquinas, proteínas secretadas por los adipocitos y células del estroma vascular, que tienen profundos efectos sobre varias funciones fisiológicas incluyendo apetito y saciedad, adipogénesis, reproducción, homeostasis de la glucosa, gasto de energía e inflamación. El impacto del envejecimiento sobre la secreción de adipoquinas es influenciado por los cambios asociados con la edad en la distribución del tejido adiposo, la composición celular, la inflamación local,  las hormonas sexuales y la diferenciación celular. Estos efectos alteran el balance de los niveles locales y sistémicos de adipoquinas pro y anti-inflamatorias. En general, la expansión del tejido adiposo visceral por hipertrofia está asociada con un incremento en las adipoquinas proinflamatorias y una disminución en los mediadores anti-inflamatorios. Con el envejecimiento, casi todos los niveles de adipoquinas están elevados en comparación con individuos jóvenes con el mismo porcentaje de grasa corporal. 

   La leptina es una adipoquina proinflamatoria conocida por su rol en el apetito, la saciedad y el gasto de energía. La leptina es producida por el tejido adiposo,  circula en la sangre en proporción a la masa grasa total, informa al cerebro del estatus de los depósitos periféricos de energía y contribuye a la defensa contra la ganancia de peso.  Por ejemplo, cuando los niveles de tejido adiposo disminuyen con la pérdida de peso se reduce la cantidad de leptina que alcanza los núcleos hipotalámicos que controlan la homeostasis energética. En respuesta a una menor cantidad de leptina, aumenta el apetito y por consiguiente  incrementa la ingesta de alimento. En la medida que aumenta la ingesta de energía, los niveles de lípidos del tejido adiposo aumentan, se restauran los niveles circulantes de leptina y disminuye el apetito. La obesidad es un estado de exceso de tejido adiposo donde los niveles elevados de leptina fallan en reducir el apetito e incrementar el gasto de energía. La incapacidad de la leptina para restaurar la homeostasis metabólica en la obesidad es descrita como estado de resistencia a la leptina. La obesidad induce señales inhibidoras en el receptor de leptina, estimula la inflamación hipotalámica, el estrés de retículo endoplásmico y la gliosis. Estos eventos promueven  resistencia a la leptina en la obesidad. En general, los niveles de leptina son mayores en las mujeres que en los hombres y esta diferencia no solo se debe al mayor porcentaje de grasa corporal en las mujeres, también es afectada por los andrógenos. La tasa de producción de leptina por unidad de masa de tejido adiposo es mayor en mujeres que en hombres y esta diferencia puede ser atribuida a la testosterona, la cual suprime la síntesis de leptina. A pesar de la disminución de la grasa subcutánea que se observa en individuos viejos, la leptina se correlaciona con la masa grasa total a través del curso de la vida y la edad no tiene un efecto independiente sobre la leptina y la adiposidad en hombres o mujeres. Por lo tanto, el incremento en los niveles circulantes de leptina en los adultos viejos se debe primariamente al incremento de la masa grasa en comparación con adultos jóvenes. La respuesta a la leptina puede disminuir al aumentar la edad debido a alteraciones en la señal del receptor hipotalámico de leptina, como ha sido demostrado en ratas viejas. El mecanismo responsable de la resistencia a la leptina  relacionada con la edad en humanos aún no ha sido demostrado. Sin embargo, la reducción de la expresión de la forma corta del receptor de leptina (LepRa)  en monocitos de sangre periférica ha sido reportada en humanos envejecidos. El LepRa es conocido por transportar leptina a través de la barrera hematoencefálica

   Otra adipoquina proinflamatoria que aumenta con la obesidad es la resistina. En ratones, la resistina es producida por tejido adiposo y monocitos. En humanos, monocitos y macrófagos, pero no  adipocitos, producen esta adipoquina. La resistina ha sido implicada como mediador proinflamatorio en la ateroesclerosis pues induce interacciones monocito-célula endotelial mediante el aumento de la expresión de la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de endotelio vascular-1 (VCAM-1). Mientras la edad no parece afectar los niveles de resistina independiente de masa grasa, los elevados niveles de esta adipoquina están asociados con un aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular  y resistencia a la insulina en hombres y mujeres viejos.

   La quemerina, una hormona secretada por el tejido adiposo,  activa al receptor similar a quimioquina-1 (CMKLR-1) para iniciar respuestas inmunes innatas y adquiridas. Es secretada como una prohormona que requiere de la acción  de una proteasa para convertirse en la forma biológicamente activa. Esta adipoquina proinflamatoria actúa como quimioatrayente de células dendríticas inmadura, macrófagos y células “killer” naturales que expresan CMKLR-1. La quemerina se correlaciona con el índice de masa corporal y se encuentra elevada en individuos con obesidad central y puede ser un enlace entre el exceso de adiposidad y la diabetes tipo 2 porque promueve la secreción de adipoquinas que inducen resistencia a la insulina. La quemerina está positivamente asociada con la edad pero no está claro si el aumento de quemerina ocurre como consecuencia del envejecimiento o de la acumulación de tejido adiposo visceral con el paso de los años. Adicionalmente, no se conoce con certeza un rol específico de la quemerina en las enfermedades metabólicas asociadas con exceso de adiposidad pues la pérdida de peso corporal y la mejoría del control metabólico están asociadas con la reducción de los niveles de quemerina. Esto sugiere que la síntesis de quemerina es una respuesta al estatus metabólico más que un mediador bioactivo que promueve la inflamación y la resistencia a la insulina de una manera independiente de otros mediadores proinflamatorios.

   La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) es miembro de la familia de proteínas lipocalina que unen ácido retinoico y lo transportan a los tejidos periféricos y cuya expresión aumenta con el IMC, la grasa corporal total y el tejido adiposo hepático. Además de los adipocitos, la RBP4 puede ser sintetizada por el hígado y los macrófagos. La RBP4 promueve directamente la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina en humanos. Adicionalmente, la expresión de RBP4 está asociada con el porcentaje de grasa del tronco (adiposidad central) y resistencia a la insulina en jóvenes pero no en sujetos viejos. En individuos viejos, los niveles de RBP4 están aumentados de manera independiente de la adiposidad central.

   La lipocalina 2 (LCN2), también conocida como lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, es otro miembro de la familia de proteínas lipocalina que transporta en la circulación sanguínea moléculas de lípidos como ácido retinoico, ácido araquidónico, leucotrieno B4 y factor activador de plaquetas. Es producida en altos niveles por los adipocitos en respuesta a estímulos inflamatorios y el impacto del envejecimiento sobre esta adipoquina proinflamatoria es desconocido. Sin embargo, la edad puede afectar la expresión de LCN2  e influir en la progresión de enfermedades asociadas con la obesidad. La LCN2 derivada de tejido adiposo promueve la patogénesis de daño renal, una condición prevalente en individuos viejos con diabetes tipo 2. Adicionalmente, la LCN2 puede jugar un importante rol proinflamatorio en la remodelación del tejido adiposo durante la expansión  de la grasa visceral.

   Los cambios asociados con la edad en el tejido adiposo incrementan la síntesis  de las citoquinas clásicas. Las citoquinas proinflamatorias inhiben la diferenciación y maduración de los preadipocitos y promueven la senescencia de adipocitos. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNFα) secretadas por macrófagos del tejido adiposo reducen la expresión de PPAR-γ, un importante factor de transcripción que induce la adipogénesis. Los monocitos son reclutados al tejido adiposo visceral en respuesta a quimioquinas como CCL2 y estas células se diferencian en macrófagos. Estos mediadores proinflamatorios asociados con el fenotipo clásico M1 de macrófagos, alteran la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. En general,  las adipoquinas proinflamatorias aumentan con la edad debido al aumento de la masa de tejido adiposo o un aumento de la inflamación que promueve su síntesis. En oposición a estas moléculas proinflamatorias están las adipoquinas anti-inflamatorias que también aumentan con la edad. 

   La adipoquina anti-inflamatoria, adiponectina, es la más abundante de las adipoquinas circulantes. La adiponectina es producida predominantemente por el tejido adiposo de la médula ósea y forma agregados complejos que circulan en las formas de alto (HMW), medio y bajo  peso molecular con la forma HMW con el mayor efecto sobre la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. Hay dos isoformas de receptor de adiponectina (AdipoR1 y AdipoR2) que son expresadas en células endoteliales vasculares, monocitos,  macrófagos, adipocitos y células musculares esqueléticas y cardiacas. La adiponectina juega un rol protector contra la enfermedad cardiovascular pues inhibe la expresión de moléculas de adhesión y las interacciones célula endotelial-monocito. Esta adipoquina también inhibe la síntesis de citoquinas proinflamatorias mediante el bloqueo de la activación de NF-κB. La adiponectina promueve la adipogénesis y la expansión del tejido adiposo vía hiperplasia, un mecanismo que reduce la inflamación del tejido adiposo y mantiene la respuesta a la insulina y la homeostasis de la glucosa. Los niveles plasmáticos de adiponectina aumentan con la edad, el ayuno, el tratamiento con glucocorticoides y las condiciones que incrementan la expansión del tejido adiposo de la médula ósea. Por el contrario, los niveles bajos de adiponectina están asociados con obesidad y estrés oxidativo. Los individuos centenarios tienen altos niveles de adiponectina y esto puede estar asociado con longevidad y mejoría del estatus metabólico en la vejez.

   La serpina derivada del tejido adiposo visceral (vaspina), un miembro de la familia de inhibidores de serinas proteasas, es expresada por la grasa visceral en ratas y humanos. La vaspina está asociada con obesidad y sensibilidad a la insulina, con mayores niveles en mujeres que en hombres. Los niveles de vaspina aumentan con el ejercicio aeróbico en individuos no entrenados. En ratones, además del tejido adiposo, la vaspina es producida por células β del páncreas, piel e hipotálamo. La vaspina disminuye con el envejecimiento y la sensibilidad a la insulina pero aumenta con el tratamiento con insulina.

   La SFPR5 (Secreted-frizzled-related protein 5) es una adipoquina anti-inflamatoria y sensibilizadora a la insulina que promueve la adipogénesis y suprime la síntesis de TNF-α, IL-1β yCCL2. La producción de SFRP5 en el tejido adiposo promueve su expansión vía hiperplasia. Los niveles de SFRP5 son bajos en individuos con obesidad, diabetes, hipertensión arterial y enfermedad hepática no alcohólica. Por el contrario, los niveles de SFRP5 aumentan con la edad y son mayores en ratas y humanos.

   La omentina-1 es una citoquina anti-inflamatoria expresada en la grasa de los epiplones y el epicardio (compartimento adiposo visceral), así como también en células bronquiales, mesoteliales, vasculares y células de Paneth en intestino. En general, los bajos niveles de omentina-1 están asociados con inflamación sistémica, obesidad, diabetes, síndrome metabólico, esteatosis hepática y enfermedad arterial coronaria. Los niveles de omentina-1 aumentan con la edad, pérdida de peso, dietas ricas en aceite de oliva, ejercicio aeróbico y tratamiento con drogas que mejoran la respuesta a la insulina.

   Las proteínas relacionadas con C1q/TNF (CTRP), son adipoquinas anti-inflamatorias estructuralmente similares a  la adiponectina, de las cuales se han identificado 15 isoformas diferentes. Las CTRP activan eventos de señalización intracelular vía AMPK que inhiben la producción de citoquinas proinflamatorias y aumentan la respuesta a la insulina y la tolerancia a la glucosa después de intervalos de ejercicio de alta   intensidad. CTRP1, CTRP9 y CTRP12 incrementan la sensibilidad a la insulina y  promueven la captación de glucosa. La CTRP1es diferente a los otros miembros de la familia CTRP pues es producida por células no adipocitos de la fracción  vascular estromal del tejido adiposo e incrementa con la obesidad y la hipertensión arterial.

   En conclusión, el envejecimiento promueve la redistribución de lípidos del compartimento subcutáneo al compartimento visceral abdominal.   La inflamación que ocurre en el envejecimiento es exacerbada por el exceso de adiposidad, lo cual contribuye a aumentar el riesgo de diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades asociadas con la obesidad. Los cambios en la función y distribución del tejido adiposo influyen en la secreción de hormonas derivadas del tejido adiposo, o adipoquinas, que promueven un estado crónico de inflamación sistémica de bajo grado.

Fuente: Mancuso P, Bouchard B (2019). The impact of aging on adipose function and adipokine synthesis. Frontiers in Endocrinology 10:137.

P53 y homeostasis del hierro

El hierro es esencial para muchos procesos celulares incluyendo el crecimiento y la proliferación.  La característica más importante del hierro es que media la transferencia de electrones intercambiando los estados ferroso (Fe (II), Fe²⁺) y férrico (Fe (III), Fe³⁺). El hierro actúa como un donador de electrones en el estado ferroso y como un aceptor de electrones en el estado férrico. En consecuencia, el hierro juega un rol vital en muchas actividades bioquímicas fundamentales, como transporte de oxígeno, metabolismo energético y síntesis de ADN. Sin embargo, el hierro puede ser altamente tóxico por su capacidad para participar en la reacción de Fenton. El hierro ferroso dona un electrón en una reacción con peróxido de hidrógeno para generar el radical hidroxilo, una especie reactiva de oxígeno (ROS) que provoca estrés oxidativo, peroxidación de lípidos y  daño del ADN. Por tanto, la captación, el almacenamiento y el uso del hierro necesitan ser rigurosamente controlados.

   El hierro circulante en el cuerpo es controlado  principalmente por cuatro tipos de células: enterocitos en el duodeno que absorben el hierro de la dieta; precursores de eritrocitos en la médula ósea que incorporan hierro en la hemoglobina; macrófagos en hígado, bazo y medula ósea que reciclan hierro; y hepatocitos en el hígado que almacenan hierro. El control del hierro circulante es mediado por factores que pueden  manejar los niveles de hierro y regular  la expresión de genes necesarios para la homeostasis del hierro. Uno de los mayores mecanismos reguladores es el eje hepcidina-ferroportina (FPN). La FPN es una proteína transmembrana que permite el transporte de hierro de la célula a la circulación sanguínea. Los mayores niveles de FPN se encuentran en enterocitos, macrófagos y hepatocitos. La salida de hierro mediada por FPN es negativamente controlada por la hepcidina, una hormona de 25 aminoácidos producida por los hepatocitos. La hepcidina circulante inhibe la salida de hierro de macrófagos, enterocitos y hepatocitos y por tanto regula la cantidad de hierro en la circulación sanguínea. La hepcidina se une al dominio extracelular de la FPN e induce su endocitosis y su posterior degradación, provocando una reducción de la salida del hierro celular. La importancia del eje hepcidina-FPN en la homeostasis sistémica del hierro es ejemplificada por varios desórdenes de hierro. Por ejemplo, la disminución de la actividad de la FPN, provocada por altos niveles de hepcidina, se observa en los síndromes por restricción de hierro, incluyendo la anemia por deficiencia de hierro refractaria a hierro (IRIDA) o la anemia de la inflamación, en las cuales el hierro se acumula en macrófagos y enterocitos, pero puede ser insuficiente en otros tejidos. Por el contrario, una FPN hiperactiva, usualmente como resultado de la deficiencia de hepcidina,  se observa en la hemocromatosis hereditaria o la β-talasemia intermedia, en las cuales la excesiva absorción de hierro y la deposición tóxica de hierro ocurren en los hepatocitos y otras células parenquimales,  pero en los macrófagos ocurre una relativa depleción de hierro.

   La homeostasis celular del hierro es regulada a través de la captación, el tráfico y la exportación de hierro. Estos procesos son controlados por las proteínas reguladoras de hierro 1 (IRP1) y 2 (IRP2), también conocidas como ACO1 e IREB2, respectivamente. Las IRP son proteínas unidas a ARN que interactúan con estructuras conocidas como elementos de respuesta al hierro (IRE), los cuales están presentes en las regiones no transladadas 5´o 3´ (UTR) de los mARN. Generalmente, las IRP inhiben la translación de mARN que contienen un IRE en su 5´UTR e incrementan la estabilidad de mARN que contienen un IRE en su 3´UTR. La actividad de las IRP es controlada por el hierro. Cuando los niveles intracelulares de hierro son bajos, las IRP son activas y estabilizan los mARN para proteínas involucradas en la captación de hierro pero reprimen la translación de mARN para proteínas involucradas en el almacenamiento y la exportación de hierro. En las células repletas de hierro, la IRP1 funciona como una aconitasa y no como proteína unida a ARN, mientras la IRP2 experimenta una degradación dependiente de hierro. Como resultado, ambas IRP son inactivas e incapaces de incrementar el nivel de proteínas involucradas en la captación de hierro o disminuir el nivel de proteínas involucradas en el almacenamiento y la exportación de hierro. El significado biológico de las IRP en la regulación de la homeostasis celular del hierro ha sido confirmado en ratones. La deficiencia de IRP2 provoca distribución anormal de hierro en el cuerpo, anemia microcítica leve y neurodegeneración. Por otra parte, la sobre expresión de IRP1 reduce -mientras la sobre expresión de IRP2 promueve- el crecimiento tumoral in vivo. Estos datos sugieren que IRP1 e IRP2 pueden tener diferentes impactos con respecto al cáncer.

   Las mitocondrias juegan un rol central en la producción de energía, el transporte de oxígeno y la síntesis de desoxinucleótidos. Las mitocondrias también son esenciales para el metabolismo del hierro. El hierro intracelular puede ser transportado a las mitocondrias, donde es utilizado en la síntesis de cofactores esenciales para diversas proteínas. La mitocondria es el único sitio donde es sintetizado el heme. El heme es un grupo prostético para proteínas involucradas en la respiración celular, el transporte/almacenamiento de oxígeno y las funciones enzimáticas, como hemoglobina, mioglobina y citocromo C. Una reacción multi-etapas  es necesaria para la biogénesis del heme, la cual es catalizada por ocho enzimas. La primera etapa ocurre en la mitocondria y es mediada por la sintetasa de ácido δ-aminolevulínico (ALAS1/2) para formar ácido δ-aminolevulínico (ALA). El ALA es exportado al citoplasma y convertido en coproporfirinogeno III (CPgenIII), el cual es transportado de nuevo  a la mitocondria y convertido en protoporfirina IX (PPIX). La etapa final es mediada por la ferroquelatasa (FECH), la cual inserta ion ferroso en la PPIX para  formar heme. La síntesis defectuosa de heme está asociada con la anemia sideroblástica, en la cual los eritroblastos no pueden hacer hemoglobina debido a la disrupción en la producción de heme. Los pacientes con anemia sideroblástica tienen mutaciones hereditarias de los genes ALAS2 y FECH, los cuales son requeridos para la síntesis del heme.

   Las mitocondrias son los mayores sitios de producción de “clusters” hierro-sulfuro (ISC), los cuales son cofactores esenciales para proteínas involucradas en la respiración mitocondrial, la replicación/reparación de ADN y funciones enzimáticas. El ensamble inicial de un ISC lo lleva a cabo un complejo multimérico de proteínas. Adicionalmente, la ferredoxina reductasa (FDXR) y las ferredoxinas 1 y 2 (FDX1/2) proporcionan un electrón que reduce el sulfano a sulfuro para activar la configuración electrónica apropiada del ISC. Una vez formado, el ISC es transferido a las apoproteínas receptoras. Las mutaciones genéticas de los genes involucrados en la biosíntesis de ISC han sido identificadas en enfermedades neurodegenerativas y metabólicas, como la ataxia de Friedreich, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por severa neurodegeneración y cardiomiopatía.

   La desregulación del  metabolismo del hierro ha sido implicada en varios tipos de cáncer con anormalidades en la captación, utilización y almacenamiento del hierro. Las células cancerosas a menudo tienen un incremento en la expresión de importadores de hierro y una disminución de la expresión de exportadores de hierro. Por ejemplo, la expresión de FPN está reducida en el cáncer de mama con un incremento en los niveles del pool de hierro y crecimiento del tumor.  La expresión de FPN también disminuye en cáncer de próstata y cáncer de ovario. Por el contrario, la hepcidina, regulador negativo de la FPN, se encuentra aumentada en pacientes con cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular y cáncer de ovario. Adicionalmente, la ferritina (FT), el receptor de ferritina (FTR) y la STEAP3, una metaloreductasa que convierte al hierro  férrico insoluble en la forma  ferrosa soluble, son altamente expresados en células cancerosas para incrementar la entrada de hierro. Un estudio reciente reporta que el NFSI, un regulador del ensamble de ISC, promueve el cáncer de pulmón regulando la homeostasis del hierro. El hierro promueve la formación de tumores como factor de crecimiento y es necesario para la función de muchas enzimas involucradas en la síntesis de ADN y el ciclo celular. Por el contrario, la depleción de hierro inhibe la proliferación celular disminuyendo la expresión de ciclina D1 y Cdk2. Por otra parte, el hierro puede funcionar como promotor de tumor generando ROS a través de la reacción de Fenton. Esta reacción no solo daña lípidos y proteínas, también causa daño oxidativo al ADN, incluyendo modificaciones en las bases y bandas del ADN, lo cual puede ser mutagénico.

   El supresor de tumor p53 a menudo es referido como “guardián del genoma”. La mutación del gen  p53 es la más común en el cáncer humano y la pérdida de p53 juega un rol central en el desarrollo del tumor. La importancia del p53 en la supresión del tumor está dada por su capacidad como factor de transcripción para regular una serie de genes necesarios para la supervivencia y muerte de las células. Los estudios recientes sugieren que el p53 juega un rol en la homeostasis del hierro y es regulado por varios reguladores claves del metabolismo del hierro. En el tratamiento con quelantes de hierro, la expresión de p53 aumenta e induce la inhibición del crecimiento activando genes como el p21. El aumento en la expresión de p53 por los quelantes de hierro se debe al incremento en la estabilidad de la proteína p53 por parte del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF1α). El HIF1α es activado en respuesta a condiciones con privación de hierro. Por el contrario, la expresión de p53 disminuye por exposición a exceso o sobre carga de hierro a través de la interacción heme-p53. Por ejemplo, la expresión de p53 disminuye en los ratones Hfe^-/- que exhiben hemocromatosis hereditaria, una enfermedad con sobre carga de hierro. El heme interactúa con el dominio de unión a ADN del p53, lo cual promueve la salida del p53 del núcleo y su posterior degradación.

   Los ratones C57BL/6 alimentados con una dieta rica en hierro muestran una disminución de los niveles de la proteína p53 en el hígado. Consistente con esto, la pérdida de p53 provoca un aumento en los niveles plasmáticos de hierro en ratones alimentos con una dieta rica en hierro.  Como regulador master, el p53 regula la expresión de sensores de hierro claves para el control del pool intracelular de hierro. En este contexto, el promotor de HAMP, el gen que codifica a la hepcidina, contiene un potencial elemento de respuesta a p53 que puede ser activado por p53, pero disminuye cuando el p53 es silenciado.  El incremento en el nivel de hepcidina inducido por p53 juega un rol en la patogenia de la anemia, la anormalidad hematológica más común en los pacientes con cáncer, cuyos niveles de p53 a menudo aumentan durante el tratamiento del cáncer. Adicionalmente, p53 incrementa la expresión de la enzima ensambladora de ISC (ISCU), lo cual protege a las células de la sobre carga de hierro. La ISCU sirve como mediador de p53 para mantener el pool intracelular de hierro. 

   El p53 modula varias proteínas mitocondriales involucradas en el metabolismo del hierro, como la FDXR. La FDXR es la única ferredoxina reductasa humana involucrada en la biosíntesis  de ISC y heme. Los ratones deficientes en FDXR son letales embriológicamente debido a la sobre carga de hierro en el embrión en desarrollo. La expresión de FDXR mediada por p53 juega un rol en la homeostasis mitocondrial del hierro y en la modulación de ISC o la síntesis de heme. Adicionalmente, la frataxina (FXN), un regulador clave de la síntesis de ISC, es regulada por el p53. La expresión de FXN está asociada con el estatus de p53 y el promotor del gen FXN contiene un potencial elemento de respuesta al p53. Dado que el p53 modula varios reguladores de hierro, es de esperar que algunos de estos reguladores a su vez modulen la expresión de p53. Por ejemplo, la FT, una proteína de almacenamiento de hierro, activa la expresión de p53 en condiciones de  estrés oxidativo. Específicamente,  la FT se une al p53 y posteriormente incrementa la actividad transcripcional del p53, la cual es independiente de la actividad ferroxidasa de la FT. Por otra parte, la FT mitocondrial (FTmt), una proteína mitocondrial de almacenamiento de hierro, activa la expresión de p53 provocando la supresión del crecimiento.

   La ferroptosis es una ruta de muerte celular, independiente de caspasas, mediada por hierro que requiere la acumulación de hidroperóxidos lípidos. Los estudios sugieren que la ferroptosis puede ser una nueva opción para la terapia del cáncer. La ferroptosis es un componente crucial de la supresión de tumor mediada por p53. El p53 induce la ferroptosis, al menos en parte, a través de la represión transcripcional de SLC7A11, un componente del sistema xc-, un antiporter cistina/glutamato. Adicionalmente, el p53 media la ferroptosis activando GLS2 y SAT1. Sin embargo, varios estudios reportan que el p53 inhibe la ferroptosis inhibiendo la actividad de la dipeptidil peptidasa 4 (DPPIV) de una manera independiente de transcripción en células de cáncer colorectal humano. En otro estudio, el p53 disminuye la actividad del sistema xc- y simultáneamente reduce la sensibilidad de las células a la ferroptosis mediada por estrés metabólico. Estas observaciones aparentemente opuestas pueden deberse a enfoques diferentes. Por ejemplo, el p53 basal induce ferroptosis, mientras el p53 inducido por estrés inhibe la ferroptosis.

   En conclusión, el hierro juega un rol vital en muchos procesos bioquímicos fundamentales. La desregulación del metabolismo del hierro causa enfermedades como la anemia por deficiencia de hierro y la hemocromatosis hereditaria. Por otra parte, la evidencia emergente sugiere que la desregulación del metabolismo del hierro contribuye a la tumorigénesis y muchos genes reguladores del hierro son alterados en los canceres.  Generalmente, las células  cancerosas requieren una alta cantidad de hierro para su proliferación y, por tanto, son vulnerables a la deficiencia de hierro. Actualmente, los  quelantes de hierro  son considerados una estrategia terapéutica  para varios tipos de canceres incluyendo tumores sólidos y canceres sanguíneos. El efecto anti-tumor de un quelante de hierro es, al menos en parte, a través de la activación del p53. El p53 no solo es necesario para inducir la supresión del crecimiento tumoral mediante la depleción de hierro, también modula la expresión de genes involucrados en la homeostasis sistémica y celular del hierro. Adicionalmente, existen varias asas reguladoras entre  p53 y reguladores mitocondriales de hierro, como FDXR-p53 y frataxina-p53.

Fuente: Zhang J, Chen X (2019). P⁵³ tumor suppressor  and iron homeostasis. The FEBS Journal 286: 620-629.

SIRT4 y metabolismo celular

Las sirtuinas (SIRT) incluyen desacilasas dependientes de β-NAD⁺ y ADP-ribosiltransferasas involucradas en el metabolismo y el envejecimiento. Las SIRT pueden ser divididas en nucleares (SIRT1, SIRT6 y SIRT7), mitocondriales (SIRT3, SIRT4, SIRT5) y citoplasmáticas (SIRT2), y algunas SIRT se encuentran en más de un compartimento. Las SIRT mitocondriales están involucradas en la regulación metabólica  y la defensa antioxidante. En este contexto, la SIRT4 es crítica para el metabolismo celular y las respuestas al daño del ADN en la mitocondria. La SIRT4 tiene los aminoácidos necesarios para participar en la reacción desacilasa, concretamente un dominio desacilasa, una histidina catalítica y un dominio de unión a NAD⁺. Los estudios genéticos dividen las SIRT humanas en cuatro clases. La SIRT4 pertenece a la clase II de las SIRT humanas. En humanos, el mARN y la proteína SIRT4 han sido detectados en músculo esquelético, riñón, testículo e hígado. Este patrón de expresión es consistente con las funciones de la SIRT4.

   La SIRT4 reduce la actividad de la glutamato deshidrogenasa (GDH) y por tanto inhibe la secreción de insulina en las células β pancreáticas. La GDH facilita el metabolismo de glutamina y la producción de ATP, induciendo la secreción de insulina. La GDH es ADP-ribosilada e inhibida por la SIRT4, lo cual reprime la secreción de insulina mediada por leucina. La depleción de SIRT4 activa la GDH y por tanto incrementa la secreción de insulina estimulada por aminoácidos. Las células β derivadas de ratones SIRT4 “knockout” y las derivadas de ratones sometidos a restricción calórica muestran un efecto similar sobre la secreción de insulina. La fosfodiesterasa (PDE) puede ser usada en la investigación de la ribosilación de ADP porque rompe la unión ADP-ribosa y puede liberar la inhibición. La GDH de ratones con deficiencia de SIRT4 es insensible a la PDE. Un estudio reciente demuestra que la SIRT4 cataliza la remoción de las modificaciones de lisina: metilglutaril (MG)-lisina, hidroximetilglutaril (HMG)-lisina y 3-metilglutaconil (MGc)-lisina. La SIRT4 participa en la oxidación de la leucina removiendo secuencialmente estas modificaciones. La región α-hélice que contiene el sitio catalítico de la SIRT4 ha sido asociada con una interacción con modificaciones acil cargadas negativamente. La sobre expresión de SIRT4 en las células resulta en una disminución de los niveles de expresión de glutaril-lisina, MG-lisina y HMG-lisina. El complejo metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCCC) está asociado con el catabolismo de la leucina e interactúa con la SIRT4. La ausencia de SIRT4 incrementa y desestabiliza la acilación de MCCC, provocando una disminución del flujo de leucina. La represión de la actividad de la GDH y el metabolismo de la glutamina por la SIRT4 cambia el nivel de leucina, activador alostérico de la GDH.

   El efecto represivo de la SIRT4 sobre la oxidación de ácidos grasos (OAG) en células musculares es regulado por desacetilación e inhibición de la actividad de la malonil-CoA descarbolixasa (MCD) mitocondrial, provocando un incremento en los niveles de malonil-CoA. El malonil-CoA es un metabolito clave que inhibe el catabolismo de lípidos y promueve la síntesis de grasa. Hay dos enzimas que regulan los niveles celulares de malonil-CoA. La MCD cataliza la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA, mientras la acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte acetil-CoA de nuevo en malonil-CoA a través de una reacción regulada por la fosforilación de la AMPK. Los ácidos grasos citoplasmáticos transportados en la matriz mitocondrial cruzan las membranas mitocondriales externa e interna para la β-oxidación, y esta etapa clave es catalizada por la carnitina palmitoiltransferasa (CPT1), la cual es inhibida por el malonil-CoA  acumulado. Durante el estado alimentado, cuando los intermediarios metabólicos se dirigen a la síntesis de grasa y los depósitos de energía, aumenta el malonil-CoA. Esto suprime la entrada de ácidos grasos en las mitocondrias y debilita  secuencialmente la OAG. Por el contrario, en el estado de ayuno, el malonil-CoA disminuye y la OAG se dirige a la producción de energía. Por lo tanto, la SIRT4 regula los niveles de malonil-CoA en músculo esquelético  y tejido adiposo blanco en los estados alimentado y ayuno. Adicionalmente, como unidad de síntesis de ácidos grasos, el malonil-CoA acumulado promueve y proporciona un esqueleto de carbono para la biosíntesis de ácidos grasos en el tejido adiposo blanco. La sobre expresión de SIRT4 incrementa la lipogénesis y disminuye la OAG en ratones, mientras los ratones SIRT4 “knockdow” muestran el efecto opuesto sobre la síntesis y el catabolismo de lípidos. Entonces, la SIRT4  coordina la homeostasis de lípidos promoviendo el anabolismo y reprimiendo el catabolismo de lípidos.

   El hígado juega un rol en la homeostasis de energía balanceando el metabolismo de lípidos y las demandas energéticas. En el estado alimentado, la lipogénesis hepática y la secreción de lipoproteínas son activadas. Por el contrario, durante el ayuno, la OAG hepática es estimulada para proporcionar cuerpos cetónicos como combustible energético para el cerebro. Uno de los mediadores claves de la respuesta hepática al ayuno es el receptor nuclear, receptor activado por el proliferador de peroxisoma α (PPARα). La SIRT4 media negativamente la OAG en las células hepáticas a través de la supresión de la actividad transcripcional del PPARα. Más específicamente, la interacción de SIRT1 y PPAR es alterada por la SIRT4, atenuando la actividad transcripcional del PPARα vía SIRT1 para inhibir la OAG. En las células hepáticas normales, la SIRT1 es reclutada por los elementos de respuesta de PPARα para catalizar la desacetilación de la N-acetil-lisina del coactivador gamma 1α del PPARα (PGC-1α) y promover la OAG. Adicionalmente, la SIRT4 compite con otras sirtuinas, incluyendo SIRT1, por la β-NAD+, provocando una disminución de la actividad de la SIRT1, de la actividad trancripcional del PPARα y de la OAG. Durante el ayuno, la OAG es promovida como fuente de energía celular. Entonces, la SIRT4 bloquea  la interacción de SIRT1 y PPARα, provocando una  disminución de la OAG hepática.

   La SIRT4, además de regular la OAG, contribuye a la homeostasis celular del ATP y a la biogénesis mitocondrial. La lesión de la SIRT4 disminuye los niveles de ATP y la sobre expresión de SIRT4 aumenta los niveles de ATP. La ATP/ADP translocasa 2 (ANT2a, proteína transmembrana mitocondrial) ayuda a la SIRT4 a mediar la homeostasis celular de ATP.  La N-acilación de la ANT2 facilita la respiración mitocondrial  aumentando el desacoplamiento mitocondrial y disminuyendo la producción de ATP. La SIRT4 cataliza la desacilación de la N-acil-lisina de la ANT para reducir el desacoplamiento mitocondrial y aumentar la producción de ATP. En la ruta de señalización mitocondrial la depleción de SIRT4 activa la AMPK para  disminuir los niveles de ATP. La AMPK activada fosforila e inhibe la ACC  citoplasmática, provocando una reducción  de la promoción de la OAG.

   La SIRT4 es necesaria para la regulación de la OAG en células normales, pero también ha sido identificada como supresor de tumores localizados en las mitocondrias. La SIRT4 posee efectos supresores de tumores debido al rol regulador del metabolismo mitocondrial en la tumorogénesis. La SIRT4 juega un rol importante en la respuesta al daño del ADN regulando la inhibición del catabolismo de la glutamina inducida por el ADN dañado. El ADN dañado incrementa el flujo a través de la ruta de la pentosa fosfato y disminuye la captación de glutamina y los niveles de intermediarios del ciclo de Krebs. La glutaminasa mitocondrial puede catabolizar la glutamina para formar glutamato vía GDH mitocondrial y aspartato aminotransferasa. La SIRT4 inhibe la GDH y por tanto está involucrada en la inhibición del metabolismo de la glutamina inducida por el ADN dañado. La SIRT4 posee un efecto supresor de tumor debido a su acción inhibidora sobre el catabolismo de la glutamina y su acción anti-proliferativa sobre células con ADN dañado. La expresión de SIRT4 es regulada al alza por el ADN dañado y regulada a la baja en muchos tipos de tumores humanos. La depleción de SIRT4 provoca elevación de la proliferación dependiente de glutamina e inestabilidad genómica inducida por estrés, resultando en fenotipos tumorigénicos. En ausencia de SIRT4, el daño del ADN resulta en un retardo en la reparación del ADN, lo cual sugiere que la SIRT4 podría proteger las células del daño espontáneo.  En células del linfoma de Burkitt humano, la sobre expresión de SIRT4 reprime el metabolismo de la glutamina y la proliferación de células dependiente de glutamina. La SIRT4 es sobre expresada en células de cáncer colorectal e incrementa la expresión de E-caderina, lo cual resulta en la supresión de la proliferación celular y la invasión tumoral. El rol supresor de la SIRT4 en el cáncer colorectal también es mediado por la inhibición del metabolismo de la glutamina. Más aún, la SIRT4 podría aumentar la sensibilidad de las células de cáncer colorectal a la droga química 5-fluoruracilo inhibiendo el ciclo celular, lo que demuestra el efecto antiproliferativo de la sobre expresión de SIRT4. La sobre expresión de SIRT4 disminuye el crecimiento celular y la transformación  y el desarrollo del tumor. Por lo tanto, la SIRT4, como reguladora del metabolismo de la glutamina, actúa como un componente necesario de la ruta de respuesta al daño del ADN que maneja el bloqueo del metabolismo de la glutamina, el ciclo celular y la supresión de tumor.

   En conclusión, la SIRT4 posee actividades ADP-ribosiltransferasa, lipoamidasa y desacilasa. Las actividades enzimáticas y los  sustratos de la SIRT4 varían en  diferentes tejidos y células. La SIRT4 inhibe la secreción de insulina como una ADP-ribosiltransferasa y regula la sensibilidad a la insulina como una desacilasa en el páncreas. La SIRT4 reprime la OAG en músculo esquelético e hígado. La SIRT4 también ha sido identificada como supresora de tumores con localización mitocondrial.

Fuente: Min Z et al (2019). The roles of mitochondrial SIRT4 in celular metabolism. Frontiers in Endocrinology 9:783.

Irisina en hueso y tejido adiposo

El ejercicio mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de varios desórdenes, incluyendo hipertensión arterial, infarto de miocardio, obesidad y condiciones malignas. Los mecanismos de este efecto protector son inciertos, aunque hay algunos progresos en delinear como el músculo esquelético se comunica con otros tejidos.

    El músculo esquelético es un órgano endocrino que sintetiza y libera mioquinas (citoquinas derivadas del músculo) en respuesta a la contracción.  Las mioquinas pueden influir en el metabolismo de otros tejidos y órganos. Desde el descubrimiento inicial de la mioquina prototipo, interleuquina 6  (IL-6), varios péptidos derivados del músculo esquelético han sido identificados como potenciales mediadores de la homeostasis metabólica. Uno de estos péptidos, irisina, ha recibido atención por su relevancia en la obesidad y la osteoporosis. La irisina deriva de la proteína transmembrana, proteína que contiene dominio fibronectina tipo III-5 (FNDC5), cuya expresión se eleva en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio. El clivaje en el carboxilo terminal de la FNDC5 libera irisina, la cual es secretada en la circulación sanguínea y se encuentra en mayores niveles  en los individuos que desarrollan ejercicio aeróbico en comparación con los individuos sedentarios.

   Los mayores factores de riesgo para la osteoporosis son la baja masa ósea y la disminución de la estructura ósea. El ejercicio es un medio efectivo para contrarrestar estos factores porque estimula la deposición de hueso nuevo. La integridad del esqueleto es mantenida a través de la continua remodelación ósea, la cual involucra la resorción ósea (un proceso que incrementa el número de lagunas relativamente grandes en el hueso cortical) por  los osteoclastos y la formación de hueso por los osteoblastos. Estos procesos responden a la actividad física, tanto directamente  a través de señales mecánicas como  indirectamente a través de la activación de varias rutas hormonales. Los osteoblastos se convierten en osteocitos, los cuales representan la mayor parte de las células óseas y tienen una localización  en el hueso que les permite responder a la carga mecánica.

   La ruta de señalización Wnt-β-catenina en osteoblastos incrementa la masa ósea a través  de una variedad de mecanismos. La esclerostina, producto del gen SOST, es una proteína secretada por los osteocitos que inhibe la señal Wnt-β-catenina en los osteoblastos, previniendo su proliferación y función. Los niveles de los  transcriptos de SOST y de esclerostina disminuyen dramáticamente durante la carga mecánica sobre el hueso y aumentan al cesar la carga. Los pacientes con pérdida de la función de -o mutaciones- SOST tienen masa ósea muy alta en el esqueleto apendicular y axial, mientras los pacientes inmovilizados, quienes son susceptibles a pérdida en la densidad ósea,  muestran aumento de los niveles circulantes de esclerostina.

   La respuesta mecanosensible de los osteocitos a la carga mecánica sobre las extremidades ocurre a través de conexiones moleculares discretas entre la célula y la matriz extracelular que son mediadas por integrinas específicas.  Las integrinas son moléculas de adhesión que se extienden a partir de la superficie de la célula y transducen fuerzas a través de la célula cuando el extremo distal (extracelular) de la integrina se adhiere a un componente de la matriz extracelular, típicamente moléculas como fibronectina y vitronectina, las cuales a su vez están unidas a otros componentes de la matriz extracelular, creando una red de soporte rígida. Las integrinas α_vβ₅ y α₅β₁ se unen a un dominio arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) de las moléculas extracelulares  fibronectina y vitronectina.

   Un trabajo reciente demuestra que la irisina se une directamente al receptor integrina αv expresado por los osteocitos y estimula la transducción de señal. La irisina no contiene ningún  dominio  RGD, pero contiene un asa muy similar al asa que contiene RGD en la fibronectina. Los autores demostraron que la irisina protege a los osteocitos de la apoptosis e induce la expresión de esclerostina, la cual a su vez estimula la actividad de los osteoclastos y, por consiguiente, incrementa la resorción ósea. Adicionalmente, en ratones, la carencia dc Fndc5, un gen que codifica el precursor transmembrana de irisina,  protege contra  la pérdida de hueso  inducida por ovariectomía, a través de la inactivación de la osteolisis osteocítica y la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis que la liberación de irisina imita el efecto de una extremidad sin carga, lo cual reduce las fuerzas mecánicas a través de los osteocitos y conduce  a la producción aumentada de esclerostina. Sin embargo, son inconsistentes con los niveles de irisina relativamente elevados en individuos que practican regularmente ejercicio aeróbico y con el efecto protector del ejercicio contra la pérdida ósea. Cuando la irisina está ausente, los receptores integrina α_v se unen a moléculas extracelulares como la fibronectina y atenúan los efectores  de la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea.

   En el tejido adiposo, la administración de irisina recombinante a ratones induce termogénesis, la cual es bloqueada por el cotratamiento con una molécula RGD que imita a la fibronectina. Este hallazgo indica que la irisina también actúa en el tejido adiposo a través de integrinas α_v. Los estudios demuestran que las integrinas α₅ y α_v son extensamente reguladas a la baja durante la formación de adipocitos y son expresadas en niveles detectables en adipocitos aislados cargados de lípidos (por ejemplo, adipocitos de tejido adiposo blanco). Más aún, la expresión de estas integrinas inhibe la adipogénesis en los preadipocitos. Como ocurre en el hueso, en donde la irisina parce inclinar el balance hacia uno de  dos fenotipos opuestos antagonizando la señal integrina, la formación de adipocitos marrones termogénicos (un proceso conocido como “marronización” de preadipocitos blancos) podría requerir la atenuación de la señal α_v a través de antagonizar su acción con irisina o una molécula similar a irisina. Estos hallazgos constituyen una nota de precaución con relación a la aplicación terapéutica de la irisina. Su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la obesidad (por ejemplo, diabetes tipo 2), a través de la marronización del tejido adiposo blanco, puede también provocar pérdida ósea que resulta en osteoporosis.

   En conclusión, la resorción ósea es mediada por la unión de la irisina a receptores integrina α_v expresados en los osteocitos. En este contexto, la irisina compite con la fibronectina y otras moléculas extracelulares por la unión a los receptores integrina α_v. En ausencia de irisina, la unión de los receptores integrina α_v a moléculas extracelulares como la fibronectina atenúa la actividad de los osteoclastos y, por lo tanto, la resorción ósea. La señal integrina también está involucrada en el efecto de la irisina sobre la marronización de preadipocitos en el tejido adiposo blanco.

Fuente: Farmer RS (2019). Boning up on irisin. The New England Journal of Medicine 380:1480-1482.

Triptófano y respuesta neuroendocrina al estrés

El triptófano (Trp), un aminoácido esencial en todos los animales, es sintetizado por bacterias, hongos y plantas.  El Trp, además de ser un componente para la síntesis de proteínas, es también el sustrato obligatorio para la producción de varias sustancias bioactivas. Por ejemplo, el Trp es un sustrato para la síntesis de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en cerebro e intestino, y melatonina en la glándula pineal. En los vertebrados, la 5-HT central juega un rol integrador en la respuesta conductual y neuroendocrina al estrés. Los efectos del Trp de la dieta sobre la respuesta neuroendocrina al estrés han sido reportados en una variedad de especies, desde teleósteos hasta humanos. En mamíferos, la mayor parte de Trp es catabolizada y transformada a través de la ruta kinurénica a sustancias bioactivas que potencialmente pueden interactuar con la respuesta al estrés.  Más aún, las infecciones, el estrés y los cambios en el microbioma intestinal desvían el metabolismo del Trp de la producción de 5-HT hacia la ruta kinurénica. Por otra parte, los cambios patológicos en la respuesta al estrés, como la depresión, han sido relacionados con factores nutricionales y la función inmune. En este contexto, está demostrado que la manipulación de la dieta afecta la disponibilidad de Trp en el cerebro y varios estudios han demostrado que el contenido de Trp de la dieta afecta la respuesta endocrina y conductual al estrés.  

   En las neuronas serotonérgicas el Trp sirve como precursor de 5-HT. La ruta metabólica 5-HT se inicia con la hidroxilación del Trp para formar el intermediario 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual posteriormente es descarboxilado  a 5-HT. Los niveles tisulares de 5-HTP usualmente son bajos porque esta sustancia es rápidamente descarboxilada por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Entonces, la etapa limitante en la biosíntesis de 5-HT es la hidroxilación del Trp catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa (TPH). Esta enzima es específica para las células  que producen 5-HT y está presente en dos isoformas TPH1 y TPH2. La TPH2 muestra un Km por su sustrato que está en el rango de los niveles cerebrales de Trp. Por lo tanto, la tasa de síntesis de 5-HT en las células que expresan TPH2 es drásticamente afectada por los cambios en la disponibilidad de Trp. Más aún, la tasa de síntesis de 5-HT es reflejada por la liberación de 5-HT, a menudo cuantificada por la concentración del catabolito ácido 5-hidroxindol acético (5-HIAA) o la relación 5-HIAA/5-HT. Entonces, los cambios en la disponibilidad de Trp pueden tener un efecto directo sobre el tono 5-HTergico. En coherencia con esto, se ha sugerido que el Trp puede actuar como una señal para el cerebro, transfiriendo información sobre los retos homeostáticos periféricos al sistema 5-HT, el cual a su vez podría actuar para defender la homeostasis. La composición de la dieta, así como el estrés, la actividad física y la activación del sistema inmune tienen efecto sobre la concentración plasmática de Trp y, por consiguiente, sobre la disponibilidad de Trp en el cerebro y la actividad 5-HTergica. Los cambios en la actividad 5-HTergica relacionados con la disponibilidad de Trp pueden tener efectos directos sobre la conducta y el estatus endocrino a través de las proyecciones de las neuronas serotonérgicas del rafe  a áreas telencefálicas e hipotalámicas.

   El Trp entra al cerebro, compitiendo con otros aminoácidos neutros (AN, valina, leucina, isoleucina, tirosina, fenilalanina y metionina),  a través de una proteína transportadora común. Entonces, la cantidad de Trp que entra al cerebro depende de las concentraciones plasmáticas de Trp en relación con otros AN. La ingesta de una fuente de proteína normal que usualmente contiene 0,5-1% de Trp, resulta en un incremento relativamente pequeño de la concentración plasmática de Trp y una gran elevación de las concentraciones plasmáticas de otros AN. Esto resulta en una disminución de la relación Trp/AN plasmática, lo cual reduce la entrada de Trp en el cerebro. Los carbohidratos de la dieta, por el contrario, incrementan los niveles de Trp en el cerebro. Esto se debe a la elevada concentración de insulina que promueve la captación de AN, excepto Trp, en músculo esquelético, incrementando la relación Trp/AN plasmática y la entrada de Trp en el cerebro. Esta captación diferencial de aminoácidos en músculo esquelético es causada por el hecho que en el plasma el Trp, a diferencia de otros AN está unido a albumina. La entrada de Trp en el cerebro es promovida por la proteína transportadora común de AN en la barrera hematoencefálica que tiene una afinidad mucho mayor por el Trp en comparación con la albúmina.

   En mamíferos, la mayor parte (aproximadamente 95%) de Trp entra en la ruta kinurénica y es convertido en sustancias bioactivas como ácido kinurénico y ácido quinolínico. La primera reacción de esta ruta es catalizada por la enzima hepática triptófano 2,3.dioxigenasa (TDO) y la enzima extrahepática idoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), las cuales son inducidas por  glucocorticoides y  citoquinas pro-inflamatorias, respectivamente.  Entonces, el estrés crónico y las infecciones pueden desviar el Trp disponible hacia la ruta kinurénica y por tanto disminuir la síntesis de 5-HT en el cerebro mientras simultáneamente incrementan la producción de otras sustancias bioactivas.  Más aún, como la mayoría de Trp sigue la ruta kinurénica, pequeños cambios en la actividad de esta ruta pueden tener un gran impacto en la entrada de Trp en el cerebro. La disminución de la entrada de Trp en el cerebro como resultado del estrés o  inflamación/infección induce la activación de la ruta kinurénica, la cual ha sido mencionada como un factor subyacente para enfermedades mentales y desregulación del eje neuroendocrino del estrés.

   Generalmente la IDO es menos específica que la TDO y también cataboliza otras indolaminas. Más aún, dos distintos genes IDO, IDO1 e IDO2, han sido identificados en vertebrados. Los análisis filogenéticos demuestran que IDO1 está presente en reptiles y teleósteos, lo cual sugiere que en el ancestro común de los vertebrados ocurrió una duplicación de genes. En mamíferos, la activación de células dendríticas resulta en inducción de IDO1 con la depleción  de los niveles de Trp localmente o sistémicamente, un mecanismo por el cual los interferones inhiben el crecimiento de ciertas bacterias, parásitos intracelulares y virus. Por otra parte, una elevación de la actividad de la ruta kinurénica también inhibe la replicación de linfocitos T, lo cual resulta en inmunosupresión y tolerogenicidad. En línea con esto, la IDO 1 juega un rol importante en la prevención del rechazo fetal y facilita el escape inmune de células tumorales. Adicionalmente, algunos productos de la ruta kinurénica pueden actuar como anti-inflamatorios.

   El estrés crónico resulta en una disminución de la disponibilidad de Trp en el cerebro como consecuencia de la activación de la ruta kinurénica. Sin embargo, el estrés agudo tiene el efecto opuesto y eleva los niveles de Trp en el cerebro. Este incremento inducido por el estrés agudo en la concentración cerebral de Trp parece estar relacionado, al menos en parte, con la activación simpática y los elevados niveles plasmáticos de catecolaminas. Las catecolaminas plasmáticas estimulan la lipólisis y por consiguiente aumentan los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados, los cuales podrían competir con el Trp por la unión a la albumina y causar una elevación del pool plasmático de Trp libre disponible para su captación por el cerebro. Adicionalmente, algunos estudios sugieren que la activación simpática resulta en un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, otro mecanismo que podría incrementar la entrada de Trp en el cerebro.

   La 5-HT juega un rol central en el control del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) principalmente a través de su efecto sobre la liberación de hormona estimulante de corticotropina (CRH) por el hipotálamo. Adicionalmente, la 5-HT extra hipotalámica parece estar involucrada en la modulación de las respuestas conductual y neuroendocrina a los estresores. Más aún, el eje HHA está bajo control de retroalimentación por varios factores, incluyendo la señal 5-HT central.

   Los efectos a largo plazo de las manipulaciones del Trp de la dieta sobre la respuesta neuroendocrina al estrés han sido observados en mamíferos y peces. Por ejemplo, en cerdos, los elevados niveles de Trp en la dieta tienen efectos supresores del estrés, incluyendo una elevación de los niveles hipotalámicos de 5-HT y una disminución de los niveles plasmáticos de cortisol post- estrés, efectos que alcanzan un pico 5 días después del enriquecimiento de la dieta con Trp. Por otra parte, los niveles plasmáticos de cortisol post-estrés regresan tempranamente al nivel basal después del estrés social en los cerdos alimentos con dieta rica en Trp por 7 días. La actividad 5-HTergica en el hipotálamo no sigue  el efecto supresor a largo plazo inducido por el Trp sobre los niveles de cortisol post-estrés. Sin embargo, la actividad 5-HT sigue el mismo patrón general del cortisol en el telencéfalo. La señal 5-HT del telencéfalo es muy dependiente de las proyecciones  del rafe del cerebro anterior, un núcleo donde las neuronas 5-HT son más sensibles al Trp disponible.  Por otra parte, los estudios en mamíferos demuestran que el sistema 5-HT está involucrado en la organización y desarrollo de su propio patrón de proyecciones neurales. Adicionalmente, en ratas, ha sido demostrada una relación positiva entre el contenido de Trp en la dieta y  marcadores de proliferación neural como 5-bromo-2 deoxiuridina y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), lo cual apoya la propuesta que el Trp de la dieta puede inducir cambios estructurales en el cerebro. Entonces, considerando el hecho que el sistema 5-HT es afectado por la interacción social, los estudios en humanos y roedores sugieren que la variación individual en la neurotransmisión 5-HT subyace a las diferencias en la respuesta a la manipulación del Trp de la dieta.

   Como se mencionó anteriormente, la entrada de Trp en el cerebro y la señal 5-HT cerebral pueden ser moduladas por la activación  de  la ruta kinurénica. Adicionalmente, los metabolitos de esta ruta pueden afectar la señal neuronal involucrada en el proceso del estrés. La kinurenina, el metabolito de la primera etapa de esta ruta, pasa rápidamente la barrera hematoencefálica y en el cerebro es degradada en ácido quinurénico o ácido quinolínico. El ácido quinolínico produce productos neurotóxicos como agonistas del receptor NMDA y radicales oxidativos, mientras el ácido quinurénico es neuroprotector por ser antagonista del receptor NMDA. En mamíferos, el ácido quinurénico es producido principalmente en los astrocitos, mientras los compuestos neurotóxicos son producidos en macrófagos y microglías. El desbalance entre factores neurodegenerativos y neuroprotectores está involucrado en disfunciones cerebrales, incluyendo una pobre capacidad para enfrentar el estrés. Los estudios en ratas demuestran que el Trp de la dieta puede afectar los niveles cerebrales de ácido kinurénico, lo cual a su vez afecta otros neurotransmisores como dopamina y glutamina a través de la activación del receptor NMDA y/o el receptor nicotínico de acetilcolina.

   En humanos, los bajos niveles circulantes de los ácidos grasos ω3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), y una disminución de la relación de EPA con el ácido graso ω6 ácido araquidónico (ARA) han sido asociados con enfermedades psiquiátricas y una pobre capacidad de respuesta al estrés. Más aún, una dieta rica en DHA y EPA estimula la transmisión serotonérgica y previene las enfermedades psiquiátricas. El mecanismo para este efecto antidepresivo de los ácidos grasos ω3 no está completamente establecido. Sin embrago, es posible que una dieta con un alto contenido de ω3 resulte en una supresión de eicosanoides pro-inflamatorios, lo cual a su vez puede reducir la actividad de la ruta quinurénica, incrementando la entrada de Trp en el cerebro y, por consiguiente, la síntesis de 5-HT en el cerebro.

   Hay un consenso general que los bajos niveles de la 5-HT central están asociados con  altos niveles de agresión. En línea con esto, los estudios con humanos demuestran que alteraciones del contenido de Trp en la dieta cambian la conducta de irritabilidad y agresividad. Por ejemplo, los estudios demuestran que el Trp de la dieta induce un efecto dosis dependiente sobre la respuesta agresiva donde la suplementación y la depleción de Trp, inducen menor y  mayor agresión, respectivamente. Esta relación negativa entre el contenido de Trp de la dieta y agresión ha sido apoyada por estudios con ratas que demuestran que la carga de Trp puede atenuar la agresividad. Entonces, el Trp afecta la señal 5-HT y el rol integrador de este neurotransmisor en las respuesta conductual y neuroendocrina del estrés. 

   En conclusión, el Trp es el precursor del neurotransmisor 5-HT. Numerosos estudios demuestran que un elevado contenido de Trp en la dieta tiene un efecto supresor sobre la conducta agresiva y las concentraciones plasmáticas de cortisol post-estrés. Estos efectos son mediados por el sistema serotonérgico cerebral. La tasa de biosíntesis de 5-HT está limitada por la disponibilidad de Trp, predominantemente en las neuronas del rafe del cerebro anterior que expresan la isoforma 2 de la enzima TPH. Hay factores que afectan la entrada de Trp en el cerebro. Entre estos factores está el estrés agudo, el cual en contraste con el estrés crónico, puede resultar en un incremento de la disponibilidad de Trp en el cerebro. Los mecanismos que subyacen este efecto no son completamente conocidos, pero la activación simpática juega un rol importante. El estrés crónico y las infecciones desvían el Trp disponible hacia la ruta kinurénica y por lo tanto disminuyen la síntesis de 5-HT en el cerebro mientras simultáneamente incrementan la producción de otros metabolitos del Trp, los cuales potencialmente pueden afectar las respuestas conductual y neuroendocrina al estrés. Por otro parte, los ácidos grasos de la dieta afectan las citoquinas pro-inflamatorias y por consiguiente, el metabolismo del Trp.

Fuente: Höglund E et al (2019). Tryptophan metabolic pathways and brain serotonergic activity: a comparative review. Frontiers in Endocrinology 10: 158.

Homeostasis de energía, agua y sal

El bienestar requiere del mantenimiento de depósitos de energía, agua y sodio en zonas permisivas. El cerebro, como cabecilla, orquesta su control homeostático. Es sensor de disturbios, decide lo que se tiene que hacer, restaura el balance  mediante procesos fisiológicos (por ejemplo, gasto de energía y excreción de agua y sal) y dispara la ingesta (por ejemplo, hambre, sed y apetito de sal). Las neuronas son las unidades funcionales del cerebro. El cerebro contiene muchas neuronas (10⁷ en ratones y 10¹¹ en humanos) y cada una de ella hace numerosas conexiones. En los sitios involucrados en la homeostasis, las neuronas con funciones no relacionadas y hasta opuestas se encuentran una al lado de otra. Más aún, las neuronas de las regiones cerebrales implicadas en la homeostasis son marcadamente heterogéneas y funcionalmente puede ser difícil distinguir los distintos subgrupos de neuronas de otras neuronas.

   La energía es tan crítica para la supervivencia que el cuerpo mantiene depósitos de grasa a los cuales recurre cuando el alimento no está disponible. Estos depósitos son muy estables en el tiempo, incrementando, en promedio, en humanos 9 kcal por día, lo cual es extraordinario dado que la ingesta y el gasto de energía varían aproximadamente entre 2200 y 3400 kcal por día. La estabilidad de los depósitos de grasa es el resultado de una intensa retroalimentación negativa. El cerebro interviene cuando los depósitos son bajos y promueve la repleción disminuyendo el gasto de energía y simultáneamente estimulando el hambre. En esta retroalimentación negativa, la señal mejor entendida es la leptina, la cual es secretada por los adipocitos en proporción a los depósitos de grasa y actúa en el cerebro a través de receptores expresados por las neuronas. Cuando los niveles de leptina son bajos, el gasto de energía es reducido y el hambre aumenta. La deficiencia genética de leptina o su receptor, en ratones o humanos, resulta en hambre extrema y obesidad. La relación dosis-respuesta para leptina varía desde los niveles bajos en el estado de ayuno hasta los niveles normales en individuos no obesos en estado alimentados. Los niveles altos de leptina, en casos de obesidad o tratamiento con leptina, tienen poco efecto adicional. Entonces, el rol de la leptina en el mantenimiento del balance energético es asimétrico; los niveles bajos promoción la restauración de los depósitos de grasa, mientras los niveles altos resisten débilmente la obesidad. Otra señal de retroalimentación probablemente sirve esta última función (resistir la obesidad), pero la identidad de la señal (o señales) es desconocida.

   Dos poblaciones de neuronas localizadas en la base del hipotálamo, en el núcleo arqueado (ARC), juegan roles claves en el mantenimiento del balance energético. Las neuronas proopiomelanocortina (POMC) liberan hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) para promover la pérdida de peso, mientras las neuronas péptido relacionado con el agouti (AgRP) liberan AgRP y dos transmisores inhibidores, neuropéptido Y (NPY) y ácido γ-aminobutírico (GABA), para promover la ganancia de peso. Las actividades de las neuronas AgRP y POMC son reguladas recíprocamente y de forma opuesta por la leptina y los estados alimentado o ayuno, reflejando sus roles contrastantes. Entonces, los bajos niveles de leptina y el ayuno incrementan la actividad de las neuronas AgRP y disminuyen la actividad de las neuronas POMC; los elevados niveles de leptina y el estado alimentado tienen el efecto contrario. La leptina regula estas neuronas directamente y probablemente también de manera indirecta a través de las neuronas GABAérgicas aferentes. La α-MSH es agonista y el AgRP antagonista de la subunidad α_s de la proteína G acoplada al  receptor melanocortina 4 (MC4R), el cual juega un rol crítico en la restricción del hambre y la ganancia de peso. La deficiencia de α-MSH o MC4R, en ratones y humanos, causa hambre y obesidad. Por otra parte, la grelina es una hormona derivada por el estómago que estimula las neuronas AgRP e incrementa el hambre. Su rol preciso en este sistema de retroalimentación no es completamente entendido.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han tenido un rol clave para dilucidar como trabaja el sistema leptina-melanocortina. (1) El rol de las neuronas AgRP ha sido revelado. La ablación de estas neuronas causa ayuno total mientras la estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas, en ratones completamente saciados, induce rápidamente una intensa ingesta de alimentos en el mismo nivel que los ratones en ayuno. (2) En el sistema de señalización ARC, se ha descubierto un nuevo componente: neuronas saciedad que liberan glutamato (neuronas ARC ^{glutamatérgicas}), las cuales expresan el  transportador vesicular de glutamato 2 (VGLUT2). La estimulación quimiogenética u optogenética de estas neuronas disminuye rápidamente el hambre y la inhibición de las neuronas incrementa rápidamente el hambre. (3) las neuronas AgRP influyen sobre otras neuronas ARC. Además de enviar proyecciones fuera del ARC,  las neuronas AgRP inhiben las neuronas POMC y saciedad ARC ^{glutamatérgicas}. (4) Las neuronas que expresan MC4R en el núcleo paraventricular del hipotálamo (neuronas PVH^MC4R) constituyen un sitio importante para la regulación del hambre. Las neuronas que expresan MC4R regulan el gasto de energía. Las neuronas AgRP, POMC y ARC^{glutamatérgicas} envían proyección que convergen específicamente en las neuronas saciedad  PVH^MC4R. El NPY y el GABA liberados por las neuronas AgRP inhiben las neuronas saciedad PVH^MC4R y el glutamato liberado por las neuronas ARC^{glutamatérgicas} excita las neuronas saciedad PVH^MC4R. La señal MC4R en estas neuronas regula la saciedad a través de dos mecanismos: excitando directamente las neuronas saciedad PVH^MC4R y facilitando, postsinápticamente, la transmisión sináptica excitadora entre las neuronas ARC^{glutamatérgicas} y PVH^MC4R. La estimulación quimiogenética u optogenética de las neuronas PVH^MC4R disminuye el hambre y la inhibición de las neuronas incrementa el hambre, hallazgos que son consistentes con su rol como neuronas saciedad. Las neuronas PVH^MC4R son glutamatérgicas y causan saciedad excitando sinápticamente neuronas en el núcleo parabraquial lateral (LPBN). (5) El monitoreo in vivo de la actividad de las neuronas AgRP revela que, además de ser reguladas por retroalimentación, estas neuronas también son rápidamente reguladas por factores “feed-forward” (“proporcionar información hacia adelante”) que anticipan el consumo futuro y la restauración del balance energético.

   El agua, como solvente universal del cuerpo y como un medio para remover el exceso de calor, es vital para la supervivencia. Debido a que el agua se mueve libremente a través de las membranas, la concentración de agua relativa a los osmoles disueltos es un parámetro crítico. Con poca agua, las células se arrugan y con mucha agua, se hinchan. Entonces, la osmolalidad sanguínea normal, aproximadamente 290 mOsm por Kg, es finamente regulada. El cerebro interviene en las perturbaciones de agua primariamente detectando cambios en la osmolalidad sanguínea y secundariamente detectando cambios en angiotensina II. El cerebro restaura el balance ajustando la excreción, esto es, cambiando la actividad de las neuronas vasopresina, lo cual altera los niveles de vasopresina en la sangre, y regulando la sed. Tres núcleos cerebrales en la lámina terminalis a lo largo de la pared anterior del tercer ventrículo juegan roles claves en la regulación del balance de agua. Estos núcleos, de ventral a dorsal, son el órgano vasculoso de la lámina terminalis (OVLT), el núcleo preóptico mediano (MnPO) y el órgano subfornical (SFO). El OVLT y el SFO son órganos circunventriculares y por lo tanto se localizan fuera de la barrera hemato-encefálica. Las neuronas de las dos estructuras están bien posicionadas para detectar rápidamente los cambios en la osmolalidad sanguínea y los niveles de angiotensina II. Las neuronas de OVLT y SFO transmiten su información a las neuronas MnPO. Las neuronas de las tres estructura, pero predominantemente la neuronas de MnPO, envían proyecciones a las neuronas vasopresina localizadas en los núcleos  NPH y supraóptico del hipotálamo para controlar la excreción renal de agua y también se proyectan a otros sitios para controlar la sed.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han facilitado el entendimiento de la homeostasis del agua. (1) La estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas glutamatérgicas excitadoras en SFO, OVLT y MnPO maneja rápidamente la bebida intensa. (2) Las neuronas excitadoras de SFO y OVLT envían información a las neuronas excitadoras de MnPO, las cuales son responsables de causar la sed. (3) Las neuronas de MnPO que inducen la sed se encuentran localizadas en el PVH, el hipotálamo lateral o el tálamo paraventricular. (4) La activación de las neuronas excitadoras que promueven la sed producen un estado aversivo y  finalizar este “mal sentimiento” es la mayor motivación que subyace a la sed. (5) Las neuronas de la sed activadas por osmolalidad y las neuronas vasopresina, además de ser reguladas por la osmolalidad sistémica, son reguladas rápidamente por factores feed-forward que anticipan futuros cambios en el balance de agua.

   El sodio, como un determinante mayor del volumen extracelular e intravascular y como catión relacionado con la excitabilidad de las neuronas y los músculos, es vital para la supervivencia.   Cuando el sodio es deficiente, el volumen circulatorio  efectivo disminuye, los riñones producen renina, los niveles de angiotensina II aumentan y las adrenales secretan aldosterona. La angiotensina II y la aldosterona trabajan sinérgicamente en el cerebro y los riñones, reducen la excreción de sodio y estimulan el apetito. Dos piezas de evidencia sugieren que el apetito de sodio es regulado. (1) La deficiencia de sodio en modelos animales induce un robusto apetito de sodio y esta inducción requiere angiotensina II y aldosterona. (2) La ingesta de sodio ocurre en un rango muy estrecho entre las personas  a través de los años y las culturas; la ingesta promedio es de 3,6 g por día y para el 90% de las personas, la ingesta varía entre 3,07 y 4,38 g por día. El valor de la ingesta promedio (3,6 g por día) coincide con un punto de inflexión en el cual las ingestas <3,6 g por día elevan la actividad de la renina plasmática que inicia la producción de angiotensina II y aldosterona.  Los mecanismos responsables del apetito de sodio no son conocidos, pero dos poblaciones de neuronas han sido implicadas: neuronas no identificadas en el SFO y neuronas sensibles a aldosterona en el núcleo del tracto solitario (NTS). Las neuronas del NTS están marcadas por la expresión de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (HSD2), la cual previene que los glucocorticoides activen al receptor mineralocorticoide, una precondición necesaria para todas las neuronas sensibles a aldosterona. Estas neuronas NTS^HSD2 han sido implicadas porque su actividad refleja la deficiencia de sodio.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han proporcionado información clave. (1) Las neuronas SFO (en particular las neuronas SFO que expresan receptores para angiotensina II) promueven el apetito de sodio y envían proyecciones al área ventral lateral del núcleo del lecho de la estría terminalis (vlBNST). (2) La estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas NTS^HSD2 induce apetito de sodio, mientras la inhibición o ablación de estas neuronas reduce el apetito de sodio. Las neuronas NTS^HSD2 regulan el apetito a través de proyecciones al vlBNST. (3) las neuronas NTS^HSD2 sensibles a aldosterona trabajan sinérgicamente con las neuronas angiotensina II - probablemente sobre las neuronas SFO- para inducir rápidamente el apetito de sodio. Entonces, la convergencia de neuronas SFO sensibles a angiotensina II y neuronas NTS sensibles a aldosterona sobre las neuronas vlBNST proporciona un circuito base para la hipótesis sinergia angiotensina II-aldosterona del apetito de sodio. Como las neuronas vlBNST integran información aferente sobre angiotensina II y aldosterona, inducen, en última instancia, el apetito de sodio. 

   Dado que la privación de alimento o agua activa neuronas AgRP o MnPO cuya activación es necesaria y suficiente para inducir la ingesta de alimento o de agua, estas neuronas y sus circuitos son el soporte físico del hambre y la sed.  Forzando estas neuronas “on” u “off” en ratones, saciados o privados, se ha descubierto que estas neuronas “conductoras” inducen un estado mental no placentero (es decir, son aversivas). Entonces, el hambre y la sed son estados aversivos generados por las neuronas AgRP y MnPO, y causan conductas motivando al organismo a desarrollar tareas previamente aprendidas para reducir estos malos sentimientos.  

   Desde hace  mucho tiempo se asume que las neuronas AgRP y MnPO, como neuronas “homeostáticas”, son controladas exclusivamente por señales de retroalimentación relacionadas con los depósitos de grasa y la osmolalidad que las mantienen tónicamente on u off.  Sin embargo, varios grupos de investigadores usando diferentes métodos descubrieron que cuando los ratones “hambre” son expuestos a alimento, la actividad de las neuronas AgRP cae rápidamente (en segundos) y que cuando los ratones deshidratados son expuestos a agua, la actividad de las neuronas “sed” de SFO y MnPO y las neuronas vasopresina, también cae rápidamente (en segundos). Por el contrario, con la ingesta de alimento, lo cual incrementa la osmalalidad, rápidamente aumenta la actividad de las neuronas sed y vasopresina antes que aumente la osmalalidad sanguínea. En otras palabras, estas neuronas homeostáticas anticipan las consecuencias de ciertas acciones o situaciones sobre el balance de energía y agua. Entonces, además de la retroalimentación “detección de error y corrección”, hay también un feed-forward “prevención de error”, un fenómeno que ya  ha sido descrito en la fisiología cardiovascular.

   Las señales feed-forward que regulan la actividad de las neuronas AgRP son dos, una del ambiente que anticipa la alimentación y otra del intestino  que anticipa los efectos de la ingesta de alimento sobre los depósitos de grasa. En el caso de las neuronas AgRp (y probablemente también las neuronas MnPO) hay al menos dos fases de la regulación feed-forward. La primera fase es rápida e involucra reducciones transitorias en la actividad que son mediadas por factores sensoriales en anticipación a la ingesta de alimento. La segunda fase tiene un inicio más lento e involucra reducciones de mayor duración mediadas por señales intestinales que anticipan las consecuencias del alimento ingerido sobre los depósitos de grasa.   Como la primera fase es rápida e involucra información sensorial procesada corticalmente, debe ser mediada por neuronas aferentes por arriba de las neuronas AgRP. La información intestinal es probablemente también conducida por neuronas aferentes. Un hallazgo relacionado es que las neuronas AgRP reciben impulsos de neuronas inhibidoras en el núcleo dorsomedial del hipotálamo y de neuronas excitadoras en el PVH. Las neuronas inhibidoras del núcleo dorsomedial trasmiten información feed-forward a las neuronas AgRP, y las neuronas excitadoras en el PVH probablemente también. Dado que la rápida regulación feed-forward es provocada por factores ambientales, y estos factores deben ser primero procesados corticalmente, este mecanismo podría ser relevante en la obesidad y los desórdenes de la alimentación, los cuales involucran anormalidades en los procesos cognitivos.  ¿Cuál puede ser el propósito de esta regulación feed-forward anticipadora? Al respecto, se han propuesto dos enfoques. (1) La rápida y transitoria caída en la actividad de las neuronas AgRP y MnPO mediada por factores sensoriales funciona para guiar conductas. Como las neuronas hambre y sed son aversivas, reduciendo el estado aversivo, estos factores y sus respuestas podrían ser reforzados positivamente. La caída en la actividad de las neuronas hambre y sed, inducida por un factor ambiental, podría ser parte de la recompensa, motivando conductas relacionadas con ese factor. (2) La caída lenta y de mayor duración de la actividad de las neuronas AgRP y MnPO probablemente funciona para prevenir sobre disparos de los blancos homeostáticos. Las señales feed-forward del intestino proporcionan un estimado del futuro efecto de la ingesta de alimento y agua sobre el balance de energía y agua y permiten la disminución anticipadora en el manejo de un futuro consumo.

   En conclusión, sabemos desde hace mucho tiempo que las deficiencias de alimento, agua o sal provocan conductas que son específicas para alcanzar un objetivo relevante. Más recientemente, hemos aprendido que cada una de estas deficiencias específicas activa, muy selectivamente,  una neurona homeostática y que cuando estas neuronas son activadas  se genera una conducta motivada, la cual es también completamente específica para un objetivo. Sin embargo, para activar estas conductas específicas dirigidas a un objetivo, las neuronas homeostáticas deben usar procesos psicológicos comunes (por ejemplo, motivación y factores sensoriales) y sistemas superiores comunes (por ejemplo, sistema dopaminérgico mesolímbico, amígdala y corteza cerebral). En el control neural del balance energético y el hambre, las neuronas AgRP, POMC y VGLUT2 en el ARC envían proyecciones al PVH  en donde regulan la actividad de las neuronas saciedad que expresan MC4R. Las neuronas saciedad del PVH, a su vez,  envían proyecciones al LPBN y regulan la actividad de las neuronas saciedad en esta estructura. En el control neural del balance de agua y la sed, las neuronas de OVLT, MnPO y  SFO juegan roles claves en la regulación del balance de agua. La osmolalidad y los niveles de  angiotensina II son procesados por neuronas en OVLT y SFO, las cuales están localizadas fuera de la barrera hematoencefálica. Estas neuronas envían proyecciones a las neuronas en  el MnPO, las cuales regulan la excreción de agua y la sed a través de proyecciones a otros sitios. En el control neural del balance de sodio y el apetito de sal, las neuronas sensibles a angiotensina II en el SFO y las neuronas sensibles a aldosterona en el NTS convergen en el vlBNST para manejar el apetito de sodio. Las neuronas hambre AgRP y las neuronas sed MnPO causan un estado aversivo. Al comer o beber disminuye la actividad de estas neuronas, lo cual reduce el estado aversivo. Al reducir el estado aversivo, las respuestas son reforzadas positivamente.

Fuente: Lowell BB (2019). New neuroscience of homeostasis and drives for food, water, and salt. The New England Journal of Medicine 380: 459-471.